NÚCLEO DE APOIO TÉCNICO AO JUDICIÁRIO – NATJUS

NOTA TÉCNICA

LENVATINIBE/ CÂNCER DE TIREOIDE METASTÁTICO

PROCESSO: 0707533-45.2020.8.07.0018

Vara/ Serventia: 5ª Vara da Fazenda Pública e Saúde Pública do DF

1. PACIENTE:

1.1. Nome: N.F.B.

1.2. Data de nascimento: 14/06/1942

1.3. Sexo: Feminino

1.4. Diagnóstico: Carcinoma de Tireóide Papilífero avançado

1.5. Meios confirmatórios do diagnóstico já realizados:

Biópsia pulmonar anexada aos autos (19/10/2020), histopatologia e imuno-

histoquímica confirmando metástase de carcinoma papilíferoda tireóide.

Em relatório médico, há descrição de que outros exames como tomografia

de tórax e abdome, assim como ressonância magnética de crânio

demonstraram metástases para pulmão e cérebro.

1.6. Resumo da história clínica: (inserir, de preferência, os dados contidos

no relatório médico):

"Paciente feminino, 78 anos, com diagnóstico de Carcinoma Papilífero de

Tireóide, atualmente com doença disseminada para pulmão e

cérebro. Submetida a tireoidectomia total em 2011, seguido de tratamento

adjuvante com iodoterapia radiotiva. Em agosto de 2013 apresentou

recidiva linfonodal cervical e foi submetida a linfadenectomia cervical. Em

2020 iniciou quadro de dispnéia e cefaléia, e em investigação foi

diagnosticada com recidiva de carcinoma papilífero de tireóide em pulmão

e sistema nervoso central. Já avaliada pela endocrinologia do HUB em

novembro/2020 e contra-indicado tratamento com iodoterapia radioativa

devido ao alto volume de doença e encaminhada para oncologia. Sendo

Indicado tratamento de primeira linha com medicamento LENVATINIBE

24MG VIA ORAL 1 VEZ AO DIA. O tratamento foi prescrito para ser iniciado

mediatamente e mantido por tempo indeterminado, enquanto a doença

mantiver resposta". Em relatório médico, há descrição que a quimioterapia

é pouco efetiva e contra-indicada pelo estado geral atual da paciente.

Emitido e prescrito pela Dra. Adriana Castelo Caracas de Moura (CRM/DF

22.303) em 09/11/2020;

2. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA

2.1. Tipo da Tecnologia: Medicamentos

2.2. Princípio Ativo: Lenvatinibe

2.3. Via de administração : oral

2.4. Posologia

Lenvantinibe 24mg via oral 1 vez ao dia. Duas cápsulas de 10 mg mais uma

cápsula de 4 mg)

2.5.Registro na ANVISA?

Sim.

2.6. Situação do registro:

Ativo.

2.7. Indicação em conformidade com a aprovada no registro?

Sim, é aprovado para uso no câncer de tireóide

2.8. Oncológico?
Sim

2.9. Previsto em PCDT do Ministério da Saúde para a situação clínica do

demandante? (sim/não/não sabe/não informado)

Não há previsão de incorporação do medicamento em PCDT.

2.10. O medicamento, procedimento ou produto está disponível no SUS?

Não está disponível no SUS

2.11. Descrever as opções disponíveis no SUS/Saúde Suplementar:

Quimioterapia antineoplásica (doxorrubicina)

2.12. Em caso de medicamento, descrever se existe genérico ou similar:

Não existe marca genérica ou similar.

2.13. Custo da tecnologia :

Denominação Laboratório Marca Apresentação PMC*

genérica comercial

Lenvatinibe UNITED LENVIMA 10 MG COM 30 R$ 6842,68

MEDICAL CAPSULAS

4 MG MG COM R$ 2777,57

30 CAPSULAS
*PMC – preço máximo ao Consumidor

CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO:

Considerando a dose prescrita pelo médico assistente, o custo mensal seria

de R$ 16.462,73 , enquanto o anual seria de R$ 197.552,76.

