AGENTES

ALQUILANTES – I
Dr. Gabriel Passos – R3 Oncologia
Histórico
• Séc. XIX e início do Séc XX
• Desafio no desenvolvimento de drogas antineoplásicas
• Tratamento cirúrgico
• I Guerra Mundial
• Gás mostarda
• Efeitos na pele, trato gastrintestinal, supressão medular
Histórico
• II Guerra Mundial
• Estudos sobre novos compostos

Mustard gas Mechlorethamine

Histórico

• Derivados da mostarda para linfomas, leucemias

Agentes alquilantes
• Mecloretamina
• Melfalam
• Ifosfamida
• Clicofosfamida
• Clorambucil
Agentes alquilantes
• Mecloretamina
• Melfalam
• Ifosfamida
• Clicofosfamida
• Clorambucil

Ifosfamide

Mechlorethamine

Images available in: https://www.staff.ncl.ac.uk/i.r.hardcastle/alkylating.html

Agentes alquilantes
• Transferência de um radical alquila em troca de um
hidrogênio em uma determinada molécula
• Ação sobre a guanina
• Indução dos mecanismos de reparo do DNA
• Apoptose

Mechlorethamine
Agentes alquilantes
• Ciclo celular inespecíficos

Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular específicos e ciclo-celular não específicos

que interagem com o DNA: uma introdução. Quim. Nova, vol. 28, no. 1, 118-129, 2005
 Mecanismos de resistência
• Deficiência na via de reparo
de DNA

• Via de reparo por excisão de

bases/nucleotídeos

Sarkaria Jn, et al. Clinc Cancer Res, 2008.

Tubbs JL, et al. Nature. Vol 459, 2009.
Mecloretamina
• Nome comercial: Mustargen®
• Uso endovenoso ou intracavitário

• Farmacocinética/dinâmica
• Hidrólise plasmática imediata
• Excreção urinária
• Não eliminado por diálise

Perry MC, The chemotherapy source book. 5th. Ed, 2012.

Solimando Jr DA. Drug Information Handbook for Oncology, 2007.
BC Cancer Agency Cancer Drug manual©
Mecloretamina
• Indicações
• Esquema MOPP
• Linfoma de Hodgkin avançado Esquema Stanford V
• Tumores de SNC – meduloblastoma
• Uso intracavitário para controle de derrames neoplásicos.

• Contraindicações
• Mielossupressão preexistente
• Infecção
• Gestação
Mecloretamina
• Stanford V
25 mg/m2 IV on days 1 and
Doxorubicin
15
6 mg/m2 IV on days 1 and
Vinblastine Δ
15
Mechlorethamine 6 mg/m2 IV on day 1
1.4 mg/m2 (maximum 2 mg)
VincristineΔ Repeat cycle every 28 days
IV on days 8 and 22
for a total of 3 cycles
5 units*/m IV on days 8 and Radiotherapy to initial sites
2
Bleomycin 5 cm or larger (dose: 36 Gy)
22
60 mg/m2 IV on days 15 and
Etoposide
16

40 mg/m2 oral every OTHER

Prednisone
day x 9 weeks then taper

Aubarlett NL et al. J Clin Oncol. 1995;13(5):1080

Mecloretamina
• Reações adversas
• >10%
• Alopecia
• Náuseas e vômitos – próximo a 100%
• Mielossupressão
• Oligo/amenorreia, espermatogênese prejudicada
• 1-10%
• Febre de origem central
• Diarreia, anorexia, gosto metálico
• <1%
• Anemia hemolítica
• Neuropatia periférica

Perry MC, The chemotherapy source book. 5th. Ed, 2012.

Solimando Jr DA. Drug Information Handbook for Oncology, 2007.
BC Cancer Agency Cancer Drug manual©
Mecloretamina
• Superdosagem
• Supressão medular importante, náuseas vômitos
• Tratamento de suporte

• Cuidados
• Vesicante potente
• Preferência por cateter central
• Antídoto – Tiossulfato de sódio
• Categoria D na gravidez

Perry MC, The chemotherapy source book. 5th. Ed, 2012.

Solimando Jr DA. Drug Information Handbook for Oncology, 2007.
BC Cancer Agency Cancer Drug manual©
Melfalam
• Nome comercial: Alkeran®
• Uso endovenoso e oral

• Farmacinética/dinâmica
• Biodisponibilidade via oral variável
• Alta ligação à albumina
• Metabolização plasmática e hepática
• Excreção fecal e urinária

Perry MC, The chemotherapy source book. 5th. Ed, 2012.

