Processos Inflamatórios

Fisiopatologia e Farmacoterapia Proc. Inflamatórios,

Sistema Endócrino e Digestório

Docente: Ms. Karla Oliveira 1

 Inflamação – protagonistas
Tecido Conjuntivo
Vasos
Fibroblastos, células
endoteliais
LEUCÓCITOS: Mediadores químicos
Linfócitos- Plasmócitos Plasma: bradicinina e Sistema
Monócitos - Macrófagos Complemento
Neutrófilos Células: Histamina,
Eosinófilos Eucosanóides, óxido nítrico,
Basófilos - Mastócitos citocinas e quimiocinas

Estímulos: Bactérias, Fungos,

Vírus
Necrose e Neoplasias
Substâncias estranhas, traumas
HISTAMINA: histidina descarboxilada.
Armazenada nos mastócitos (sítio predominante de
armazenamento nos tecidos), basófilos
(armazenamento no sangue), fabricada por plaquetas,
células da epiderme, células da mucosa gástrica,
neurônios, células de tecido em regeneração ou
crescimento rápido.

Anel
imidazólico
Amino etilimidazol
 Autacóides - Histamina
HISTAMINA:
O metabolismo e a
inativação da histamina
ocorre por:
• metilação (CH3)no
fígado (N-metil
transferase) e
formação do ácido
N-metilimidazolacético
(monoaminooxidade –
MAO) ;
• oxidação nos rins e
intestinos através
(diaminooxidase –
DAO).
URINA
Funções da HISTAMINA: após interação antígeno e anticorpo IgE da superfície dos
mastócitos a histamina é liberada

• Função principal causa hipersensibilidade imediata e as respostas alérgicas;

• Função importante na regulação da secreção gástrica
• Função como neurotransmissor no SNC

A liberação da histamina pode ocorrer

por ação de drogas, peptídeos ,
venenos, resposta ao frio ou calor
 Histamina - funções
mastócito
↑Secreção gástrica
Qualquer lesão, de
traumatismo físico a
invasão microbiana
estimula mastócitos a
liberar HISTAMINA
vasodilatação

broncoconstrição
prurido
 Histamina - ações
Tecido Efeito Manifestações clínicas Receptor
Efeitos fisiológicos da HISTAMINA
Pulmões Broncoconstrição Sintomas semelhantes a asma H1

Músculo liso Vasodilatação das arteríolas Eritema H1

vascular terminais e vênulas e venoconstrição

Endotélio vascular Contração das células e aumento da Edema H1

permeabilidade

Nervos periféricos Sensibilização das terminações Prurido e dor H1

nervosas aferentes

Coração Pequeno aumento da frequência e insignificante H2

contratilidade

Estômago Aumento da secreção de ácido Doença ulcerosa péptica H2

gástrico (junto com Ach e gastrina)

SNC Neurotransmissor Ritmos circadianos, estado de H3

vigília
Farmacoterapia antihistamÍnica
 Farmacologia da histamina
• Anti histamínicos – agonistas inversos ou antagonistas
competitivos
• Cromoglicato – impedem extrusão da histamina
• Epinefrina – neutraliza as ações (vasoconstricção e
broncodilatação)

Anti-H

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 Inflamação – Autacóides - Histamina
Antagonistas da HISTAMINA ou Agonistas inversos

Grupo Efeito Indicações Evento Adverso Exemplo

Antihistamínico Antagonista H1 –atravessa Reação alérgica Sonolência, Dexclorfeniramina

indutor do sono barreira hemato e insônia secura da boca, Hidroxizina, prometazina
encefálica (HE) constipação

Antihistamínico Antagonista H1 – não Reação alérgica secura da boca, Cetirizina e Loratadina

não indutor do atravessa barreira hemato constipação
sono encefálica (HE)

Gastroprotetores Antagonista H2 Gastrite, Cefaléia e Ranitidina e cimetidina

refluxo, úlcera taquicardia
• H1 primeira geração – atravessa barreira HE
• H1 segunda geração – não atravessa barreira HE

Por que?

11
• H1 primeira geração – atravessa barreira HE
• H1 segunda geração – não atravessa barreira HE

Por que?