2.14. Fonte de custo da tecnologia: CMED (atualizada outubro 2020)

3. EVIDÊNCIAS SOBRE A EFICÁCIA E SEGURANÇA DA TECNOLOGIA:

3.1. Câncer de tireoide

O tipo de câncer de tireóide, como o da autora, é nomeado como

carcinomas diferenciados da tireóide (CDT), que são tumores derivados de

células foliculares desta glândula. Correspondem a 90% das neoplasias

malignas tireoidianas. Embora as taxas de mortalidade permaneçam

relativamente estáveis e baixas, o aumento na incidência atinge a taxa mais

alta de crescimento, em comparação com qualquer outra neoplasia

maligna. Ainda é motivo de debate se esta é uma consequência da melhoria

dos métodos de diagnóstico e rastreio ou se representa uma mudança real

na incidência devido a alguns fatores ambientais. O CDT pode ser

considerado o mais comum da região da cabeça e pescoço. É importante

ressaltar que as mulheres são as mais afetadas, com uma incidência cinco

vezes maior. A doença é o oitavo tipo mais frequente de câncer entre as

mulheres brasileiras, e representa 3 % de todos os casos de câncer nesse

grupo. A região com maior incidência é o Sudeste. 1

Os CDT podem ser do tipo papilífero (85%), folicular (10%) ou

oncocítico (5%). O carcinoma papilífero de tireóide (CPT) possui 15

variantes histológicas identificadas, sendo as de melhor prognóstico a

clássica e a folicular; e as mais agressivas, a colunar, de células altas,

esclerosante difusa, sólida, insular e trabecular. O CPT clássico é o mais

comum (70 a 80%), seguido da variante folicular (FVPTC). Vários estudos

têm demonstrado que FVPTCs encapsulados e sem invasão vascular

(EFVPTCs) raramente exibem metástases, com risco de recorrência de

menos de 1%. Portanto, a maioria se comporta como adenoma folicular. O

microcarcinoma papilífero corresponde ao CPT com tamanho inferior a 1

cm. Os carcinomas foliculares da tireóide (CFT) se dividem em três

subgrupos (minimamente invasivos com invasão capsular, angioinvasivos

encapsulados e amplamente invasivos) que refletem a relevância

prognóstica da invasão vascular. O carcinoma folicular oncocítico é formado

por grandes células (de Hurthle) com o acúmulo de mitocôndrias e

apresenta maior taxa de metástases, recorrência e mortalidade relacionada

ao tumor. 1,2

3.2. Sobre o tratamento geral dos tumores metastáricos

As metástases podem ser descobertas no momento inicial da doença ou

identificadas durante o seguimento. A hierarquia preferida de tratamento

para doença metastática é a seguinte:

1) Excisão cirúrgica das lesões locorregionais; 2) Radioiodoterapia (RIT) com

I-131 para doença responsiva ao iodo; 3) Radioterapia externa ou outras

modalidades de tratamento direcionado, como ablação térmica; 4) Terapia

supressiva com LT4 para doença sistêmica assintomática estável ou

lentamente progressiva e; 5) Terapia com inibidores de tirosina-quinase

(ITK) para doença macroscópica refratária significativamente progressiva. 1,2

A radioiodoterapia é uma das mais usadas, tendo duas finalidades:

» radioablação: utilizada após a tireoidectomia total, com o objetivo de

destruir tecido tireoidiano remanescente, em geral tecido normal, e facilitar

o acompanhamento com a dosagem de tireoglobulina sérica. e

» terapêutica: além de buscar destruir tecido remanescente, elimina

micrometástases locoregionais e metástases à distância.

