Farmacologia

Caso disparador 04 – “O cansaço de Guilherme”

Aula 01 – profa. Cristiane - Fibras pré-ganglionares (tanto simpáticas
quanto parassimpáticas); e
- Fibras pós-ganglionares parassimpáticas
Nessa aula serão estudadas as drogas que Obs.: a fibra pós-ganglionar simpática que
atuam no SNA Parassimpático. inerva glândulas sudoríparas é uma exceção
As drogas colinérgicas, ou também do SNA Simpático, porque é uma fibra
chamadas de parassimpatomiméticas são colinérgica (ao invés de ser adrenérgica),
drogas que imitam as ações do SNA liberando também ACh.
Parassimpático. Quando surge um potencial de ação nas
Por outro lado, as drogas anticolinérgicas ou terminações nervosas colinérgicas, há a
parassimpatolíticas são drogas que abertura de canais de cálcio, permitindo o
bloqueiam as ações do SNA Parassimpático. influxo de Ca+. Esse íon faz com que a
membrana das vesículas contendo ACh se
É importante traçar um paralelo entre drogas funda com a membrana neuronal, e então o
que atuam no SNA Simpático e neurotransmissor é liberado na fenda
Parassimpático, e entender, por ex.: sináptica.
- Ações de drogas colinérgicas = ações de A ACh na fenda sináptica pode:
drogas antiadrenérgicas; e
- Se ligar a receptores colinérgicos; ou
- Ações de drogas adrenérgicas = ações de
drogas anticolinérgicas. - Ser degradada, na própria fenda, pela
enzima acetilcolinesterase (AChE),
Ex.: droga ADRENÉRGICA causa formando colina e acetato, o que põe fim à
broncodilatação por ATIVAR beta2; ao ação colinérgica.
mesmo tempo que a droga
ANTICOLINÉRGICA tem o mesmo efeito por A colina é recaptada para fazer nova síntese
BLOQUEAR receptor muscarínico. de ACh nos neurônios pré-sinápticos.
Enquanto que o acetato é excretado do
organismo.
Atenção! Na grande maioria das vezes, a
A ACh é formada pela reação entre Colina e ACh não se difunde para a corrente
AcetilCoA (molécula proveniente do sanguínea. Caso isso aconteça, as enzimas
metabolismo do piruvato nas mitocôndrias), pseudocolinesterase e butirilcolinesterase
performada pela enzima colina- a degradam.
acetiltransferase (ChAT).
Ressaltando: a AChE é o principal processo
Milhares de moléculas de ACh são de regulação da ação de ACh.
armazenadas em vesículas contidas no
interior de terminações nervosas das:

Há 2 tipos de receptores colinérgicos:

 1) Nicotínicos
2) Muscarínicos
RECEPTORES NICOTÍNICOS
São receptores do tipo canal iônico e, por
isso, são capazes de responder mais
rapidamente ao estímulo colinérgico.
São compostos por 5 subunidades, sendo que
a ACh se liga a 2 dessas (as 2 subunidades
α), o que abre o canal iônico e permite o
influxo de Na+.
É esse influxo de Na+ que despolariza a célula
efetora e origina os efeitos da
neurotransmissão colinérgica.
Há 2 subtipos de receptores nicotínicos:
a) Nicotínicos musculares (Nm)
Localização: musculatura estriada esquelética
(mais precisamente na placa motora ou
junção neuromuscular).
Ação: contração muscular.
Inserção toxina botulínica: age inibindo a
fusão da membrana da vesícula contendo
ACh com a membrana neuronal, o que impede
a liberação de ACh e sua ação nos receptores
Nm (que é a contração muscular). Dessa
forma, sem contração muscular, não há rugas.
Porém, essa ação é autolimitada, isto é, com
o tempo, essa toxina é degradada e há o
retorno da liberação de ACh e das rugas.
b) Nicotínicos neurais (Nn)
Localizações:
- Gânglios do SNA. Ações: despolarização do
neurônio pós-ganglionar e medula adrenal; e
- Neurônios do SNC. Ação: controle da
liberação de neurotransmissores.
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
São receptores acoplados à proteína G.
Há 5 subtipos de receptores muscarínicos:
a) M1
Localizações:
- Gânglios do SNA. Ações: despolarização do
neurônio pós-ganglionar e medula adrenal; e
- SNC. Ação ainda indefinida.
b) M2
Localização: coração.
