Roteiro da aula

1. Entender as ações muscarínicas e nicotínicas da acetilcolina

2. Revisar a fisiologia da transmissão colinérgica
3.Síntese, armazenamento, liberação e degradação de
acetilcolina
4. Agonistas colinérgicos
5. Anticolinesterásicos
6. Antagonistas colinérgicos
DIVISÃO SIMPÁTICA DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Neurônio pré-ganglionar
Neurônio pré-ganglionar

Acetilcolina (Ach)
Acetilcolina (Ach)

Receptor nicotínico

Gânglio do SNA Receptor nicotínico

Gânglio do SNA

Neurônio pós-ganglionar
Neurônio pós-ganglionar

Nora-adrenalina (NA) Acetilcolina (Ach)

Receptor adrenérgico Receptor muscarínico

( ou ) (M1 ..)
Célula alvo - efetora Célula alvo - efetora
 Sistema colinérgico

Na+
Receptor
ACH Muscarinico
Colina
Acetiltransferase
Acetilcolinesterase
Acetil CoA
+ Acetilcolina
Potencial de Ação Colina

Na+ H+
ACH Receptor
Colina Acetato
Nicotinico
Colina

Neurônio pre-sináptico
Neurônio pos-sináptico
 Receptores colinérgicos
Nicotínicos Muscarínicos
canais iônicos acoplados à proteína G
(Nm e Nn) (M1 a M5)

Ag
 Distribuição dos Receptores e efeitos no sistema nervoso autônomo:

Organ Sympathetic Receptor Parasympathetic Receptor

Heart
SA node Rate 1 Rate  M2
Atrial muscle Force  1 Force  M2
AV node Automaticity  1 Conduction velocity  M2
AV block
Ventricular muscle Automaticity  1
Force  1
Blood vessels
Arterioles Contraction 1
Coronary Relaxation 2
Skeletal muscle Contraction 1 M3
Viscera Contraction 1
Skin Contraction 1
Brain Contraction 1
Erectile tissue Contraction 1 Relaxation M3
Salivary gland Contraction 1 Relaxation M3
Vein Relaxation 2

(Continua, próxima página)

 Organ Sympathetic Receptor Parasympathetic Receptor

Viscera
Bronchiolar SMC Relaxation 2 Contraction M3
Glands Secretion M3
GI track
Smooth muscle Motility  2, 2 Motility  M3
Sphincters Contraction 1 Relaxation M3
Glands Secretion M3
Gastric acid secretion M1
Uterus Contraction 1
Relaxation 2 Variable

Skin
Pilomotor SMC Contraction (piloerection) 1

Salivary glands Secretion 1, 1 Secretion M3

Lacrimal glands Secretion M3
Kidney Renin release 1
Liver Glycogenolysis 2, 1
Gluconeogenesis 2, 1
Fat Lipolysis 3

Fonte: Rang et al. Pharmacology, 6th Ed. p. 169. Also, see Katzung, Basic & Clinical Pharmacology, 10th Ed. p.86.
Ações Muscarínicas e Nicotínicas da Acetilcolina -
Breve Histórico

 Content
 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos

3.1. Sistema Cardiovascular

➢ Efeito inotrópico negativo ( força de contração cardíaca- M2)

➢ Efeito cronotrópico negativo ( frequência cardíaca- M2)
➢ Efeito dromotrópico negativo ( taxa condução-nódulos sinoatrial, atrioventricular)- M2
➢ Vasodilatação (todos os leitos vasculares- M3 / NO)

3.2. Sistema Gastrointestinal

➢ Contração do músculo liso do TGI → (M3: PLC, IP3/DAG e abertura canal de Ca++ L
M2: PI3quinase, Src, ERK, p38 MAPK)
➢ Estimulação da secreção ácida (M1)
Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos

