arks of Cancer: New Dimensions

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FARMACOLOGIA DOS Progenitor cell Differen

ANTINEOPLÁSICOS
ity
Normal d

Leticia Veras Costa Lotufo

Departamento de Farmacologia
costalotufo@usp.br
OBJETIVO DA AULA

Fornecer os fundamentos para a

compreensão das bases farmacológicas da ação
dos fármacos antineoplásicos, incluindo as
principais classes, mecanismo de ação,
farmacocinética e efeitos adversos.
ESTRUTURA DA AULA

CÂNCER: DOENÇA ALVO

QUIMIOTERAPIA:
CONCEITOS GERAIS

QUIMIOTERAPIA: PRINCIPAIS
CLASSES DE FÁRMACOS
CÂNCER - DEFINIÇÃO

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100

doenças que têm em comum o crescimento desordenado
de células, que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se
rapidamente, estas células tendem a ser muito
agressivas e incontroláveis, determinando a formação de
tumores malignos, que podem espalhar-se para outras
regiões do corpo.
Sítio: www.inca.gov.br
CARCINOGÊNESE:

JIMENEZ, P.C. et al. BIOTECNOLOGIA MARINHA APLICADA AO DESENVOLVIMENTO DE

FÁRMACOS ANTICÂNCER. In: Fabiano Thompson; Cristiane Thompson. (Org.). Biotecnologia
Marinha. 1aed.Rio Grande: Editora FURG, 2020, v. 1, p. 519-553.
METASTASE:
Tumor primário Vascularização
 CARACTERÍSTICAS ESSENCIAIS:

Hanahan and Weinberg, 2000. Cell 100: 57.

Hanahan and Weinberg, 2011. Cell 144: 646.
ulação mundial reside lá. A Europa é responsável por 23,4% do total de casos de câncer e 2
mundial, seguidos pelos 21% de incidência das Américas e 14,4% de mortalidade em todo o mun
CÂNCER – EPIDEMIOLOGIA NO MUNDO

uição de incidência e mortalidade das dez mais frequentes neoplasias em mulheres em 2018. O
em mulheres e a principal causa de morte.
CÂNCER – EPIDEMIOLOGIA NO BRASIL
CÂNCER DE MAMA- MORTALIDADE

Figura 2. Taxas de mortalidade por câncer de mama. Brasil e regiões, 1980 a 2019

https://www.inca.gov.br/controle-do-cancer-de-mama/dados-e-numeros/mortalidade
TERAPIA ANTINEOPLÁSICA:

1. Cirurgia 1/3 dos pacientes sem metástases

diagnosticadas respondem a cirurgia e
radioterapia.
Se diagnosticados em estágios
2. Radioterapia iniciais cerca de 50% dos casos de
câncer podem ser curados

3. Quimioterapia 50% dos pacientes serão submetidos a

quimioterapia para combater micro-
metástases. Entretanto, a quimioterapia
sozinha só é capaz de curar de 10-15% dos
pacientes.
 Terapia
Convencional Terapia biológica
(anticorpos monoclonais)
(fámacos citotóxicos)

QUMIOTERAPIA

Terapia Terapia alvo-

hormonal dirigida
(Fármacos que reconhecem
(Agonistas e antagonistas de
proteínas superexpressas ou
receptores de hormônios)
mutadas nos tumores)
QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Aspectos gerais:
A. Os progressos recentes da terapia antineoplásica são baseados em:

1. Uso de combinações de fármacos

2. Melhor compreensão dos mecanismos de ação dos fármacos
antitumorais
3. Desenvolvimento de abordagens quimioterápicas para destruir micro-
metástases
4. Melhor compreensão nos mecanismos moleculares da carcinogênese e
da cascata metastática
5. Reconhecimento da heterogeneidade dos tumores
QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Aspectos gerais:
B. Princípios que norteiam o tratamento quimioterápico

1. Uma única célula pode dar origem a um tumor letal

2. Os tumores são capazes de escapar dos mecanismos de
imunovigilância do organismo
3. Uma dose de fármaco quimioterápico destrói uma fração das células
do tumor

C. Os agentes antineoplásicos são mais eficazes em células com proliferação

rápida

Tumor heterogêneo: num mesmo tumor sólido estima-se que 5% apenas das
células estejam proliferando rapidamente.
Grande parte das células encontra-se quiescente, mas tem potencial para se
dividir.
E. Efeito do tamanho do tumor, esquema terapêutico, dosagem,
duração do tratamento na sobrevida do paciente.