Ação: ↓FC e ↓força contrátil.
c) M3
Localizações:
- Músculo liso (ex.: brônquios). Ação:
contração;
- Endotélio vascular. Ação: relaxamento
(vasodilatação); e
- Glândulas exócrinas (ex.: glândulas
salivares, glândulas sudoríparas, pâncreas,
glândulas da mucosa respiratória que liberam
muco*). Ação: ↑secreção.
* O SNA Parassimpático faz broncoconstrição
e ↑liberação de muco, o que dificulta ainda
mais a respiração.
d) M4 e M5
Localização: SNC.
São pouco importantes para a farmacologia.
Em relação ao mecanismo de transdução dos
receptores muscarínicos, eles são agrupados
em 2 mecanismos:
1) Mecanismo dos ímpares
É o mecanismo de transdução dos receptores
M1, M3 e M5.
São acoplados à proteína Gq/11, que ativa a
fosfolipase C e despolariza a célula, o que
sinaliza uma resposta excitatória ao tecido.
Essa despolarização gera as ações já citadas
nos devidos órgãos em que esses 3 tipos de
receptores muscarínicos estão localizados
(gânglios autonômicos, SNC, músculo liso,
endotélio vascular e glândulas exócrinas).
É importante ressaltar que a ação gerada pelo
receptor M3 nos músculos lisos é a contração.
Entretanto, o endotélio vascular é uma
exceção, onde ocorre, ao invés de contração,
o relaxamento (vasodilatação).
Sempre ouvimos que não há inervação
parassimpática sobre vasos, e isso é
verdadeiro, não há um nervo parassimpático
que chegue até os vasos. No entanto, o
endotélio dos vasos possui receptores M3 que,
quando ativados, geram a liberação de óxido
nítrico, potente vasodilatador.
2) Mecanismo dos pares
É o mecanismo de transdução dos receptores
M2 e M4.
São acoplados à proteína Gi, inibidora do
adenilato ciclase, o que abre canais de K+ e o
efluxo desses íons, resultando na
hiperpolarização da célula que sinaliza uma
resposta inibitória ao tecido.
Por isso, há ↓FC e ↓força contrátil.
São drogas que apresentam ação
farmacológica similar à ação fisiológica da
ACh.
As drogas colinérgicas agem principalmente
em receptores muscarínicos.
Há 2 classificações de drogas colinérgicas:
1) Ação direta; e
2) Ação indireta
DROGAS DE AÇÃO DIRETA
São drogas também chamadas de
muscarínicas, pois agem, principalmente,
sobre os receptores muscarínicos, isto é,
estimulam diretamente o receptor colinérgico.
Representantes:
1) ACh (semelhante ao neurotransmissor
endógeno): utilização sistêmica limitada
devido à ação da AChE, que a degrada
rapidamente, por isso é mais utilizada por via
tópica como colírio;
2) Ésteres de colina (obtidos quando se
modifica quimicamente a molécula de ACh, e
a torna mais resistente à AChE):
- Metacolina: agonista muscarínico, ação
principal no aparelho cardiovascular (maior
afinidade por M2 e M3);
- Betanecol: agonista muscarínico, ação
principal em TGI e bexiga (maior afinidade por
M3); e
- Carbacol: agonista nicotínico e muscarínico,
ação principal em gânglios autonômicos
(maior afinidade por Nn e M1).
3) Alcalóides naturais:
- Pilocarpina (obtida do jaborandi);
- Muscarina (obtida de um cogumelo); e
- Arecolina (obtida em uma noz).
Ações farmacológicas:
Útero: variável;
TGI: contração e ↑peristaltismo. Usos
terapêuticos: distúrbios gastrointestinais (ex.:
distensão no pós-operatório, atonia gástrica).
Efeito adverso: cólicas;
Glândulas: ↑secreção exócrina. Usos
terapêuticos: xerostomia (“boca seca” após
radioterapia de cabeça e pescoço, por ex.);
Aparelho cardiovascular: ↓FC, ↓força
contrátil e vasodilatação. Efeito adverso:
hipotensão;
Trato urinário: ↑frequência urinária (por
contração de músculo liso do trígono da
bexiga e relaxamento do esfíncter uretral).