Solimando Jr DA. Drug Information Handbook for Oncology, 2007.
BC Cancer Agency Cancer Drug manual©
Melfalam
• Indicações
• Mieloma múltiplo – pacientes inelegíveis para transplante
• Esquema MPT – Melfalam + prednisona + talidomida
• Esquema VMP – Bortezomib + melfalam + prednisona
• Câncer de ovário

Perry MC, The chemotherapy source book. 5th. Ed, 2012.

Solimando Jr DA. Drug Information Handbook for Oncology, 2007.
BC Cancer Agency Cancer Drug manual©
Melfalam

Hoff PM, et al. Manual de Condutas em Oncologia, 2013.

Melfalam
• Contraindicações
• Supressão medular
• Resistência anterior a terapia com o melfalam
• Gestação
• Reações adversas
• >10%
• Vômitos – endovenoso
• Mielossupressão
• Neoplasia secundária – dependente da dose
• 1 – 10%
• Hipersensibilidade
Melfalam
• Superdosagem
• Hipocalcemia, hiponatremia
• Fibrose pulmonar
• Náuseas e vômitos severos
• Hemorragia do trato gastrintestinal
• Morte
• Cuidados
• Ajuste para função renal
• Categoria D na gravidez
• Reativação do vírus da Hepatite B
 Ifosfamida
• Nome comercial: Ifex®
• Uso endovenoso
• Farmacocinética/dinâmica
• Metabólito ativo após passagem pelo citocromo p450
• Meia vida de 3 a 15h dose dependente
• Excreção urinária – metabólitos urotóxicos – cistite hemorrágica

Perry MC, The chemotherapy source book. 5th. Ed, 2012.

Solimando Jr DA. Drug Information Handbook for Oncology, 2007.
BC Cancer Agency Cancer Drug manual©
Ifosfamida
• Indicações
• Neoplasia de mama, pulmão, colo uterino, esôfago
• Linfomas não Hodgkin (Burkitt)
• Leucemias agudas
• Células germinativas de testículo

BC Cancer Agency Cancer Drug manual©

Ifosfamida
• Esquema TIP
• Paclitaxel + Ifosfamida 1200 mg/m2 + mesna + Cisplatina
• Recorrência ou persistência no tumor de testículo
• CEC de pênis localmente avançado

• Esquema R-IVAC
• Ifosfamida 1875 mg/m2 D2-D5 + etoposídio + citarabina +
Rituximabe + Metotrexato
• Recidiva de Linfoma não-Hodgkin

Hoff PM, et al. Manual de Condutas em Oncologia, 2013.

Ifosfamida
• Esquema GIV / ICE modificado
• GIV – Ifosfamida 1500mg/m2 D1-D5 + Gencitabina + Vinorelbina
• ICE – Ifosfamida 1500mg/m2 D1-D3 + etoposídio + carboplatina
• Linfoma de Hodgkin como segunda e terceira opções
• Sempre associado ao Mesna

• Sarcomas
• Ifosfamida 2000mg/m2 + doxorrubicina + mesna
• Neoadjuvância, adjuvância e paliativa

• Tumores de SNC

Hoff PM, et al. Manual de Condutas em Oncologia, 2013.

Ifosfamida
• Contraindicações
• História de desordens tromboembólicas
• Hepatopatia ou cardiopatia severas
• Úlcera péptica ativa

• Reações adversas
• >10%
• Sonolência, confusão, alucinações
• Alopecia
• Acidose metabólica
• Náuseas e vômitos
• Cistite hemorrágica
Ifosfamida
• Reações adversas
• 1-10%
• Polineuropatia
• Psicose depressiva
• Hiperpigmentação cutânea
• SIAD
• Elevação de aminotransferases
• <1%
• Necrose tubular aguda
• Cardiotoxicidade
• Status epilepticus não convulsivo
Ifosfamida
• Superdosagem
• Mielossupressão
• Alopecia
• Náuseas, vômitos e diarreia

• Cuidados
• Categoria D na gravidez
• Profilaxia de cistite hemorrágica
• Ajuste de dose para disfunção renal e hepática.
Ciclofosfamida
• Nome comercial: Cytoxan®, Neosar®
• Uso oral ou endovenoso

• Farmacocinética/dinâmica
• Ativado pelo citocromo p450
• Atravessa barreira hematoencefálica
• Meia vida de 4-6 horas
• Excreção renal

Perry MC, The chemotherapy source book. 5th. Ed, 2012.

Solimando Jr DA. Drug Information Handbook for Oncology, 2007.
BC Cancer Agency Cancer Drug manual©
Ciclofosfamida
• Indicações
• Linfomas de Hodgkin e não Hodgkin
• LLC, LMC, LMA, LLA,
• Micose fungoide
• Mieloma múltiplo
• Neuroblastoma, retinoblastoma
• Rabdomiossarcoma
• Neoplasias de Mama, testículo, ovário, pulmão
• Contraindicações
• Hipersensibilidade
• Gravidez
Ciclofosfamida
• Adjuvância de mama triplo negativo

Hoff PM, et al. Manual de Condutas em Oncologia, 2013.