Lipossolubilidade (lipofilia) e constante de ionização

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 Etilenodiamina
Alquilaminas Ésteres ou etanolamina
Tripenilamina

Fenotiazina Piperazinas Piperidinas

Ciclizina
Prometazina

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Antagonistas – H1
 Anti H1
Mecanismo de ação: uso sistêmico que age em nível do sistema
respiratório, do sistema nervoso e da pele. É um derivado fenotiazínico
de cadeia lateral alifática, que possui atividade anti-histamínica, sedativa,
antiemética e efeito anticolinérgico. A ação geralmente dura de quatro a
Cloridrato de seis horas. Como um anti-histamínico, ele age por antagonismo
prometazina competitivo, mas não bloqueia a liberação de histamina

fenotiazida
 Anti H1
Mecanismo de ação: O maleato de dexclorfeniramina é um
composto sintético que antagoniza eficazmente os efeitos
característicos da histamina, sendo, assim, de valor clínico na
prevenção e no alívio das manifestações alérgicas. Sua ação
parece depender da competição com a histamina pelos receptores
celulares.

Dexclorofeniramina
(Isômero dextrogiro da
clorofeniramina)
Rinite alérgica

• Anti-histamínicos (olopatadina e azelastina),

descongestionantes nasais e corticosteróides são
medicamentos usados para tratar uma crise rinite
alérgica.

• Medicamentos à base de corticosteróides aplicados

no nariz são prescritos para tratamento a longo
prazo, e tem o objetivo de melhorar a respiração
nasal e evitar ou amenizar as crises
 Anti H1
Mecanismo de ação: anti-histamínico com atividade
antagonista seletiva dos receptores H1 periféricos.
Não foram observados efeitos sedativos ou outros
efeitos no sistema nervoso central. Estudos de
distribuição tecidual realizados com a fexofenadina
radiomarcada em ratos demostraram que esta não
atravessa a barreira hematoencefálica.

fexofenadina
Eventos adversos dos anti-histamínicos H1
• Toxicidade do SNC: efeito sedativo intenso
• Cardiotoxidade: pode provocar arritmias ventriculares
• Efeitos anti-colinérgicos: secura na boca, ressecamento dos olhos,
dilatação da pupila

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Histamina - Antagonistas H2

BID= 2 VEZES AO DIA;

TID= 3 VEZES AO DIA;
QID = 4 VEZES AO DIA
 Anti H2
Mecanismo de ação: inibe, de modo seletivo e
competitivo, a ação da histamina nos receptores H2 das
células parietais. A cimetidina é a primeira da classe de
cimetidina agentes farmacológicos chamada antagonistas dos
receptores H2 da histamina
 Anti H2
Mecanismo de ação: O princípio ativo ranitidina é um
antagonista do receptor histamínico H2 dotado de alta
seletividade e rápido início de ação. Inibe a secreção basal e
a secreção estimulada de ácido gástrico, reduzindo tanto o
volume quanto o conteúdo de ácido e pepsina da secreção
Pulmão normal Pulmão pneumonia

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 Inflamação – protagonistas
Tecido Conjuntivo
Vasos
Fibroblastos, células
endoteliais
LEUCÓCITOS: Mediadores químicos
Linfócitos- Plasmócitos Plasma: bradicinina e Sistema
Monócitos - Macrófagos Complemento
Neutrófilos Células: Histamina,
Eosinófilos Eucosanóides, óxido nítrico,
Basófilos - Mastócitos citocinas e quimiocinas

Estímulos: Bactérias, Fungos,

Vírus
Necrose e Neoplasias
Substâncias estranhas, traumas
 Bradicinina
Reações alérgicas, lesão tecidual e infecções virais provocam reações proteolíticas (quebra de proteínas) e
podem formar peptídeos de cadeias menores como a BRADICINA e a CALIDINA. São denominadas de cininas.

Bradicinina = 9 aa

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Calidina = 10 aa

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-Lis

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 Bradicinina e Calidina - Biossíntese
As cininas bradicinina e calidina são formadas a partir da ação das proteases (calicreínas) sob os cininogênios,
que são formados pela quebra das αglobulinas sintetizadas no fígado.

Cininogênios = αglobulinas do fígado

Calicreínas = enzimas proteolíticas

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 Autacóides - Bradicinina

Funções da BRADICININA:

• Regulação da pressão arterial (outra disciplina);

• Manutenção do balanço hidroeletrolítico pelo rim (outra disciplina);
• Papel importante na resposta inflamatória – moduladores dos sinais cardinais da
inflamação

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 Bradicinina
Efeitos farmacológicos da BRADICININA - Ação sobre os receptores B1 e B2

• Efeito vasodilatador mais potente que a histamina;

• ↑ da permeabilidade vascular → edema → migração dos leucócitos para o tecido
afetado a partir do sangue;
• Broncoconstrição = contração das vias aéreas pela ação nos receptores B2;
• Contração da musculatura lisa do tubo digestivo;
• Algesia poderosa (causa DOR), atuando nos nociceptores.