Pacientes sem tratamento

Tratamento tardio.
Aumenta sobrevida mas não cura.

Tratamento intensivo.
Taxa de morte > taxa de crescimento.

Remoção cirúrgica do tumor

primário diminue tamanho do
tumor. Quimioterapia previne
metástases.
QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Aspectos gerais:
• Combinação de vários fármacos com mecanismos de ação
diferentes, diferentes mecanismos de resistência e toxicidade

• Terapia adjuvante: Tratamento adicional após o tratamento

primário (normalmente cirúrgico) com a finalidade de reduzir
recidivas. Inclui: quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia,
terapia alvo-direcionada, terapia biológica.

• Terapia neoadjuvante: Terapia prévia para diminuir o tamanho do

tumor antes da cirurgia. Inclui: quimioterapia, radioterapia,
hormonoterapia, terapia alvo-direcionada, terapia biológica.
 QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
Aspectos gerais:

•Uso de terapia de suporte

- Antiheméticos (antagonista 5-HT3)
- Uso de antibióticos
- Profilaxia para nefropatia
- Nutrição enteral e parenteral
- Dor – uso de analgésicos
- Suporte psicológico

Cancer Chemotherapy
Chapter 55. B.G. Katzung
MECANISMOS GERAIS DE RESISTÊNCIA:

• Resistência primária ou inerente: sem prévia

exposição
– Exemplos:
• mutação do gene p53 comum em 50% dos tumores
• Mutações em enzimas de reparo
• Resistência adquirida:
– Específica ao fármaco
– Múltiplas drogas
• Glicoproteína P
EFEITOS ADVERSOS COMUNS:

• Toxicidade à medula óssea

• Comprometimento da cicatrização
• Perda de pelos/cabelos (alopecia)
• Dano ao epitélio gastrintestinal
• Depressão do crescimento em crianças
• Esterilidade
• Teratogenicidade
• Carcinogenicidade secundária
FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
 CARACTERÍSTICAS ESSENCIAIS:

Hanahan and Weinberg, 2000. Cell 100: 57.

Hanahan and Weinberg, 2011. Cell 144: 646.
 Quimioterapia - Racional
• O Câncer como uma doença proliferativa
– Ciclo celular como alvo:
• DNA
• Timidilato sintetase (Síntese de
nucleotídeos)
• Topoisomerase (duplicação dos
ácidos nucléicos)
• Tubulina (Fuso mitótico)

Ab
Aa

Prófase
the structure of DNA and explain in general terms how it is able to store
hereditary information.

A DNA Molecule Consists of Two Complementary Chains

of Nucleotides

DNA COMO ALVO:

A molecule of deoxyribonucleic acid (DNA) consists of two long poly-
nucleotide chains. Each chain, or strand, is composed of four types of
nucleotide subunits, and the two strands are held together by hydrogen
bonds between the base portions of the nucleotides (Figure 5–2).

(A) building blocks of DNA (B) DNA strand

phosphate
sugar
DNA:
sugar-
+ G

base G
5′
G C A T
3′
Cadeias de nuclotideos
phosphate (guanine)
nucleotide Dupla hélice
(C) double-stranded DNA (D) DNA double helix

3′ 3′
5′

C G
5′
Função:
G C

A T T A
Replicação_ duplicação celular
T A A T Transcrição – RNA
T A A Tradução
Figure 5–2 DNA is made of– síntese de proteínas
four
nucleotide building blocks. (A) Each
G C sugar–phosphate G C nucleotide is composed of a sugar–
backbone phosphate covalently linked to a
C G C G base—guanine (G) in this figure. (B) The
nucleotides are covalently linked together
C G C G into polynucleotide chains, with a sugar–
phosphate backbone from which the bases
A (A, C, G, and T) extend. (C) A DNA molecule
A T
is composed of two polynucleotide chains
G C C G (DNA strands) held together by hydrogen
bonds between the paired bases. The
T A A T arrows on the DNA strands indicate the
polarities of the two strands, which run
5′ 5′ antiparallel to each other in the DNA
3′ 3′
molecule. (D) Although the DNA is shown
hydrogen-bonded straightened out in (C), in reality, it is wound
base pairs into a double helix, as shown here.