Ciclofosfamida
• Adjuvância de mama Her-2 positivo

• Mama metastático
• Neoplasia trofoblástica gestacional
• Sarcomas

Hoff PM, et al. Manual de Condutas em Oncologia, 2013.

Ciclofosfamida
• Esquema R-CHOP
• Rituximab + ciclofosfamida 750mg/m2 D1 + doxorrubicina +
vincristina + prednisona
• Linfoma não-Hodgkin – primeira linha curativo

Hoff PM, et al. Manual de Condutas em Oncologia, 2013.

Ciclofosfamida
• Interações medicamentosas
• Aumento do efeito da varfarina
• Diminuição do efeito da digoxina
• Aumento do risco de cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina
• Reações adversas
• >10%
• Alopecia
• Náuseas e vômitos
• Cistite hemorrágica
• Leucopenia, plaquetopenia, anemia
Ciclofosfamida
• Interações medicamentosas
• Aumento do efeito da varfarina
• Diminuição do efeito da digoxina
• Aumento do risco de cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina
• Reações adversas
• >10%
• Alopecia
• Náuseas e vômitos
• Cistite hemorrágica
• Leucopenia, plaquetopenia, anemia
Ciclofosfamida
• Reações adversas
• 1 – 10%
• Flush facial, rash
• SIADH – doses mais altas
• Necrose tubular aguda
• Congestão nasal

• Cuidados
• Interações medicamentosas
• Cistite hemorrágica
Cistite hemorrágica
• Hematúria + sintomas irritativos
• Ifosfamida e ciclofosfamida
• Excreção urinária da acroleína
• Maior risco quanto maior a dose
• Prevenção
• Irrigação vesical
• Hidratação
• Mesna

ASCO Clinical Practice Guidelines, 2002.

Cistite hemorrágica
• Mesna
• 2-mercaptoethane sodium sulfonate
• Ligação aos metabólitos ativos da ciclofosfamida e da ifosfamida

Linfoma não Hodgkin

Hoff PM, et al. Manual de Condutas em Oncologia, 2013.

ASCO Clinical Practice Guidelines, 2002.
Cistite Hemorrágica
• Sarcomas
• Ifosfamida 2000mg/m2 + doxorrubicina + mesna
• Mesna na mesma dose da ifosfamida dividido em 2 aplicações

• Esquema TIP
• Paclitaxel + Ifosfamida 1200 mg/m2 + mesna + Cisplatina
• Mesna na mesa dose da ifosfamida dividido em 2 aplicações

Hoff PM, et al. Manual de Condutas em Oncologia, 2013.

ASCO Clinical Practice Guidelines, 2002.
 Bibliografia
1. The early history of the biological alkylating agents, 1918-1968 Peter Brookes
Institute of Cancer Research, Chester Beatty Laboratories, Fulham Roa London
SW3 6JB (Great Britain) - Mutation Research, 233 (1990) 3-14 - Elsevier

2. Alkylating agents formula – In: https://www.staff.ncl.ac.uk/i.r.hardcastle/

alkylating.html

3. Schuchter LM, Hensley ML, Meropol NJ, Winer EP. ASCO SPECIAL ARTICLE 2002
Update of Recommendations for the Use of Chemotherapy and Radiotherapy
Protectants: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical
Oncology.

4. AUBartlett NL, Rosenberg SA, HOPPE RT, HANCOCK SL, Horning SJ. Brief
chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage
Hodgkin's disease: a preliminary report. J Clin Oncol. 1995;13(5):1080.

5. Perry MC, editor. The chemotherapy source book. 5th. ed. Philadelphia: Lippincott
Willians & Wilkins, 2012.
 Bibliografia
6. Hoff PM, editor. Manual de Condutas em Oncologia. 2ª ed. São Paulo: Editora
Atheneu, 2013.
7. Sarkaria JN, Kitange GJ, James CD, Plummer R, Calvert H, Weller M, Wick W.
Mechanisms of Chemoresistance in Malignant Glioma. Clin Cancer Res. 2008 May
15; 14(10): 2900–2908.
8. Solimandro Jr DA, editor. Drug Information Handbook for Oncology: A complete
Guide to Combination Chemotherapy Regimens. 6th edition. Hudson: Lexi-Comp,
2007
9. http://www.bccancer.bc.ca/health-professionals/professional-resources/cancer-
drug-manual/drug-index
Agradecimentos

• Dra. Juliana Góes Martins – R4 Oncologia

• Dr. Daniel Saragiotto
Obrigado