Uso terapêutico: retenção urinária;
Aparelho respiratório: broncoconstrição e
↑secreção de muco pelas glândulas da
mucosa respiratória;
Olho: miose (por contração do músculo
constritor da pupila). Uso terapêutico como
colírio: glaucoma (contração do músculo ciliar
e do constritor da pupila, o que abre o canal
de Shlemm, permite a drenagem do humor
aquoso e reduz a pressão intraocular),
aderências entre a íris e o cristalino, cirurgias
de catarata (que necessitam de miose rápida).
DROGAS DE AÇÃO INDIRETA
São drogas também chamadas de
anticolinesterásicas, pois inibem a enzima
acetilcolinesterase (AChE), resultando no
acúmulo de ACh na fenda sináptica, o que
prolonga e aumenta a ação colinérgica.
Atenção! A ação desse grupo é até mais
ampla e eficiente do que a das drogas de ação
direta, visto que o acúmulo da própria ACh
endógena promove maior efeito do que as
drogas sintéticas agonistas colinérgicas, já
que essa age tanto em receptores
muscarínicos quanto nicotínicos (ao contrário
das sintéticas, que agem predominantemente
em muscarínicos).
Há 3 grupos de drogas anticolinesterásicas:
1) Compostos de amônio quaternário
Representantes:
- Edrofônio;
- Tacrina; e
- Donezepil ou donezepila.
São drogas de inibição reversível da AChE,
isto é, se ligam a um dos sítios dessa enzima,
impedindo que ela se ligue à ACh e a degrade.
Porém, por serem reversíveis, com o tempo,
essa ligação cessa e a AChE volta a agir.
Uso terapêutico: tratamento de Alzheimer
(principalmente tacrina e donezepil, que
atravessam a barreira hematoencefálica).
No Alzheimer, há deficiência da colina-
acetiltransferase, o que provoca a ↓síntese de
ACh. O uso das drogas anticolinesterásicas
inibe a AChE e prolonga a ação da ACh ainda
existente na fenda sináptica.
2) Carbamatos
Representantes:
- Neostigmina;
- Rivastigmina;
- Fisostigmina ou Escrina; e
- Piridostigmina.
São drogas de inibição reversível da AChE,
com mecanismo de ação similar à dos
compostos de amônio quaternário.
Usos terapêuticos:
- Tratamento de Alzheimer: administração da
rivastigmina, que é até mais utilizada do que
tacrina e donezepil (compostos de amônio
quaternário), porque bloqueia mais fortemente
e por mais tempo a AChE; e
- Tratamento da Miastenia gravis: é uma
doença autoimune que consiste na destruição
dos receptores Nm, o que resulta em ptose
palpebral, fraqueza muscular. O uso de
piridostigmina (principalmente) e de
neostigmina prolonga a ação da ACh na fenda
sináptica, o que promove o estímulo dos
receptores Nm ainda não destruídos.
3) Organofosforados
Representantes:
- Paration;
- Malation;
- Ecotiofato;
- Metrifonato; e
- Gases dos nervos (tabun, sarin e soman):
armas biológicas.
São drogas de inibição irreversível da AChE.
Dessa forma, ao contrário dos grupos
anteriores de anticolinesterásicos, os
organofosforados promovem fosforilação da
AChE, convertendo-a em enzima
envelhecida, que é incapaz de degradar a
ACh, visto que não consegue mais se acoplar
a ela.
Nesse sentido, na prática clínica, há
predominância do tratamento de intoxicações
por organofosforados do que a utilização
terapêutica dessas substâncias.
Os organofosforados promovem ação em
massa da ACh, resultando em muitos efeitos
adversos:
- Bradicardia que pode evoluir para parada
cardíaca;
- Vasodilatação, que aliada à bradicardia gera
hipotensão grave;
- Broncoconstrição e aumento da secreção de
muco na mucosa respiratória, que evolui para
parada respiratória;
- Visão turva (miose);
- Neurotoxicidade: convulsões (↑ACh no SNC)
e coma;
- Fala arrastada;
- Sudorese e diurese aumentadas, vômitos e
diarreia, que corroboram para a desidratação
do paciente; e
- Primeiramente há a presença das
fasciculações (devido ao aumento excessivo
da ação da ACh) que levam a uma ataxia; e
depois há o relaxamento muscular, que leva à
atonia flácida (fraqueza muscular).
Atenção! Esses efeitos adversos ocorrem
principalmente pela intoxicação por
organofosforados, já que realizam ligação
irreversível com a AChE. Porém, podem
ocorrer também em altas doses dos outros
grupos de anticolinesterásicos.
