Aula 6
Farmacologia
Farmacologia do SNAP
Principais atividades da ativação parassimpática:
aumento do peristaltismo do TGI, reflexos miccionais,
reflexos de defecação, aumento da secreção salivar,
aumento da secreção lacrimal, aumento da secreção
estomacal, miose, aumento do tônus de músculos
detrusores, broncoconstrição, redução da FC e da PA.
→ “Rest and digest”: diminuição da PA e
bronquioconstrição; reestabelecer trânsito intestinal
em pós-cirúrgicos, miose, aumento da secreção salivar
e lacrimal, estimulação miccional.
Principal nervo: NC X grande atuação em coração e
órgãos do abdome.
Sinapses: pré-ganglionares contêm ACh como NT +
receptor nicotínico e pós-ganglionares, contêm ACh
como NT + receptor muscarínico.
→ Sinapse colinérgica nas gll. sudoríparas quando
medicamentos são administrados, apesar de
fisiologicamente o suor ser desencadeado por função
simpática.
Efeitos parassimpáticos nos sistemas:
1. Cardiovascular: efeitos inotrópico e cronotrópico
negativo (ativação de M2) + vasodilatação – ex: viagra
(M3; ativação de mecanismos que liberam NO,
induzindo vasodilatação de maneira indireta).
2. Pulmonar: bronquioconstrição e aumento de
secreções; desvantagem para fármacos que
mimetizam.
3. TGI: aumento dos eventos digestórios; contração da
musculatura lisa do TGI (M3) e estimulação da secreção
ácida (M1).
4. Geniturinário: aumento da contração promovendo
aumento miccional; contração de bexiga, próstata,
epidídimo e miométrio.
5. SNC: regulação de atividade cognitivas, motoras,
sensoriais, de equilíbrio e comportamentais; fármacos
para tratamento de Alzheimer, Parkinson e depressão
(M1 agonistas em estudo).
Principal NT do parassimpático: Ach.
O NT Ach apresenta nitrogênio com carga positiva
em sua estrutura. Essa carga é importante para que o
Ach se ligue com seus receptores e com sua enzima
metabolizadora acetilcolenestare.
Síntese, liberação e metabolização de Ach
A síntese de Ach envolve união da acolina com Acetil-
CoA a partir da enzima colina-acetil-transferase. A Ach
é transferida para interior da por um transportador. A
vesícula sináptica é liberada quando recebe potencial
de ação. Assi, a Ach chega até a fenda sináptica.
A Ach liberada na fenda se une com seu receptor
nicotínico ou muscarínico. Após exercer efeito, se
desprende do receptor e é rapidamente metabolizada
por acetilcolinesterase (AChE). Essa enzima hidrolisa
Ach em colina + acetato. A colina é recaptada para nova
síntese de Ach e o acetato é excretado.
A enzima butirilcolinesterase ou
pseudocolinesterase também pode metabolizar Ac.
Essa enzima está presente em plasmas e tecidos e
promove a metabolização de Ach, de seus congêneres
e de substâncias similares em outros lugares, além da
fenda sináptica, tornando essas substâncias inativas
mesmo fora da fenda sináptica.
Ingestão V.O. = fraca absorção + rápida metabolização
→ A Ach está presente na membrana do neurônio pós-
ganglionar, geralmente, mas também pode estar
presente na membrana do neurônio pré-ganglionar.
→ Quanto mais colina recaptada, maior a produção de
Ach. Se o fármaco bloquear a recaptação, acontece
diminuição da liberação desse NT.
→ AChE está presente na fenda sináptica colinérgica;
promove hidrólise da Ach.
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Receptores de Ach:
1. Muscarínicos (M): metabotrópicos acoplados à
proteína G; nos tecidos; subdividem-se em 5 tipos (M1-
M5); encontrados em todas as células efetoras que
recebem estímulos pelos neurônios pós-ganglionares
do SNAP.
- M1: voltados para aumento de secreções estomacais.
- M1, M3 e M5: são estimulatórios; ativam a via do
inositoltrifosfato (IP3), aumentando a concentração do
cálcio intracelular; promovem contração de m. liso e
secreção glandular.
- M2 e M4: são inibitórios, inibem a adenilato ciclato e
o AMPc; têm ação principal sobre o coração,
diminuindo a FC.
2. Nicotínicos (N): ionotrópicos; nervos, SNC e mm.
esqueléticos; encontrados nas sinapses entre os
neurônios pré- ganglionares e pós-ganglionares.