3.3. Sistema Genitourinário

➢ Contração do músculo destrusor da bexiga urinária

➢ Relaxamento dos músculos trígono e esfíncters
➢ Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula
seminal e próstata
➢ Contração do miométrio
➢ Envolvimento na proliferação celular da próstata e células de Sertoli
e secreção da próstata e epidídimo.
 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos

3.4. Sistema Nervoso Central

➢ Regulação de funções cognitiva (memória e aprendizagem), comportamental,

sensorial e motora.
➢ Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias como
Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, entre outras
(agonistas M1 em estudo – cevimelina, milamelina, talsaclidina, sabcomelina, xanomelina)

3.5. Outros efeitos

➢ Pulmão → broncoconstrição e  da secreção traqueobrônquica
➢ Glândulas →  da secreção salivar, sudorípara e lacrimal
➢ Olho → contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação
visual)
 Divisão da farmacologia colinérgica
•Atuam em receptores muscarínicos
•Agonistas muscarínicos
•Antagonistas muscarínicos
•Atuam nos gânglios
•Estimulantes ganglionares
•Bloqueadores ganglionares
•Bloqueiam a transmissão neuromuscular
•Fármacos não despolarizantes
•Fármacos despolarizantes
•Inibidores da síntese ou da liberação de acetilcolina
•Intensificam a transmissão colinérgica
•Inibidores da colinesterase
•Estimuladores da liberação de acetilcolina
Agonistas muscarínicos
 Classificação dos agonistas muscarínicos

1. Drogas de ação direta

Ocupam e ativam receptores muscarínicos

2. Drogas de ação indireta

Inibem a ação da acetilcolinesterase
Aumentam os níveis de ACh e potencializa
seus efeitos
 Agonistas muscarínicos - Efeitos

•Efeitos Cardiovasculares: diminuição da frequência e do

débito cardíaco e vasodilatação generalizada, produzindo
queda da pressão.
•Efeitos sobre o músculo liso: Contração e aumento do
peristaltismo gastrointestinal. Brônquios e bexiga também
contraem.
•Efeitos sobre secreções sudoríparas, lacrimal, salivar e
brônquica: Provocam estimulação de glândulas exócrinas.
•Efeitos sobre o olho: Contração do musculo ciliar

Fonte: Farmacologia Ilustrada 3 ed Richard D. Howland e Mary J. Mycek

Agonistas muscarínicos - Efeitos
 Usos Terapêuticos dos Agonistas Colinérgicos

✓ Betanecol (urecolina) → estimular músculo liso do TGI e

bexiga em certos quadros neurológicos ou pós-cirúrgicos de atonia. (v.o. 10-
20 mg/3xdia, ou s.c.)

✓ Pilocarpina → glaucoma (sol. oftálmica 0,5-4%)

xerostomia (v.o. 5-10 mg/3xdia)

✓ Cevimelina → xerostomia (v.o. ap, - ef. colaterais)

✓ Agonistas M1-seletivos (em estudo) → dç de Alzheimer

(agonista M1 reduz síntese de b-amilóide s/ M2 pré-sináptico q/  lib. ACh)
Agonistas muscarínicos – Usos clínicos – Hiperplasia
prostática benigna
Agonistas muscarínicos – Usos clínicos - Glaucoma
Agonistas muscarínicos –
Usos clínicos
Agonistas Colinérgicos – Reações Adversas
Agonistas Colinérgicos

Contra-indicações:
✓ Asma
✓ Distúrbios pépticos ácidos
✓ Hipotensão (reduz o fluxo sg)
✓ Insuficiência coronariana
Agonistas Indiretos
(Anticolinesterásicos)
Localização das colinesterases
Efeito dos anticolinesterásicos
Estrutura da acetilcolinesterase
Cada árvore é expressa
Cada subunidades próxima a um receptor
tem um sítio ativo colinérgico

Cada enzima possui 4

subunidades

Colágeno – Liga-se a membrana

plasmática da célula
Sítio ativo da acetilcolinesterase

Hidrólise da Ach

Ligação da Ach a
AchE
Mecanismo de hidrólise
O primeiro anticolinesterásico descoberto
foi a Fisostigmina