Para entender as fasciculações:
Fasciculações são tremores musculares, que
ocorrem por aumento do estímulo sobre os
receptores Nm.
Elas ocorrem principalmente na utilização de
agonistas colinérgicos de ação direta, visto
que demoram para serem degradados e sua
ação excessiva sobre os receptores Nm gera
como que uma “dessensibilização” desses
receptores, resultando, posteriormente, no
relaxamento muscular.
As fasciculações que ocorrem na utilização de
anticolinesterásicos podem ser explicadas da
seguinte forma: há aumento excessivo da
quantidade de ACh endógena na fenda
sináptica, que, mesmo sendo degradada mais
rapidamente do que os agonistas sintéticos,
ainda assim, devido à alta concentração,
estimula demasiadamente os receptores Nm,
o que resulta também no posterior
relaxamento muscular.
Atenção! Fisiologicamente, a ação
colinérgica não causa fasciculações, porque a
ACh endógena é degradada rapidamente, o
que evita estimulação excessiva sobre os
receptores Nm. Dessa forma, quando ACh se
liga a Nm, ocorre contração muscular, e
quando é finalmente degradada, relaxamento.
TRATAMENTO DE INTOXICAÇÃO POR
ANTICOLINESTERÁSICOS
1ª etapa – Tratamento de suporte:
hidratação com soro fisiológico,
oxigenioterapia (são necessárias devido ao
quadro de desidratação e hipóxia em que o
paciente se encontra);
2ª etapa – Utilização de atropina: é um
anticolinérgico que bloqueia receptores
muscarínicos. Dessa forma, mesmo que haja
↑ACh na fenda sináptica (por ação dos
anticolinesterásicos), esse neurotransmissor
é incapaz de se ligar ao receptor. Por ser um
antagonista competitivo, a atropina precisa
ser administrada em doses relativamente
altas, a fim de se superar a [ACh]. Porém, há
uma dose máxima a ser administrada e que
precisa ser respeitada porque, para além dela,
haverá mais efeitos adversos do que
terapêuticos;
Obs.: nem sempre a administração de
atropina dá resultado, isso depende muito de
quanto tempo o indivíduo já está intoxicado.
3ª etapa se a intoxicação for por
organofosforados – Utilização de
pralidoxima: é um reativar enzimático. A
pralidoxima se liga ao outro sítio da AChE.
Caso a enzima já tenha sofrido fosforilação e
já esteja envelhecida, nada ocorre. Porém, se
a enzima ainda não tiver envelhecido, há a
ligação do organofosforado com a
pralidoxima, o que resulta no deslocamento do
organofosforado e a consequente reativação
da AChE, que volta a ter os 2 sítios livres e é
capaz de degradar a ACh, diminuindo a ação
colinérgica.
Obs.: caso seja intoxicação por carbamatos
ou compostos de amônio quaternário, não se
utiliza pralidoxima, pois essa só possui
afinidade pelos organofosforados.
Obs.: a administração de pralidoxima também
corrobora para a diminuição gradativa da dose
de atropina, porque haverá cada vez ↓ACh na
fenda sináptica.
Atenção! A droga essencial para combater
intoxicação por organofosforado ainda é a
atropina, visto que a pralidoxima só age caso
a enzima não tenha sido fosforilada ainda.
DEMAIS USOS TERAPÊUTICOS DOS
ANTICOLINESTERÁSICOS
Obs.: são praticamente os mesmos usos das
drogas colinérgicas de ação direta.
Além do uso terapêutico dos carbamatos e
compostos de amônio quaternário em
tratamento de Alzheimer e miastenia gravis,
há também o uso para tratamento de:
- Íleo paralítico;
- Atonia de bexiga;
- Glaucoma e aderência entre íris e córnea
(administração de colírio a base de
fisostigmina, por ex.);
- Intoxicação por agentes anticolinérgicos:
são drogas antagonistas competitivas que
bloqueiam a ação do parassimpático. Dessa
forma, caso haja a administração de
anticolinesterásicos, haverá o aumento das
concentrações de ACh na fenda sináptica,
superando os anticolinérgicos; e
- Reversão do bloqueio por curare: drogas
cumarínicas são bloqueadores
neuromusculares, isto é, antagonistas
competitivos de Nm. Caso haja a
administração de anticolinesterásicos, haverá
aumento de ACh na fenda sináptica,
superando o bloqueio por curare.