Cada receptor possui de 4 a 5 subunidades. A Ach se
liga na subunidade alfa a que é, então, rotacionada,
promovendo a abertura do poro.
- Musculares (Nm): presentes na junção muscular,
ganglionares, na sinapse entre um neurônio motor e a
musculatura estriada esquelética.
- Ganglionares (Nn): presentes nos gânglios do SNA e na
adrenal.
- Do SNC (Nn): presentes no cérebro.
Farmacologia colinérgica:
Os fármacos podem ser parassimpatomiméticos
(ativam SNAP) ou parassimpatolíticos (antagonizam a
atividade do SNAP).
Fármacos parassimpatomiméticos:
Esses fármacos têm efeitos relacionados com a
diminuição da FC e a vasodilatação, diminuindo a PA.
Eles também aumentam a secreção pelas glândulas e o
peristaltismo do TGI. Outros efeitos:
bronquioconstrição e contração do músculo ciliar.
Efeitos adversos dos parassimpatomiméticos: estão
relacionados à ativação parassimpática; diarreia,
aumento da sudorese, náusea, miose, urgência
miccional.
Contra-indicações de uso de
parassimpatomiméticos: asmáticos, pessoas com
distúrbios de secreção ácida intensa (distúrbios
pépticos ácidos), pessoas com hipotensão, insuficiência
coronariana.
1. Agonista de ação direta: efeito decorrente da ligação
ao receptor M ou N; ex: alcaloides, ésteres da colina.
Os ésteres são derivados de Ach e os alcaloides tem ação direta em
receptores muscarínicos, principalmente.
→ Acetilcolina e congêneres sintéticos: fármacos de
ação rápida e rapidamente metabolizados pela enzimas
acetilcolinesterase e pseudocolinesterase; baixo efeito
clínico, sendo pouco utilizados na terapêutica.
Os sintéticos têm maior resistência à ação da AChE,
são análogos a Ach endógena. Efeitos cardiovasculares
e diminuição da PA são os mais desejados.
!! No controle da PA, podem induzir efeito contrário por
causa de sua estimulação nicotínica. PA = FC +
vasodilatação.
Em altas doses, a Ach ou seus congêneres sintético
ativam receptores N ganglionares. Esses receptores
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estão presentes no SNAS e no SNAP. Assim, altas doses O olho produz humor aquoso em sua porção interior,
são capazes de ativar o SNAS. líquido que deve ser drenado anteriormente no canal
de Schlemm.
SNAS estimulando a liberação de NE pelos neurônios Às vezes, é necessária a introdução de fármacos para
pós-ganglionares → aumento da PA e da constrição induzir essa drenagem. Como eles agem? Promovem a
vascular contração da musculatura ciliar e constritora da pupila.
*Atropina é um dos principais antagonistas de Com isso, diminui-se o tamanho da musculatura e
receptores M. aumenta o espaço para a passagem do humor aquoso
▪ Metacolina (Frixopel®), Betanecol (Liberan®), até o canal. Fluxo adequado do humor aquoso para sua
Carbacol (Ophtcol®): fármacos sintéticos; alteração de drenagem, reduzindo a pressão intraocular!
estrutura química de ACh promove maior resistência à ▪ Cevimelina: alcaloide sintético; menor quantidade de
metabolização. efeitos adversos para tratamento de SD de Sjogren;
O uso desses medicamentos está relacionado às suas atividade sialogoga (salivar); alta afinidade por M3 (gll.
atuações sobre o sistema cardiovascular. A Metacolina salivares e lacrimais).
diminui a PA, o Betanecol é usado em tratamentos de
retenção urinária e o Carbacol é utilizado para 2. Agonista de ação indireta (anticolinesterásicos):
tratamentos de glaucoma e em cirurgias oftálmicas. aumentam a concentração de Ach na fenda sináptica;
→ Alcaloides vegetais: muscarina, pilocarpina, aumento e prolongamento do efeito parassimpático.
arecolina, cavimelina. Esses fármacos inibem o metabolismo de Ach pela
▪ Muscarina: não possui aplicação terapêutica; vem do AChE, de forma reversível ou irreversível.
cogumelo onde foram identificados os receptores
muscarínicos.
Tem ação predominante muscarínica: salivação e
sudorese intensas, miose, bradicardia, dor abdominal,
vômito, cólica, diarreia, dificuldades respiratórias.