ECB4 e5.02/5.02
 DNA COMO ALVO
• Alquilantes – ligam-se covalentemente e
induzem quebras
• Intercalantes – interações eletrostáticas com o
DNA
• Antimetabólitos – inibem a síntese de
nucleotídeos e/ou “enganam” a célula com
falsos nucleotídeos
ALQUILANTES E AFINS:
• Mostardas nitrogenadas
– Ciclofosfamida
• Nitrossuréias
– Lomustatina e carmustatina
• Compostos de platina
– Cisplatina, carboplatina e oxiplatina
• Outros
– Bussulfano
– Dacarbazina
 ALQUILANTES E AFINS:
T A
C G
G C
G
T A
G C
Cancer Chemotherapy
Chapter 55. B.G. Katzung
1. Agentes quimioterápicos de primeira
escolha
2. Possuem um grupo altamente reativo -
reagem de forma instantânea com grupos
amina, hidroxila ou sulfidrila (ligam N7 da
guanina)
3. Ligam covalentemente no DNA
4. Inibem crescimento tumoral através da
formação de entrecruzamentos intra e
intercadeias.
5. Desta maneira impede o desenovelamento
do DNA e sua separação
6. Impedem a duplicação do DNA
7. Agem em qualquer fase do ciclo
8. São carcinógenos secundários 27
 EXEMPLO DE LIGAÇAO NO NUCLEOTÍDEO

Crosslinking: Ligação covalente de duas ou mais moléculas. Pode ser dentro

da mesma fita do DNA ou entre as duas fitas. Também pode ocorrer entre DNA
e proteínas. Bloqueia a replicação do DNA, e apartir daí ser reparada ou
quando o reparo falha, leva a morte celular
 Alquilantes mais utilizados
• Ciclofosfamida
vÉ provavelmente o
alquilante mais utilizado
v Uso oral e intravenoso
v É um pró-fármaco:
metabolização hepática
vImpede duplicação
v Desencadeia apoptose
v Efeito adverso: cistite
hemorrágica
• Compostos de platina
v Cisplatina, Carboplatina
e Oxiplatina
v Causa ligações intra e
interfilamentos no DNA
– denaturação local
v Impede duplicação
v Desencadeia apoptose
RESISTÊNCIA
• Aumento nos mecanismos de reparo do DNA
• Diminuição do transporte dos aquilantes para
o interior das células
• Aumento na expressão da glutationa e
proteínas associadas
• Aumento na glutationa S-tranferase que
catalisa a conjugação
ANTIMETABÓLICOS
• Mimetizam a estrutura das moléculas
naturais
– Inibem enzimas competitivamente
– Incorporam inapropriadamente em
moléculas à nucleotídeos fraudulentos
• Matam as células na fase S
• 3 grupos principais
– Antagonistas de Folato
– Análogos de pirimidinas
– Análogos de purinas
ANTIMETABÓLICOS
• Antagonista de folato

• Análogos da pirimidina

• Análogos da purina

• Inibem a síntese de DNA e/ou RNA

ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS:
• Substâncias de origem microbiana que inibem
divisão celular
• Antraciclinas
– Doxorrubicina
• Intercala no DNA
• Inibe replicação por inibir ação da topoisomerase II
– Topoisomerase II cataliza o relaxamento do DNA
TUBULINA COMO ALVO:

Jordan & Wilson, 2004. Nature Reviews in Cancer 4: 253.

Jackson et al., 2007. Nature Reviews in Cancer 7: 107.
TUBULINA COM ALVO VIMBLASTINE

• Bloqueio na mitose
• Inibe proliferação
• Morte por apoptose
PACLITAXEL

Fotos próprias

Okouneva et al., 2003. Mol. Cancer Ther. 2: 427.

ALCALÓIDES DE PLANTAS:
• Agem durante a mitose
• Efeitos na tubulina, interferindo com os
microtúbulos
– Previnem a formação do fuso OU
– Estabilizam os microtúbulos
• Bloqueio na mitose
• Outros efeitos:
– Inibem fagocitose/quimiotaxia
– Inibem transporte axonal em neurônios
ALCALÓIDES DA VINCA:
• Principais membros: vincristina,
vimblastina, vindesina e vinorelbina
• Inibem a polimerização dos
microtúbulos
• Uso no tratamento de leucemias e
linfomas
• Efeitos adversos:
• Mielossupressão (branda),
parestesias
• Alopecia

http://biotech.icmb.utexas.edu/botany/gifs/vdes.gif
 TAXANOS:
• Principais representantes: paclitaxel e
docetaxel
• Usados em tumores sólidos
• Aprovação para uso cliínico em 1992
nos EUA
• Alta toxicidade – importância na terapia
de suporte

Wani & Horwitz, 2014. Anti-cancer Drugs 25: 482.