Nociceptor é um receptor sensorial que envia sinal causando a

percepção da dor em resposta a um estímulo. São
terminações nervosas responsáveis pela nocicepção

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Receptores de dor e outros

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 Inflamação – protagonistas
Tecido Conjuntivo
Vasos
Fibroblastos, células
endoteliais
LEUCÓCITOS: Mediadores químicos
Linfócitos- Plasmócitos Plasma: bradicinina e Sistema
Monócitos - Macrófagos Complemento
Neutrófilos Células: Histamina,
Eosinófilos Eucosanóides, óxido nítrico,
Basófilos - Mastócitos citocinas e quimiocinas

Estímulos: Bactérias, Fungos,

Vírus
Necrose e Neoplasias
Substâncias estranhas, traumas
 Eicosanóides

• São derivados de fosfolipídios de membranas celulares;

• São derivados de ácidos graxos essenciais de 20 Carbonos que contem 3 ligações
duplas (ácido linoleico), 4 ligações duplas (ácido araquidônico) ou 5 ligações
duplas (ácido eicopentanóico);

Ácido araquidônico

31
Eucosanóides São ácidos carboxílicos com 20 C e
com anel ciclo pentano:
prostaglandinas, prostaciclina,
tromboxanos e os leucotrienos

Tromboxano - TX

Prostaglandinas - PG

Prostaciclina
Leucotrieno - LT (PGI)

32
Eicosanóides – via metabólica

COX

33
 Eucosanóides – via metabólica

A partir de uma lesão tecidual

(química, física ou biológica) a
fosfolipase A2 agirá sobre a
membrana e sobre a bicamada de
fosfolipídios, liberando ácido
araquidônico e este seguirá 2 vias
metabólicas pela ação da
Ciclooxigenase (COX ou CO)
formando prostaglandinas,
prostaciclinas ou tromboxanos OU
pela ação da Lipoxigenase (LIPOX ou
LO) formando os leucotrienos.

34
 Eucosanóides – via metabólica
Via da ciclooxigenase: produção de prostaglandinas, Via da lipoxigenase: produção de leucotrienos.
prostaciclinas e tromboxano. As duas primeiras Produzidos por neutrófilos e alguns macrófagos, além de
levam à vasodilatação, inibição da agregação plaquetária causar broncoespasmo, vasodilatação e aumento da
e estão envolvidas na patogenia da dor e febre permeabilidade vascular.
no processo inflamatório.
O tromboxano está relacionado com o processo de
coagulação, uma vez que leva à vasoconstrição e
promove a agregação plaquetária.

35
 Eucosanóides
Funções (inúmeras funções e efeitos farmacológicos em vários órgãos):

As prostaglandinas causam ↑ permeabilidade capilar e quimiotaxia (para macrófagos especializadas na

fagocitose de restos celulares resultantes durante o processo inflamatório)
• Prostaglandina I ou prostaciclina: vasodilatação; inibição da agregação plaquetária; broncodilatação
• Prostaglandina E (ação depende do receptor)
Receptor de prostaglandina E1: broncocontrição e contração do músculo liso gastrointestinal;
Reduz secreção de ácido gástrico
Receptor de prostaglandina E2: broncodilatação; relaxamento do músculo liso gastrointestinal;
vasodilatação; Reduz secreção de ácido gástrico
Receptor de prostaglandina E3: Reduz secreção de ácido gástrico; aumenta secreção de muco no
estômago; contração do útero durante a gravidez; contração do músculo liso; inibição da
lipólise (quebra de gordura); aumento da resposta plaquetária
• Inespecífico: dor e febre

36
Eucosanóides – via metabólica

37
 Uso terapêutico -
Análogos da prostaglandina PGE temProstaglandina
capacidade na supressão da ulceração gástrica
Ex: misoprostol (Cytotec - Searle) introduzido no Brasil em 1984, sem qualquer restrição de compra nas
farmácias até 1991, pois era aprovado para tratamento de úlcera gástrica e duodenal (Cytotec não pode
ser comercializado no Brasil por não possuir registro).