Um alcalóide extraído da fava-de-calabar

isolado por Jobst e Hese em 1864
 Classificação dos anticolinesterásicos
Duração de Ação
Usos Aproximada
Alcoóis
Edrofônio (Tensilon) Miastenia grave, 5-15 minutos
íleo, arritmias
Carbamatos e correlatos
Neostigmina (Prostigmine, ) Miastenia grave, íleo 1/2-2 horas
Piridostigmina (Mestinon) Miastenia grave 3-6 horas
Fisostigmina (Eserine) Glaucoma 1/2-2 horas
Ambenônio (Mytelase) Miastenia grave 4-8 horas
Demecário (Humorsol) Glaucoma 4-6 horas
Organofosforados
Ecotiofato , DFP (Fosfolina), Glaucoma 100 horas
etc.)
 Classificação segundo sua ação
 Anticolinesterásicos de ação curta
◦ Edrofônio
 Liga-se ao sítio aniônico da enzima
 Utilizada com finalidade diagnóstica: Melhora a força
muscular na Miastenia gravis
 Anticolinesterásicos de duração média
◦ Neostigmina, piridostigmina e fisiostigmina
 Anticolinesterásicos irreversíveis
◦ Compostos de fósforo pentavalente
 Mecanismos de ação
Enzima

Centro Centro aniônico

esterásico
Acetilcolina Sim Sim
Edrofônio Não Sim
Carbamatos Sim Sim
Organofosforados Sim Não
Acetilcolinesterase e inibidores Reversíveis
Ach Neostigmina

Ach muito
rápido
0.15msec

Neostigmina
sofre
metabolismo
0.5 – 6 hr

Enzima volta a
funcionar
novamente
Análogos da Fisostigmina

• Susceptível a hidrólise química

• Atravessa a barreira hemato-encefálica
Não atravessa a
Resistente a barreira hemato-
hidrólise encefálica
Organofosforados
Reativação da colinesterase
Pralidoxime – Antídodo para
organofosforados
 Uso clínico: Inibidores da Acetilcolinesterase
 Olho: miose (contração do esfíncter), bloqueia a acomodação (contração do
músculo ciliar)
Uso: Glaucoma (ângulo aberto ou glaucoma secundário)
Fisostigmina ou ecotiofato (ação prolongada)

 Trato GI:  motilidade no íleo paralítico (pós-op) ou atonia da bexiga.

Neostigmina (betanecol melhor ainda)

 Placa motora:
- Neostigmina na Miastenia grave
- Edrofônio no diagnóstico da Miastenia grave
- Reversão do bloqueio neuromuscular no pós-operatório, Neostigmina

 Reversão da toxicidade por agentes anticolinérgicos:

- ie. atropina, antidepressivos tricíclicos (doses elevadas)
- Fisostigmina é preferida (age no SNC)
Glaucoma
Ações no Olho
Tratamento do Glaucoma

1. -Agonista
 Saída

2. M-Agonistas
 Saída

3. -Bloqueador
 Secreção

4. 2-Agonista
 Secreção

5. Inibidores da Anidrase
Carbônica
 Secreção
Miastenia gravis

Ptose palpebral
Modernos Inibidores da Acetilcolinesterase
Usados no Tratamento das Demências
 Tacrina (não está mais em uso tox. hep.)
 Donepezila
 Rivastigmina
 Galantamina
Toxicidade & Tratamento com Inibidores da
AchE
 Reações Adversas: (SLUDE)
- Salivação (muscarínico)
- Lacrimejamento (muscarínico)
- Urina (muscarínico)
- Diarréia (muscarínico)
- Emese (vômito) (muscarínico)
- bradicardia (muscarínico)
- hipertensão / hipotensão (nicotínico)
- cólicas (muscarínico)
- broncoconstricção (muscarínico)
- tremor, náusea, indução de convulsões no SNC