FORMULAÇÕES
RESUMINDO…
1. O objetivo principal da quimioterapia antineoplásica é eliminar as
células tumorais sem afetar as células normais – seletividade!

2. Diagnóstico precoce é fundamental

3. Combinações de fármacos são mais eficazes

4. Duas classes principais:

a. Agentes ciclo específicos
b. Agentes ciclo não-específicos

5. Os agentes antineoplásicos atuam também nas células normais,

gerando efeitos adversos em tecidos com alto potencial replicativo
como: medula, TGI, etc.

6. A resistência geralmente está associada a perda de função do p53,

falhas de reparo e aumento da expressão do gene MDR1.
 Terapia
Convencional Terapia biológica
(anticorpos monoclonais)
(fámacos citotóxicos)

QUMIOTERAPIA

Terapia Terapia alvo-

hormonal dirigida
(Fármacos que reconhecem
(Agonistas e antagonistas de
proteínas superexpressas ou
receptores de hormônios)
mutadas nos tumores)
 QUIMIOTERAPIA ALVO-DIRIGIDA
• Hormônios & antagonistas
• Inibidores de Proteína quinases
• Anticorpos monoclonais
CARACTERÍSTICAS ESSENCIAIS:

Hanahan and Weinberg, 2000. Cell 100: 57.

Hanahan and Weinberg, 2011. Cell 144: 646.
Exemplos de tratamento
Câncer de Mama
 Fármacos mais utilizados para quimioterapia
adjuvante e neoadjuvante do Câncer mama:
• Antraciclinas, como doxorrubicina
(Adriamicina) e epirubicina (Ellence)
• Taxanos, como paclitaxel (Taxol) e docetaxel
(Taxotere)
• 5-fluorouracil (5-FU)
• Ciclofosfamida (Cytoxan)
• Carboplatina (Paraplatin)
 Quimioterapia da câncer de mama
metastático
• Taxanos: paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere),
e Abraxane
• Antraciclinas (Doxorrubicina, PEG-doxorubicina,
e Epirubicina)
• Compostos de Platina (cisplatina, carboplatina)
• Vinorelbina (Navelbine)
• Capecitabina (Xeloda)
• Gemcitabina (Gemzar)
• Ixabepilone (Ixempra) e Abraxane
• Eribulina (Halaven)
Terapia alvo-direcionada
 INIBIDORES DE HER2/neu
• Receptor do fator de
crescimento epidermal 2-
Tirosina quinase
• Receptor HER2 encontra-se
super-expresso em 20-25%
de tumores de mama
• Associado a um prognóstico
ruim
• Anticorpo monoclonal -
trastuzumabe (Herceptin)
• Lapatinibe – inbidor da TQ
do HER2/neu (mantém
atividade para pacientes
resistentes a trastuzumabe)
Park et al. 2008. Clinical Breast Cancer 8(5): 392-401.
Hormonioterapia para o câncer de
mama:

Anti- • Antagonistas de ER
estrogênios • Tamoxifeno, toremifeno e fulvestrano

Inibidores de • Inibem a biossíntese do estradiol

aromatase • Anastrazol, letrozole, etc.

Agonistas de • Inibem a produção de testosterona

LHRH • Agonistas: Leuprolida e Goserelina
ANTAGONISTAS HORMONAIS
• Antagonista de receptor de estrógeno
– Importantes no tratamento do câncer de mama
– Os receptores de estrógenos e de progestorna
identificam o subgrupo de pacientes com
probabilidade de resposta > 60%

• Tamoxifeno:
– Síntese em 1966 – inicialmente como contraceptivo
– Fármaco mais utilizado como adjuvante na terapia
do câncer de mama ER+
– Também exerce efeitos agonistas em tecidos não-
mamários
AÇÕES AGONISTAS E ANTAGONISTAS
DO TAMOXIFENO

• Endométrio uterino: (Hipertrofia

• Inibição tumoral endometrial, sangramento vaginal,
• Ondas de calor câncer endometrial)
• Sistema de coagulação:
Tromboembolia
• Metabolismo ósseo
• Fígado
 USO DO TAMOXIFENO
• 5 anos - mulheres pré-menopausa
• 2 anos – mulheres pós-menopausa seguido de
IA