Para o CDT com baixa captação de iodo, a RIT deixa de ser uma opção

terapêutica. A resistência à RIT é definida como presença de lesões sem

absorção de iodo sob estímulo de TSH, ou progressão de tamanho no ano

após RIT ou metástases persistentes após uma dose cumulativa de 22 GBq

(600 mCi) de iodo radioativo. Nesses casos, o diagnóstico complementar

com FDG-PET / tomografia computadorizada (TC) é essencial. 1,2

A quimioterapia convencional tem papel limitado. A quimioterapia

antineoplásica pode ser empregada como uma medida paliativa para 25%

dos casos sintomáticos de carcinoma diferenciado da tireóide recorrente

inoperável ou metastático, padrão folicular ou misto, que não concentram

Iodo131. A doxorrubicina é o fármaco classicamente empregado no

tratamento paliativo, em monoterapia, porém com resultados terapêuticos

modestos: taxa de resposta de 31% e sobrevida de 15% em 2 anos. Também

pode ser utilizada em casos selecionados como sensibilizador à radioterapia

externa.1,2.3

Os inibidores de tirosina-quinase (ITK), como sorafenibe e lenvatinibe,

representam opções de tratamento sistêmico dos CDT. Os receptores de

tirosina-quinase, estrutura alvo dos ITK, são proteínas transmembrana que

permitem sobrevida e proliferação celular. Os ITK bloqueiam receptores

dos fatores de crescimento do endotélio vascular (VEGF), receptores de

fatores de crescimento de fibroblastos e fatores de crescimento derivado

de plaquetas e assim, inibem a angiogênese tumoral e a linfangiogênese, e

causam hipóxia no tecido maligno. 3

O sorafenibe, um ITK multiquinase, mostrou ganho de sobrevida livre de

progressão versus placebo (10,8 versus 5,8 meses) para pacientes com

câncer de tireóide bem diferenciado, resistente a iodo (HR 0,59; p<0·0001).

2,2

Outros ITK multiquinase como pazopanibe ou sunitinibe também mostram

benefício de sobrevida livre da doença em pacientes com doença resistente

ao iodo ou recorrente, em estudos menores de fase 2. ,2.3

Além dos tratamentos específicos citados, as doenças oncológicas

avançadas e fora de perspectiva curativa ainda apresentam a opção de

cuidados paliativos, em centros de referência para alívio dos sintomas como

dor, dispnéia e outros sintomas comuns em casos de doença disseminada,

com intuito de proporcionar melhora da qualidade de vida nesse estágio.

3.3. Sobre o Lenvatinibe

O lenvatinibe é um inibidor de múltiplos receptores de tirosina quinase

(RTK) que inibe seletivamente as atividades dos receptores de fator de

crescimento endotelial vascular (VEGF), receptores VEGFR1 (FLT1), VEGFR2

(KDR), e VEGFR3 (FLT4), além de outros RTKs relacionados à via pró-

angiogênica e oncogênica, incluindo os receptores de fator de crescimento

de fibroblastos (FGF), receptores FGFR1, 2,3, e 4; o receptor de fator de

crescimento derivado de plaquetas (PDGF) receptor PDGFRα, KIT e RET 4

Foi testada em estudo fase 3 (SELECT) multicêntrico, randomizado, duplo-

cego, a eficácia do Lenvatinibe para tratamento do câncer da tireóide

demonstrada em um estudo com 392 participantes com DTC progressiva,

radioativa iodo-refratária, que foram aleatoriamente designados para

receber ou o fármaco ou um placebo. comparado a placebo para pacientes

com carcinoma de tireóide bem diferenciado resistente a iodo. Total de 261

pacientes no grupo de tratamento e 131 no grupo placebo. Os resultados

do estudo mostraram que os participantes tratados viveram uma média de

18,3 meses sem que a sua doença progredisse (sobrevida livre de

progressão), em comparação com uma média de 3,6 meses para os

participantes que receberam o placebo. Além disso, 65 por cento de

participantes tratados com o lenvatinibe observaram uma redução do

tamanho do tumor, em comparação com os dois por cento de participantes

que receberam o placebo. A maioria dos participantes aleatoriamente

designados para receber placebo foram tratados com o lenvatinibe após a

progressão da doença. A sobrevida global ainda não foi atingida em

nenhum dos grupos. 4

Dos 392 pacientes randomizados, 76,3% não tinham recebido terapias

anteriores direcionadas para VEGF/VEGFR, 49,0% eram mulheres, 49,7%

eram europeus, e a idade média era 63 anos. Histologicamente, 66,1%

tinham diagnóstico confirmado de câncer de tireóide papilar e 33,9%

tinham câncer de tireóide folicular que incluiu célula de Hürthle 14,8% e

célula clara 3,8%. Metástases estavam presentes em 99% dos pacientes:

pulmões em 89,3%, linfonodos em 51,5%, ossos em 38,8%, fígado em

18,1%, pleura em 16,3%, e cérebro em 4,1%. A maioria dos pacientes tinha

uma condição de desempenho ECOG de 0; 42,1% tinham uma condição de

1; 3,9% tinham uma condição acima de 1. 4

Os efeitos colaterais mais comuns do lenvantinibe no combate ao câncer da

tireóide foram: pressão arterial elevada (hipertensão), fadiga, diarréia, dor

nas articulações e músculos (artralgia / mialgia), diminuição do apetite,

perda de peso, náuseas, inflamação da mucosa da boca (estomatite), dor

de cabeça, vômito, excesso de proteína na urina (proteinúria), inchaço e dor

nas palmas das mãos, nas mãos e / ou nas solas dos pés (síndrome

eritrodisestesia palmo-plantar), dor abdominal e alterações no volume de

voz ou na qualidade (disfonia). 4,5

4. BENEFÍCIO/EFEITO/RESULTADO ESPERADO DA TECNOLOGIA:

Os resultados do estudo mostraram que os pacientes tratados podem se

beneficiar com aumento do tempo sem que a doença progredisse

(sobrevida livre de progressão – média de 15 meses). Além disso, pode

haver uma redução do tamanho do tumor, não aumentando a sobrevida

global dos pacientes.

5. RECOMENDAÇÕES DA CONITEC PARA A SITUAÇÃO CLÍNICA DO

DEMANDANTE:

Conforme informações obtidas no endereço eletrônico da CONITEC, não

consta até o presente momento, solicitação de incorporação da

Levantinibe para o tratamento da doença que acomete a parte autora no

âmbito do Sistema Único de Saúde

6.RECOMENDAÇÕES DE OUTRAS AGÊNCIAS INTERNACIONAIS PARA A

SITUAÇÃO CLÍNICA DO DEMANDANTE:

A National Institute for Health and Care Excellence (NICE), órgão público

do serviço de saúde do Reino Unido, recomenda que para adultos com

"carcinoma de tireóide progressivo, localmente avançado ou metastático

diferenciado (papilar / folicular / células de Hürthle), refratário ao iodo

radioativo, o lenvatinibe ou o sorafenibe são opções de tratamento para

câncer de tireóide diferenciado após iodo radioativo. Com critério de uso

para pessoas que não usaram inibidores da tirosina quinase antes, ou que

devem interrompê-los precocemente por causa da tolerabilidade

(especificamente, toxicidade que não pode ser controlada por retardo ou

modificação da dose). Isso ocorre porque não há evidência clínica suficiente

e nenhuma evidência de custo-efetividade para determinar se os

tratamentos são eficazes quando usados sequencialmente, No entanto, a

fabricante possui um acordo comercial, tornando o lenvatinibe disponível

para o NHS com um desconto. O tamanho do desconto é comercial em

sigilo. 5

A Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), órgão

de saúde canadense, recomenda o lenvatinibe para o tratamento de

pacientes com câncer de tireoide diferenciado com recorrência local ou

metastática, progressiva, refratário a iodo radioativo (DTC) condicionado à

relação custo-eficácia com desconto para melhora para um nível aceitável.

O tratamento deve ser para pacientes com bom desempenho e que de

outra forma atendam aos critérios de elegibilidade do estudo SELECT, e

devem continue até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. 6

7. CONCLUSÕES

7.1. Conclusão Justificada:

Considerando que a paciente apresenta Carcinoma diferenciado de

tireóide avançado (papilífero), com metástases pulmonar e cerebral,

conforme relatório médico expedido pelo Dra. Adriana Castelo Caracas de

Moura;
Considerando que a paciente apresenta doença disseminada com

metástase pulmonar e cerebral com a e possibilidade elevada de óbito, não

havendo mais opção terapêutica curativa, somente paliativo;

Considerando que a paciente é idosa, com 78 anos de idade, já tendo se

submetido a tireoidectomia total prévia assim como linfadenectomia

cervical, além de radioterapia, e a quimioterapia, único tratamento

paliativo ainda disponível no SUS, é contra-indicada no estado atual da

paciente, segundo relatório médico;

