Agentes Alquilantes II

Temozolamida, dacarbazina, carmustina

Renata R. C. Colombo Bonadio – R3

 História
1ª Guerra mundial: Armas químicas
 Gás mustarda
Observada leucopenia nos sobreviventes.

1942: Goodman e Gilman:

estudos em tumores de ratos
com mustarda nitrogenada

1º tratamento
quimioterápico!
 Agentes alquilantes
Adicionam grupo alquila (ex. metil, etil) a grupos
eletronegativos do DNA celular.

Tratado de Oncologia. Prof Paulo Hoff et al. 2013

Agentes alquilantes

METIL
Agentes alquilantes

 Dano ao DNA
 Erro de duplicação
 Apoptose
METIL
Temozolomida
 Temozolomida
• Temodal®, Temodar®

Mecanismos de ação
 Conversão espontânea em MTIC (pH fisiológico)
 Efeito citotóxico por metilação do DNA em posição
O6 da guanina

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual.

 Temozolomida
Farmacocinética
• Baixa variabilidade entre pacientes
• 100% de biodisponibilidade vo. Respeitar
consistência de administração em relação a dieta
• Meia-vida: 1,8h. Excreção urinária (38%)
• Cruza barreira hematoencefálica (˜30% da
concentração plasmática)

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual.

 Temozolomida

Glioblastoma Astrocitoma
multiforme de alto grau

1ª linha: concomitante a Em 1º recidiva após

RDT e adjuvante nitrosuréia e procarbazina

Outros usos: melanoma metastático, metástases cerebrais de

tumores sólidos
BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual.
 Temozolomida

Temozolamida + RDT RDT HR 0.6

2 anos 27,2% 10,9% CI 0.5-0.7
3 anos 16% 4.4% P < 0.001
4 anos 12,1% 3%
5 anos 9,8% 1,9%
 Temozolomida
Precauções
• Contraindicação: hipersensibilidade a temozolomida
ou dacarbazina
• Monitorar hemograma, função renal e hepática
• Carcinogênico, mutagênico, teratogênico - categoria
D em gestação
• Compromete fertilidade. Amamentação não
recomendada
• Atentar para pneumocistose – realizar profilaxia em
fase de RDT + temodal
BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual.
 Temozolomida
Hematológico Mielotoxicidade: linfopenia (55%),
neutropenia (4%), trombocitopenia (9%)
(mais mulheres e idosos)
TGI Anorexia (9%), constipação (15%),
diarréia (7%), náusea (41%), vômito (34%)
- moderamente emetogênico
Falência hepática (raro)

Dermatológico Fotosensibilidade, alopecia (4%)

SNC Cefaléia (11%)
Outros Fadiga (23%)

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual.

Drug information handbook for Oncology. 6th Edition. Solimando.
 Temozolomida
Interações
• Ácido valpróico: pode aumentar toxicidade da temozolamida

Dose – conforme indicação

GBM
Concomitante a RDT: 75 mg/m2/dia vo por 42 d
Adjuvante: 150 mg/m2/d vo por 5 d a cada 28 d* 6 ciclos

*Pode aumentar para 200 mg/m2/d em ciclos seguintes se

bem tolerado

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual

Manual de condutas em Oncologia - ICESP
 Temozolomida
Ajustes
Neutrófilos Plaquetas
Durante RDT < 1.500 < 100.000 Retardar até recuperação
concomitante
< 1.000 < 75.000 Descontinuar
D1 RDT adjuvante < 1.500 < 100.000 Retardar, seguir semanal e
reintroduzir em dose menor
após recuperação
D22 RDT adjuvante < 1.000 < 50.000 Reduzir dose

BT* Transaminases* Cr* *ajustes não estudados

1.5 – 5 mg/dL 2.6 – 5x LSN > 2x LSN Reduzir dose
> 5mg/dL > 5x LSN Retardar

Doses: 200 mg/m2, 150 mg/m2, 100 mg/m2. Se for necessária dose < 100
mg/m2, descontinuar.

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual.

 Agentes alquilantes
Mecanismo de resistência
• Aumento de atividade de enzimas de reparo do DNA

METIL
MGMT

Metilação Silencia o
do gene:
MGMT promotor Queda dos
de MGMT níveis de
MGMT

Reparo dos erros de Maior eficácia dos

DNA causados pelos agentes alquilantes
agentes alquilantes
Temozolamida
HR 0.45 (0.32-0.61)

Metilação do MGMT: fator

prognóstico
Metilação do MGMT: fator preditivo de resposta
a temozolamida

N Engl J Med. 2005; MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma.
Dacarbazina
 Dacarbazina (DTIC)

Mecanismos de ação
 Ativação em MTIC via citocromo P450
Efeito citotóxico via íons de metilcarbono que
atacam grupos nucleofílicos no DNA
Ação como análogo de purina
 Dacarbazina
Farmacocinética
• Endovenoso (sem absorção vo)
• Não cruza barreira hematoencefálica
• Metabolismo hepático e excreção renal
• Meia vida 5h
 Dacarbazina

Melanoma
Sarcoma de
maligno
partes moles
metastático

Outros usos: linfoma de Hodgkin (ABVD), tumores

neuroendócrinos, carcinoma medular de tireóide, neuroblastoma

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual.