A Muscarina estimula o parassimpático com ação
100x maior do que a da Ach (ativação parassimpática
intensa). Envenenamento grave promove colapso
cardiovascular! Como tratar a intoxicação? Utilizar
antagonista muscarínico. Geralmente, atropina é
utilizada.
▪ Pilocarpina: alcaloide de uso terapêutico (Pilocarpus Os reversíveis são utilizados principalmente no tratamento de
jaborandi); diminui pressão intraocular e promove Miastenia Gravis e os irreversíveis não possuem aplicação
miose; tem ação muscarínica e nicotínica; é agonista terapêutica (podem causar intoxidação).
parcial muscarínico; tem predileção para induzir
secreções e salivação. Reversíveis:
Efeitos adversos: sudorese, calafrio, náuseas e → Neostigmina (Prostigmina®), piridostigmina
tontura. (Mestinon®), fisostigmina, edrofônio (Anticude®).
Tratamento de xerostomia ou SD de Sjogren
(pessoas que tem salivação diminuída): pós irradiados
de quimioterapia ou portadores da SD podem fazer uso
de Pilocarpina para terem suas glândulas secretórias
estimuladas, porém esses fármacos promovem diversos
efeitos adversos.
Tratamento de glaucoma: os mm. ciliar e construtor
tem inervação parassimpática (M3); a Pilocarpina
O tempo de ação difere entre os fármacos porque
promove a contração da musculatura ciliar, contraindo
existem diferenças entra a natureza da interação
a lente e a musculatura constritora da pupila.
química com o sítio ativo da enzima.
- Edrofônio tem ação curta.
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- Fisostigmina, Neostigmina e Pirodostigmina têm
ação intermediária (4-6 horas, + vantajoso).
▪ Miastenia Gravis: doença autoimune onde há
anticorpos que bloqueiam a atividade do receptor
nicotínico na placa motora. Portadores têm
incapacidade de manter contrações sustentadas. A
ptose palpebral é sinal característico da doença. Há
perda de receptores nicotínicos da junção
neuromuscular.
Fármacos anticolinesterásicos inibem AchE,
causando inibição do metabolismo de Ach. Isso faz com
que mais Ach se acumule na fenda. Assim, o Ach ganha
a competição para se ligar ao receptor nicotínico ao
invés do anticorpo (“competição travada contra o
anticorpo do próprio paciente”).
Sintomas: fraqueza muscular e aumento da
fatigabilidade.
Irreversiveis (organofosforados): se ligam
covalentemente com a AchE, de forma irreversivel.
Efeito intenso de ativação parassimpática: sudorese,
miose, lacrimejamento, visão turva, câimbras
abdominais, vômitos, diarreia, fraqueza ou paralisia dos
músculos respiratórios (dose dependente); risco de
intoxicação.
Eram utilizados como agentes tóxicos em guerras
mundiais ((gás Sarin, Tabul). Nesses casos, promoviam
nas pessoas uma reação parassimpática intensa que as
levava a morte.
Também são utilizados como inseticidas nas lavouras
(Malation / Paration). Os trabalhadores rurais devem ser
bem protegidos para que não entrem em contato com
esses fármacos. Acúmulo por exposições repetidas!
Único fármaco de implicação terapêutica: Ecotiofato
para tratamento de glaucoma.
O que fazer em casos de intoxicação por
organofosforaos? Usar Pralidoxima como antídoto.
O paciente intoxicado por organofosforado pode
morrer. A Pralidoxima impede a ligação do
organofosforado com a enzima ChE de maneira
covalente, “reativando-a”.
O organofosforado demora 1 hora para se ligar com
a enzima. Depois de 1 hora, a pessoa intoxicada não
possui AchE algum em seu organismo.
Deve-se intervir nesse intervalo de tempo com o uso
de pralidoxima para “recuperação da atividade da
enzima”. Depois de 1 hora, não adianta mais utilizar
Pralidoxima porque ela não terá substrato para agir.
Então, os efeitos da ativação parassimpático devem ser
controlados com agentes antagonistas.
Na ausência de Pralidoxima, pode-se utilizar um
antagonista colinérgico para diminuir a ativação
parassimpática (Atropina).
Fármacos parassimpatolíticos:
Esses fármacos bloqueiam os receptores M
reversivelmente. São antagonistas muscarínicos
competitivos e bloqueiam impulsos parassimpáticos
para o órgão efetor, promovendo atenuação intensa do
SNAP.
NÃO PROMOVEM ESTIMULAÇÃO DO SIMPÁTICO!
Evidenciam o efeito basal do simpático no órgão!