TOXICIDADE:
- Ondas de calor
- Atrofia do revetimento da vagina
- Queda dos cabelos
- Náuseas e vômitos
- Carcinógeno secundário
IMPACTO DO TAMOXIFENO NA TERAPIA DE
TUMORES ER+:
• 21%, 28% e 50% de diminuição no risco relativo
de recidiva após 1, 2 e 5 anos de terapia com
tamoxifeno em comparação com placebo
• 28% de redução nas mortes após 5 anos de
terapia com tamoxifeno em comparação com
placebo
• 47% de redução do risco de câncer de mama
bilateral após 5 anos de terapia com tamoxifeno
em comparação com placebo
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
• Associado a polimorfismo da CYP2D6
• Intercomunicação RE e HER2/neu
Câncer de próstata

http://www.ascopost.com/issues/september-15-2012-boa-supplement/novel-drugs-
enhance-but-complicate-prostate-cancer-treatment/
CONTROLE HORMONAL DOS
TUMORES DE PRÓSTATA:
 TERAPIA HORMONAL DOS TUMORES
DE PRÓSTATA:
• Cuidado paliativo, mas não curativa

• Agonistas de LHRH
• Antagonista LHRH
• Tratamento na adrenal: abiraterona e cetoconazol
• Anti-androgênios (flutamida, bicalutamida,
etc…Geracao nova: enzalutamida)
• Estrogênios
 Hormonioterapia co câncer de
próstata:
• Inibem a produção de testosterona
Agonistas e antagonistas
• Agonistas: Leuprolida e Goserelina
de LHRH
• Antagonistas: Degarelix e relugolix

• Antagonistas de AR
Anti-androgênios • Flutamina e bicalutamide
• Enzalutamida

Inibidores da biossíntese
de testosterona na • abiraterona e cetoconazol
adrenal

• Inibem a produção de testosterona nos testículos

Estrogênios • Efeitos secundários
Classificação em relação a resposta a
terapia hormonal:
• O câncer de próstata sensível à castração (CSPC) significa que o
câncer está sendo controlado mantendo o nível de testosterona tão
baixo quanto seria esperado se os testículos fossem removidos
(chamado de nível de castração). Os níveis podem ser mantidos tão
baixos com uma orquiectomia, ou tomando um agonista de LHRH
ou um antagonista de LHRH.
• Câncer de próstata resistente à castração (CRPC) significa que o
câncer ainda está crescendo mesmo quando os níveis de
testosterona estão no nível de castração ou abaixo dele. Alguns
desses cânceres ainda podem ser ajudados por outras formas de
terapia hormonal, como abiraterona ou um dos anti-andrógenos
mais recentes.
• O câncer de próstata refratário a hormônios (HRPC) refere-se ao
câncer de próstata que não é mais ajudado por nenhum tipo de
terapia hormonal, incluindo os medicamentos mais recentes.

https://www.cancer.org/cancer/prostate-cancer/treating/hormone-therapy.html
Efeitos adversos
• Desejo sexual reduzido ou ausente
• Disfunção erétil (impotência)
• Encolhimento de testículos e pênis
• Ondas de calor, que podem melhorar ou desaparecer
com o tempo
• Sensibilidade mamária e crescimento do tecido
mamário (ginecomastia)
• Osteoporose (enfraquecimento ósseo), que pode causar
fraturas ósseas
• Anemia (contagem baixa de glóbulos vermelhos)
Diminuição da nitidez mental
• Perda de massa muscular
• Ganho de peso Fadiga
• Níveis de colesterol aumentados
• Depressão
Tratamento convencional para Câncer
de próstata:
• Os medicamentos quimioterápicos utilizados
no tratamento do câncer de próstata incluem:
– Docetaxel.
– Cabazitaxel.
– Mitoxantrona.
– Estramustina.
REFERÊNCIAS
• Bibliografia básica:
– Rang HP et al. Rang & Dale Farmacologia. 7a.
Edição. Elsevier, 2012.
– Brunton LL et al. (Ed). As Bases Farmacológicas da
Terapêutica de Goodman & Gilman. 12a. Edição.
AMGH Editora, 2012.
– Katzung BG et al. Farmacologia Básica e Clínica.
11a. edição. MgGraw Hill – Artmed, 2013.
– Minneman KP & Wecker L. Brody – Farmacologia
Humana. 4a edição. Elsevier, 2006.