 Dacarbazina
Precauções
• Contraindicação: hipersensibilidade a
temozolamida ou dacarbazina
• Monitorar hemograma, função renal e hepática
• Carcinogênico, mutagênico, teratogênico
• Categoria C na gestação. Amamentação não
recomendada
 Dacarbazina
Hematológico Leucopenia, trombocitopenia (em geral,
14d pós tratamento. Pode ocorrer até 30d
após)
TGI Anorexia (>= 90%), náusea e vômito (>=
90%) - altamente emetogênico
Hepatotoxicidade com necrose
hepatocelular ou oclusão vascular
hepática
Dermatológico Rash, fotosensibilidade, alopecia
SNC Parestesias, neuropatia, cefaléia, letargia
Outros Síndrome influenza-like (< 10%)
Dor em sítio de infusão
 Dacarbazina
Interações
Heparina, lidocaina e hidrocortisona: incompatíveis com
dacarbazina
Fenitoína e fenobarbital: diminuem eficácia da dacarbazina
(induzem P450)
Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual, Chu et al.

Dose – de acordo com indicação, ajustes segundo

mielotoxicidade
Melanoma (QT paliativa 1ª linha): 1000 mg/m2 D1 a cada
21 dias
Manual de condutas em Oncologia - ICESP
Carmustina
 Carmustina (BCNU)

• BiCNU®, GLIADEL® wafer

Mecanismos de ação
 Composto de nitrosuréia altamente lipossolúvel
 Efeito citotóxico por alquilação do DNA e RNA e
inibição de enzimas por carbamilação
 Carmustina
Farmacocinética
• Absorção vo desconhecida
• Cruza barreira hematoencefálica (15-70% da
concentração plasmática)
• Decomposição espontânea, metabolismo hepático,
excreção renal (pouca excreção respiratória)
• Meia vida sérica 15-20 min
 Carmustina

Neoplasias
Tumores
Melanoma gastro-
cerebrais
intestinais

Glioma*, GBM, meduloblastoma, astrocitoma, ependimoma

*wafer implantável impregnado de carmustina

Outros usos: linfoma (Hodgkin e não-Hodgkin), mieloma múltiplo

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual
Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual, Chu et al.
 Carmustina
Precauções
• Monitorar hemograma completo, função
hepática, função renal e função pulmonar
• Carcinogênico, mutagênico, teratogênico -
categoria D em gestação
• Pode compremeter fertilidade
• Amamentação não recomendada

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual

Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual, Chu et al.
 Carmustina
Efeitos colaterais – mielotoxicidade
Início 7-14d, nadir 21-35d, recuperação 42-56d.
Cumulativo, relacionado a dose, tardio e
frequentemente bifásico.

• Trombocitopenia, em geral, maior que leucopenia

• Intervalo de 6 s entre ciclos devido a efeito
mielosupressivo tardio e cumulativo Atenção
• Repetir ciclos apenas quando leucócitos e plaquetas
em níveis adequados
BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual
Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual, Chu et al.
 Carmustina
Efeitos colaterais – toxicidade pulmonar (˜30%)
- Pneumonite por BCNU (20% em doses altas)
- Fibrose intersticial (até 50% com doses cumulativas
elevadas, > 1400 mg/m2)
Início precoce (˜3a ) ou tardio (até 17a após)
FR: tabagismo, RDT concomitante ou sequencial,
pneumopatia prévia

 Prova de função pulmonar antes e durante

tratamento
 Carmustina
Cardiovascular Hipotensão (>10% quando alta dose)
TGI Anorexia, constipação, diarréia, náusea e
vômito - altamente emetogênico em dose
alta; moderadamente em doses menores
Hepatotoxicidade: Aumento reversível de
FA, BT, TGO. Pode causar doença hepática
veno-oclusiva (5-20%)
Dermatológico Alopecia, flush
SNC Ataxia, tontura (> 10%), encefalopatia
(dose alta)
 Carmustina
Ocular Flushing conjuntival, visão borrada,
hemorragia retiniana (> 10%)
Renal Toxicidade renal (infrequente com doses
cumulativas baixas)
Outros Neoplasias secundárias (leucemia aguda,
mielodisplasia)
Dor e hiperemia em sítio de infusão
(administrar em 1-2h)
Implantável Edema cerebral (1-10%), infecções locais
(1-10%), reação de agravamento
 Carmustina
Interações
• Cimetidina; anfotericina B: aumentam toxicidade da
carmustina
• Digoxina: efeito diminuido da digoxina
• Melphalam: aumenta toxicidade pulmonar
• Fenitoína: diminui níveis de fenitoína

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual

Physicians’ Cancer Chemotherapy Drug Manual, Chu et al.
 Carmustina
Dose – de acordo com indicação, ajustes segundo contagem
de neutrófilos
Tu SNC: 200 mg/m2 ev D1 a cada 6 semanas por 3-6 ciclos
Manual de condutas em Oncologia - ICESP

Ajuste de dose

- I. Renal: sugerido ajuste, contraindicada se clearance < 10

- I. Hepática: sugerido ajuste

BC Cancer Agency's Cancer Drug Manual.

 Obrigada
Agradecimento: dra Luana Guimarães