1. Alacaloides da Beladona: Atropina (Atropa
belladonna) e Escopolamina (Buscopan®).
→ Atropina: principal representante dos
parassimpatolíticos; contorna efeitos de intoxicação
por anticolinesterásicos; muito utilizada em anestesia
geral.
Como anestésico, inibe a liberação de secreções,
principalmente no trato respiratório. Assim, diminui a
possibilidade de acontecedr laringoespasmo e
broncoespasmo.
→ Escopolamina: diminui o peristaltismo.
2. Derivados semi-sintéticos: Homatropinas (derivadas
do amônio quartenário dos alcaloides naturais -
metilnitratode atropina, brometo de metescopolamina,
metilbrometode homatropina).
3. Derivados sintéticos: Metantelina, Propantelina,
Ipratrópio (derivados do amônio quaternário);
Benzotropina, Triexilfenidil, Ciclopentolato,
Tropicamida.
Efeitos dos fármacos antagonistas nos diversos tecidos
e sistemas:
1. Olhos:
- Midríase → ciclopegia, dificuldade para visualizar
objetos próximos (paralisia da acomodação). Uso em
exames de retina e pupila.
- Paralisia do m. ciliar.
- Uso não indicado para pacientes com glaucoma.
2. Vias respiratórias: principal atividade clínica.
- Diminuição de secreção de trato respiratório,
relaxamento dos mm. lisos bronquiolares (controle
simpático), reversão da broncoconstrição causada por
colinérgicos, inibição da secreção de todas as glândulas
no nariz, boca, faringe e vias respiratórias.
- Previne laringoespasmo durante a anestesia geral. →
Ipratrópio e Tiotrópio: usados para tratamento de
DPOC, bronquite crônica e asma aguda, quando
paciente não é responsivo a agonista beta-2.
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→ Atropina e similares: suprime secreções no trato → Tolterodina, oxibutinina, solifenacina.
respiratório e evita laringoespasmo em anestesia geral.
3. TGI: Escopolamina tem uso clínico principal. Intoxicação por Atropina:
- Diminuição do tônus e do peristaltismo, diminuição de Efeitos adversos: sede extrema, dilatação das
secreção gástrica total, pepsina e acidez, diminuição da pupilas, cicloplegia, deficiência visual, fotofobia,
secreção salivar (fala e deglutição ficam prejudicadas). ausência de sudorese com consequente aumento da
→ Pirenzepina e telenzepina: diminuem secreção de temperatura corporal, retenção urinária e sintomas de
ácido e pepsina no estômago; são M1 seletivos toxicidade no SNC.
(diminuição de efeitos adversos). Tratamento: alticolinesterásicos (Fiostigmina).
- Diminui tônus, motilidade e contrações peristálticas.
- NÃO afeta coração, bexiga, gll. salivares e olhos.
!! Hoje não são mais utilizados e estão caindo em
desuso.
→ Escopolamina: antiespasmódico; diminui o
peristaltismo.
4. Cardiovasculares: efeitos dependentes da dose, da
posição do indivíduo e da prática de exercício físico
(efeito evidente somente durante exercícios físicos ou
quando em posição ereta).
A alteração do batimento cardíaco é dificilmente
percebida.
→ Atropina: em altas doses causa taquicardia
moderada e em baixas doses promove bradicardia leve
(efeito estimulatório de Ach).
!! A atropina é usada pós IAM para tratamento de
bradicardia sinusal.
5. SNC: efeitos decorrentes da diminuição da atividade
da Ach em receptores M envolvidos com equilíbrio
controle motor.
- Pequenas doses estimulam a respiração através dos
núcleos vagais bulbares.
- Efeitos variados: excitação, sedação, euforia, amnésia.
- Diminuem a cinetose (enjoo decorrente de
movimentação estranha do corpo) e o tremor de
Parkinson.
→ Escopolamina: pode provocar sedação; atravessa
BHE e atinge o SNC; prevenção de cinetose.
→ Benzotropina: neutraliza distúrbios de movimentos,
como o tremor em Parkinson.
→ Atropina: tende a causar excitação do SNC; promove
leve inquietação em baixas doses e agitação +
desorientação em altas doses.
6. Temperatura corporal: fibras colinérgicas
muscarínicas inervam as gll. sudoríparas.
- Inibem sudorese.
- Aumentam a temperatura corporal.
7. Vias urinárias: antagonistas muscarínicos podem
promover melhora da retenção urinária em pacientes
com incontinência urinária (relaxamento de pelve,
ureter e bexiga).
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