Considerando que os inibidores de tirosina-quinase (ITK), como o

Lenvatinibe, não estão disponíveis no SUS;

Considerando que há evidência científica que o tratamento com

Lenvatinibe pode beneficiar alguns pacientes com aumento do tempo sem

que a doença progrida (sobrevida livre de progressão- média de 15 meses),

assim como redução do tamanho do tumor, porém sem aumento de

sobrevida global dos pacientes;

Considerando que muitos pacientes com doença oncológica disseminada

podem se beneficiar de medidas paliativas de cuidados oncológicos para

alívio dos sintomas;

Considerando que o tratamento demandado não foi avaliado pela

CONITEC; para tratamento de câncer de tireóide;

Considerando que agências internacionais de saúde como NICE e CADTH

recomendam o uso do Levantinibe atendendo a critérios de elegibilidade,

assim como apresentam para seu uso a necessidade de descontos

acordados com o fabricante (vide item 6);

Este NATJUS conclui a demanda como JUSTIFICADA COM RESSALVAS, pois

trata-se de tratamento paliativo, havendo evidência de benefício apenas no

aumento da sobrevida livre de progressão e redução do tumor, não

havendo indícios de aumento de sobrevida global, não sendo possível

concluir o impacto no ganho em qualidade de vida, além de apresentar uma

custo-efetividade discutível.

7.2. Há evidências científicas?

Sim, citadas na discussão anterior e referências bibliográficas.

7.3. Justifica-se a alegação de urgência, conforme definição de Urgência,

conforme definição de Urgência e Emergência do CFM (se sim : com risco

potencial de vida OU com risco de lesão de órgão ou comprometimento

de função)
A Resolução do Conselho Federal de Medicina (CFM) nº 1.4511 traz a

definição de urgência e emergência8:

“Define-se por URGÊNCIA a ocorrência imprevista de agravo à saúde com

ou sem risco potencial de vida, cujo portador necessita de assistência

médica imediata.

Define-se por EMERGÊNCIA a constatação médica de condições de agravo

à saúde que impliquem em risco iminente de vida ou sofrimento intenso,

exigindo, portanto, tratamento médico imediato”.

Assim, de acordo com a definição do CFM, não se pode considerar o caso

analisado por esta nota técnica como uma urgência ou emergência médica.

8. Referências bibliográficas:

1. Sousa, GRS, Corrêa. TS, Barreira. CSR, Quintanilha,MR. Diretrizes

oncológicas. Carcinomas diferenciados de tireoide. Disponível em

https://diretrizesoncologicas.com.br/wp-

content/uploads/2018/10/Diretrizes-oncol%C3%B3gicas-2_Parte5.pdf

2. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE,

Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman

SI, Sosa JA, Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky L. 2015 American Thyroid
Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid

Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid

Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated

Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133.

3, Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ,

Mazzaferri EL, McIver B, Sherman SI, Tuttle RM. Management guidelines for

patients with thyroid nodules and differentiated thyroid câncer. Thyroid.

2008, 16:1-33.

4, Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, et

al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. The

New England journal of medicine.2015;372(7):621-30.

5. NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE (NICE).

Levantinib and sorafenib for treating differentiated thyroid cancer after

radioactive iodine Disponível em:

https://www.nice.org.uk/guidance/ta535/chapter/2-Information-about-

lenvatinib-and-sorafenib Acesso em 11 de dezembro de 2020.

6. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. pan-Canadian

Oncology Drug Review Final Clinical Guidance Report Sorafenib (Nexavar)

for Differentiated Thyroid Cancer

https://www.cadth.ca/sites/default/files/pcodr/pcodr_sorafenib_nexavar

_dtc_fn_cgr.pdf. 12.. Acesso em 11 de dezembro de 2020.

7. PORTARIA No 7 DE 03 DE JANEIRO DE 2014 do Ministério da Saúde.

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Carcinoma Diferenciado da

Tireoide. Disponível em:

http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_CarcinomaTireoide.pdf

8. Mena et al. Urgência e Emergência: os conceitos frente às normas

administrativas e legais e suas implicações na clínica médica. Saúde, Ética &

Justiça. 2017;22(2):81-94.

11. NATJUS responsável: NATJUS/TJDFT

BSB, 14/12/2020.