Antineoplásicos

Mário Abel Lima Barros

 Conceitos Iniciais
• NEOPLASIA: novo crescimento.
• TUMOR: neoplasia benigna.
• CANCER: neoplasia maligna.
• CANCER:
– é uma doença de DNA, envolvendo alterações e diferenciação celular, cada célula tem seu
DNA e seu mecanismo de se replicar, por alguma causa a célula se replica erradamente (bases
erradas) a célula começa a crescer anormal, o câncer pode também ser viral, ai o vírus ejeta
seu DNA na célula.
• NEOPLASIAS MALIGNAS:
– crescem mais rápido, são menos diferenciadas e mais anaplasicas invade tecidos adjacentes, a
corrente sanguínea ou linfática e forma focos secundários (metástases), falham no tratamento
e podem ocorrer a morte.
• NEOPLASIAS BENGNAS:
– crescem mais lentamente menos anaplasicas (a célula perde parcialmente sua função), não
invadem tecidos e não geram metástases, são fenômenos localizados mas seu crescimento
pede afetar estruturas importantes como o SNC.
• SINDROMES PARANEOPLASICAS:
– as neoplasias produzem determinadas substancias, como hormônios, ou induzem alterações
sistêmicas diversas.
 Morte sem 2015:
câncer no sistema respiratório (28,4 mil casos). O câncer de cólon (19 mil). Tumor de
mama (18 mil).
 Estudo das Neoplasias
• Causas:
– Externa e Internas.
• Tipos:
– Leucemia / Colo de Útero / Mama / Próstata /
Pulmão / Cólon e Reto.
• Sintomas:
– Dor / Anemia / Trombose / Fadiga / Perda de
Peso.
 Objetivos do Tratamento
• Erradicar completamente as células cancerosas.
• Reduzir o tamanho do tumor e o nº de células
cancerosas.
– Alivio dos sintomas.
– Melhorar da qualidade de vida.
– Prolongar a vivência.
• Terapeuticas:
– Cirurgia.
– Radioterapia.
– Quimioterapia (fármacos antineoplásicos).
 Quimioterapia
• Uma dose determinada de um fármaco citotóxico
destrói uma fração constante de células
independentemente do tamanho do tumor.
• Toxicidade:
– Os fármacos antineoplásicos afetam as células
tumorais em especial aquelas com maior taxa de
replicação.
• Epitélio.
IT = 1
• Medula Óssea.
• Células germinativas.
 Tumor x resposta à quimioterapia
Possível cura pela QT Resposta em estágios
avançados, mas não cura
Leucemias agudas Leucemias crônicas

Linforma de Hodgkin Câncer de bexiga

Câncer de testículo Câncer de mama

Linfomas de grau Câncer de endométrio e

intermediário cervical
Linfoma de Burkitt Mieloma múltiplo

Neuroblastoma Câncer colorretal

Câncer microcítico de Câncer gástrico

pulmão
 Classificação
• Agentes Alquilantes.
• Antimetabólitos.
• Alcalóides Vegetais.
• Antibióticos Citotoxicos.
• Agentes Hormonais.
• Agentes Diversos.
 Agentes Alquilantes
• Compostos com grupos:
– bis(cloroetil)amina;
– etilenimina;
– nitrosuréia;
• Metabólitos Intermediários:
– íon etilenoimônio / íon carbônio.
• Transferem grupos alquila para vários componentes
celulares, atuando principalmente no DNA;
• Não são ciclo-específicos;
• Nitrosuréias atravessam a barreira hematoencefálica (úteis
no tratamento de tumores cerebrais).
 Fármacos que lesam o DNA
• Agentes Alquilantes: • Outros Fármacos
– Mostardas Nitrogenadas: Relacionados:
• Ciclofosfamida. – Triazenas:
• Mecloretamina. • Procarbazina.
• Clorambucil. • Dacarbazina.
• Melfalan. – Compostos Platínicos:
– Alquilsulfonatos: • Cisplatina.
• Bussulfam. • Carboplatina.
– Nitrosuréias:
• BCNU (Carmustina).
• CCNU (Lomustina).
• Metil-CCNU (Semustina).
– Outras :
• Tiotepa.
 Agentes Alquilantes
• Mecanismo de Ação
mecloretamina íon etilenoimônio

+ CH2
CH2 - CH2 - Cl
H3C - N :
H3C - N :
CH2
+ Cl -

CH2 - CH2 - Cl
CH2 - CH2 - Cl

CH2 - CH2 - Cl
CH2 CH2 - CH2 - Cl
H3C - N : H3C - N :
+ CH2
CH2 - CH2
O
+ N
.. O N
N
N DNA-O-CH2 N N NH2
O
DNA-O-CH2 N N NH2
O

guanina DNA alquilado

 Agentes Alquilantes
 Mecanismo de Ação

Alquilação do DNA

despurinação do DNA ligação cruzada com DNA

quebra do anel imidazólico inibição da replicação do DNA

enfraquecimento da ligação
fosfato-açúcar despareamento de bases

quebra do DNA transcrição defeituosa

 Antimetabólitos

• Inibidores de enzimas relacionadas à síntese de

nucleotídeos e ácidos nucléicos (Fase “S”);
• Classificação:
– Antagonistas do ácido fólico;
– Antagonistas das pirimidinas (T e C);
– Antagonistas das purinas (A e G).
 Antimetabólitos
• Antagonistas do ácido fólico:
• Metotrexato. Dieta
Flora Intestinal METOTREXATO
(MTX)
Folato

transporte ativo

DNA Folato
diidrofolato
redutase -
MTX
dTMP FH2 FH4
(desoxitimidina monofosfato)