• Tratamento: Antagonista muscarínico ie. Atropina

reativador da AchE (Pralidoxima, 2-PAM) ventilação
mecânica
Antagonistas muscarínicos
 Antagonistas Colinérgicos - Efeitos
•Inibição de secreções: inibição baixa das glândulas
lacrimais, salivares, brôquicas e sudoríparas, deixando pele
e boca seca.
•Efeitos sobre a frequencia cardíaca: Taquicardia moderada
e em doses baixas, pode causar bradicardia paradoxal
(Atropina)
•Efeitos sobre o olho: Dilatação da pupila (midríase) e não
responde a luz, cicloplegia que torna a visão comprometida
de perto.
•Efeitos sobre o trato gastrointestinal: Inibição da
motilidade gastrointestinal

Fonte: Farmacologia Ilustrada 3 ed Richard D. Howland e Mary J. Mycek

 Antagonistas Colinérgicos - Efeitos

•Efeitos sobre outros musculos lisos: Provoca o relaxamento

da musculatura lisa da árvore bronquica e dos tratos biliar e
urinário.
•Efeitos sobre o SNC: A atropina produz principalmente
efeitos excitatórios no SNC.Em doses baixas, causa leve
inquietação. Em doses altas provocam agitação e
desorientação.

Fonte: Farmacologia Ilustrada 3 ed Richard D. Howland e Mary J. Mycek

 Antagonistas Muscarínicos

Atropa belladonna Scopolia carniolica

Datura stramonium Hyoscyamus niger

Alcalóides naturais Atropina Escopolamina (hioscina)

Semi-sintéticos Homatropina Br N-butilescopolamina

Sintéticos Ipratrópio Tiotrópio, Oxitrópio

Antagonistas muscarínicos

Atropina

Ipratrópio

Escopolamina
 Usos Clínicos dos Agentes Antimuscarínicos

 Respiratório (reduz a secreção brônquica) ie. atropina

 Asma ie. ipratrópio
 Oftalmológico (midríase, cicloplegia) eg. irite (ie. atropina)
 Doença de Parkinson ie. benztropina
 Cardiovascular ie. atropina
 Cinetose ie. escopolamina
 Distúrbios GI (úlceras pépticas (pirenzepina), diarréia)
 Envenenamento por pesticidas (malation) ie. atropina
 Envenenamento por cogumelos (muscarina) ie. atropina
 Gases dos nervos (sarin) ie. atropina
Antagonistas Muscarínicos – Usos clínicos
Antagonistas Muscarínicos – Usos clínicos
Antagonistas Muscarínicos – Usos clínicos
 Efeitos Adversos de Antagonistas
Colinérgicos

➢ Bôca seca
➢ Taquicardia
➢ Visão borrada
➢ Dificuldade de micção
➢  motilidade TGI
Resumo das drogas que agem no
Parassimpático
Tipo Membros Efeitos
Agonistas 1. Ach 1. coração Þ bradicardia, ¯
2. Betanecol contractilidade, ¯
3. Pilocarpina velocidade de condução no
4. Metacolina nó AV
2. vasculatura Þ media a
vasodilatação via síntese do
NO pelas células endoteliais
3. músculos lisos Þ - tônus
no intestine & bexiga; ¯
tônus nos esfíncteres
4. olho Þ contração dos
esfíncteres (miose) &
músculo ciliar para a visão
de perto
5. glândulas exócrinas Þ-
sudorese (SNS), salivação &
secreção de ácido gástrico

Antagonist 1. atropina - não- 1. coração Þ taquicardia, -

as seletivo, condução no nó AV
prolongado 2. músculos lisos Þ
2. escopolamina – relaxamento no trato GI &
ação central urinário
3. homatropina – 3. olho Þ midríase &
ação mais curta cicloplegia
4. pirenzepina – 4. glândulas exócrinas Þ boca
seletiva para o seca, pele seca, & ¯
receptor M1 secreção ácida gástrica
(anti-úlcera)