Mecanismo de ação: O misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1. Diferencia-se

estruturalmente desta, de ocorrência natural, devido à presença do metil-éster em C-1, do grupo metil em
C-16, em vez de C- 15. O metil-éster em C-1 é responsável pelo aumento da potência antissecretória e
duração de ação do misoprostol.
Ministério da Saúde limitou sua venda somente com retenção de prescrição médica, proibiu a
comercialização para o público geral, desde 1998. Está registrado na Anvisa pelo
nome Prostokos (Infan) – cápsulas vaginais com indicação para para uso hospitalar.
Prostokos® está indicado nos casos em que seja necessária a interrupção da gravidez em
gestações a termo (ou próximas ao termo) e na indução de parto com feto morto antes das 30
semanas, em caso de aborto legal.

38
Eucosanóides – Efeitos farmacológicos

O excesso de
leucotrienos pode
levar a Asma

39
 Fator Ativador de Plaquetas
Fator ativador plaquetário
(PAF) é um mediador lipídico,
descoberto na década de 1970, e
considerado o primeiro lipídio
com atividade biológica descrito
(BENVENISTE et al., 1972;
DEMOPOULOS et al., 1979).

Trata-se de um fosfolipídeo
derivado de membrana de
plaquetas, basófilos, mastócitos,
macrófagos e células endoteliais.

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 Inflamação – protagonistas
Tecido Conjuntivo
Vasos
Fibroblastos, células
endoteliais
LEUCÓCITOS: Mediadores químicos
Linfócitos- Plasmócitos Plasma: bradicinina e Sistema
Monócitos - Macrófagos Complemento
Neutrófilos Células: Histamina,
Eosinófilos Eucosanóides, óxido nítrico,
Basófilos - Mastócitos citocinas e quimiocinas

Estímulos: Bactérias, Fungos,

Vírus
Necrose e Neoplasias
Substâncias estranhas, traumas
 Citocinas ou Interleucinas

• São polipeptídeos ou glicoproteínas hidrossolúveis, produzidas por diversos tipos celulares (macrófagos e
neutrófilos até células do epitélio gastrointestinal e do tecido conjuntivo). Seus nomes são dados de acordo
com a célula produtora (Ex: monocina – monócitos).
• Função: sinalização - sinalizam a resposta celular.
• Produzidas pela imunidade inata e adaptativa em resposta a antígenos. Processos inflamatórios e reações
alérgicas

Ex: Interleucina: L1, L2, L3,L4,....L20,L27 , Interferon, TNF

42
CITOCINAS/ humoral

43
44
 CITOCINAS
macrófago
LPS = endotoxina bacteriana INFLAMATÓRIAS
As principais CITOCINAS envolvidas na
resposta inflamatória aguda são:

Fator de necrose tumoral (TNF), IL-6 e

interleucina-1 (IL-1): sintetizados por
macrófagos ativados, mastócitos, células
endoteliais, dentre outras células.

Quimiocinas: atuam primariamente como

quimioatraentes para diversos leucócitos
para o local da inflamação.

45
Quimiocinas ou interleucinas
• As quimiocinas são citocinas quimiotáticas que atuam no
recrutamento de células T, macrófagos e neutrófilos para os locais
de inflamação. Elas se ligam a receptores específicos acoplados à
proteína G e localizados na superfície de leucócitos.

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47
 Inflamação – protagonistas
Tecido Conjuntivo
Vasos
Fibroblastos, células
endoteliais
LEUCÓCITOS: Mediadores químicos
Linfócitos- Plasmócitos Plasma: bradicinina e Sistema
Monócitos - Macrófagos Complemento
Neutrófilos Células: Histamina,
Eosinófilos Eucosanóides, óxido nítrico,
Basófilos - Mastócitos citocinas e quimiocinas

Estímulos: Bactérias, Fungos,

Vírus
Necrose e Neoplasias
Substâncias estranhas, traumas
 Sistema complemento - SC
• Um dos principais efetores da imunidade humoral e da inflamação.
• Várias proteínas plasmáticas inativas (C1, C2, C3 ...):
• Opsonização de microrganismos
• Recrutamento de fagócitos
• Ataque direto ao microrganismo → morte
• O SC participa dos seguintes processos biológicos: fagocitose, quimiotaxia
de leucócitos, liberação de histamina dos mastócitos e basófilos e de
espécies ativas de oxigênio pelos leucócitos, vasoconstrição, contração da
musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregação
plaquetária e citólise

49
50
O fragmento maior, C5b,
inicia a montagem de
um complexo de ataque à
membrana (MAC), o que
resulta na lise de
determinados patógenos.

51
Citocinas sinalizando local da infecção

Acionam o
reparo do
tecido