timidilato sintase

dUMP N5N10-Metileno-FH4
(desoxiuridina monofosfato)
 Antimetabólitos
• Antagonistas das Pirimidinas:
• 5-Fluorouracil (5-FU);
• Capecitabina;
• Citarabina (citosina arabinosídio);
• Gencitabina.
 Antimetabólitos
• Antagonistas das Pirimidinas:
• 5-Fluorouracil (5-FU).
5-FLUOROURACIL
(5-FU)

transporte ativo

DNA
5-FU

dTMP
(desoxitimidina monofosfato)
timidilato
5-FdUMP
sintase

dUMP
(desoxiuridina monofosfato)
 Antimetabólitos
• Antagonistas das Purinas:
• Tioguanina;
• Mercaptopurina (Azatioprina  6
Mercaptopurina).
• Pentostatina;
• Fludarabina;
• Cladribina.
 Alcalóides Vegetais
• Derivados da Vinca:
– Vimblastina; Vinca rosea

– Vincristina;
– Vinorelbina.
• Taxanos:
– Paclitaxel; Taxus brevifolia

– Docetaxel.
• Antrecenediona:
– Mitoxandrona;
– Bleomicina.
• Podofilotoxinas: Captotheca accuminata

– Etoposida (VP-16);
– Teniposida (VM-26).
Alcalóides Vegetais
 Mecanismo de Ação:
 Derivados da Vinca.

Alcalóides da Vinca

 Promovem a
despolimerização
dos microtúbulos
do fuso mitótico e
do citoesqueleto.
Alcalóides Vegetais
 Mecanismo de Ação:
 Taxanos.

Taxanos

 Promovem a
hiperpolimerização
dos microtúbulos do
fuso mitótico.
Alcalóides Vegetais
 Mecanismo de Ação:
 Podofilotoxinas.  Interferem na
atividade da enzima
TOPOISOMERASE II.
 Antibióticos
• Substâncias derivadas do Streptomyces;
• Mecanismos de Ação:
– Intercalação de alta afinidade ao DNA;
– Bloqueio da síntese de ácidos nucléicos;
– Estabilização do complexo DNA - Topo II;
– Alteração da permeabilidade das membranas;
– Produção de radicais livres. Streptomyces ssp.
 Antibióticos
• Antraciclinas:
– Doxorrubicina;
– Daunorrubicina;
– Idarrubicina.
• Dactinomicina
• Plicamicina
 Agentes Hormonais
• Estrogênios:
– Fosfestrol.
• Câncer de Próstata.
• Progestágenos:
– Megestrol;
– Medroxiprogesterona.
• Câncer Endometrial.
• Inibidores dos Estrogênios:
– Tamoxifeno (agonista parcial competitivo).
• Câncer de Mama (RE positivo).
• Inibidores dos Androgênios:
– Flutamida;
– Ciproterona.
• Câncer de Próstata.
 Agentes Hormonais
• GLICOCORTICÓIDES

• Inibidores do Hormônio de Liberação das Gonadotropinas:

– Goserelina;

– Leuprolida.

• Inibidores da Aromatase:
– Aminoglutetimida;

– Anastrozol.
 Agentes Diversos

• Asparaginase: inibição da síntese protéica;

• Hidroxiuréia: inibição da síntese do DNA (fase S);
• Mitoxantrona: inibição da síntese de DNA e RNA;
• Mitotano: agente adrenolítico;
• Iodo131: agente tireotóxico;
 Ciclofosfamida
• Mecanismo de Ação:
• Usos: Doença de Hodgkin; linfoma não-Hodgkin; linfoma de
Burkitt; mieloma múltiplo; leucemias; micose fungoide;
neuroblastoma; retinoblastoma; rabdomiosarcoma; sarcoma
de Ewing; carcinoma do ovário; carcinoma de mama; regimes
de condicionamento para transplante de medula óssea.
• Farmacocinética:
– Variabilidade entre pacientes.
– Absorção: prontamente absorvido no TGI (pico plasmático após 1 a 2
horas). Meia-vida média calculada para V.O. é similar a I.V. (4 a 6
horas). Início de ação: 7 a 21 dias. (Intrapleural – Intraperitonial – IM)
– Ligação a proteínas: baixa.
 Ciclofosfamida
• Eliminação: renal (10 a 20 % inalterada). Aumento com TFG aumentada, produzida
por hipertermia ou hidratação vigorosa. 90 % após metabolização hepática.
Atravessa a barreira hematoencefálica em pequena extensão.
• Reações adversas mais frequentes:
-Alopecia (40 a 60%): início de 3 a 6 semanas após o início da terapia.
-Supressão gonadal, com possível esterilidade irreversível.
-Leucopenia.
-Trombocitopenia e anemia são menos frequentes.
-Náuseas e vômitos, com início de 6-10 horas após administração e
duração de 8 a 24 horas.
-Anorexia, diarreia, mucosite e estomatite.
-Cistite hemorrágica aguda (7 a 12%) severa e potencialmente fatal.
• Congestão nasal – dor de cabeça.
 Ciclofosfamida
• Precauções:
Prevenção da cistite hemorrágica aguda:
ingestão de 3 a 4 litros de líquidos ao dia
durante o tratamento. Para doses acima de 2
g/m2 recomenda-se administração
concomitante de MESNA e hidratação por via
endovenosa.
Azacitinida
 NUEVOS TRATAMIENTOS

• Antiestrógenos:
Tamoxifeno
• Modificadores de las respuestas biológicas:
Interferon
Interleucina 2
Filgastrim
Trastuzumab
Rituximab