AGENTES

ALQUILANTES

Prof. Dr. Adam Heron 1

AGENTES ALQUILANTES

• Possuem uma estrutura que contém uma

bis(cloroetil)amina, uma etilenoimina ou
uma nitrosureia;

• São doadores de radical alquil;

• Adicionam o grupo alquil a diversos grupos

eletronegativos do DNA celular;

• Inibem síntese proteica;

• Classificados de CCNE.

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AGENTES ALQUILANTES

MECANISMO DE AÇÃO

• Transferência de seus grupos alquil para vários constituintes celulares

• Alquilação do DNA → morte celular

• Grupos sulfidrila, amino, hidroxila, carboxila e fosfato de nucleófilos

celulares

• Ciclização intramolecular → íon etilenoimônio → diretamente (íon

carbônio) → transferir grupo alquil

• Nitrosureias (mecanismo secundário: carbamoilação resíduos de lisina

de proteínas → isocianatos

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• N7 guanina – principal local de alquilação
• N1 e N3 adenina; N3 citosina; O6 guanina
• Fosfato e proteínas associadas a DNA
• Alquilação da Guanina → emparelhamento anormal/despurinização
• Fase de replicação mostra-se mais susceptível (G1 tardia e S)
AGENTES ALQUILANTES

RESISTÊNCIA

• Aumento da capacidade de reparo das lesões do DNA

• Diminuição do transporte do fármaco

• Aumento da expressão ou atividade da glutationa

• Proteínas associadas à glutationa

• Glutationa S-transferase

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AGENTES ALQUILANTES

EFEITOS COLATERAIS

• Relacionados com a dose

• Tecidos de rápido crescimento Leucopenia é uma forma

• Medula óssea
• TGI
• Sistema Reprodutor
• Náuseas e vômitos
severa de mielossupressão
e representa risco grave ao
paciente, diminuindo a
imunidade celular

• Potentes vesicantes

• Toxicidade sistêmica

• Natureza carcinogênica (LMA)

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AGENTES ALQUILANTES

MOSTARDAS NITROGENADAS
•As mostardas nitrogenadas contêm grupos de cloroetilamina.

•Fármacos desta classe:

• Clorambucil
• Ciclofosfamida
• Ifosfamida
• Melfalano
• Bendamustina

•Mecanismo de ação: forma ligações cruzadas no DNA,

levando à inibição da sua síntese e função.
As mostardas nitrogenadas estão relacionadas com o “gás mostarda” usado durante a
primeira guerra mundial. O uso das mostardas, em 1942, marcou o início da era moderna
de quimioterapia do câncer, sendo utilizadas com sucesso para induzir remissão tumoral
transitória em um paciente portador de linfoma. 10
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AGENTES ALQUILANTES MOSTARDAS NITROGENADAS

Clorambucil
• Farmacocinética:
• Rápida absorção GI (↓ com alimentos)
• 99% ligado a proteínas
• Metabolismo hepático em mostarda de ácido fenilacético
• Meia-vida: aproximadamente 1,5 horas
• Excreção: urina

• Indicações (aprovadas):
• Leucemia linfocítica crônica (LLC)
• Linfoma de Hodgkin (LH)
• Linfoma não Hodgkin (LNH)

• Efeitos adversos:
• Mielossupressão
• Imunossupressão
• Náuseas, vômitos
• Hepatotoxicidade
• Toxicidade pulmonar
• Neoplasia maligna secundária
• Infertilidade
• Teratogenicidade
• Crises convulsivas
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AGENTES ALQUILANTES MOSTARDAS NITROGENADAS

Ciclofosfamida
• Farmacocinética:
• Oral, IV
• Boa absorção oral
• 20% ligada a proteínas
• Metabolismo hepático
• Meia-vida: 3-12 horas IV
• Excreção: urina

• Indicações (aprovadas):
• Leucemia linfocítica aguda (LLA), Leucemia mieloide aguda (LMA)
• LLC, Leucemia mieloide crónica (LMC)
• LH
• LNH
• Mieloma múltiplo (MM)
• Câncer da mama e ovário
• Neuroblastoma, retinoblastoma
• Síndrome nefrótico
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AGENTES ALQUILANTES MOSTARDAS NITROGENADAS

Ciclofosfamida
• Efeitos Adversos:
• Náuseas, võmitos
• Mielossupressão
• Imunossupressão
• Hepatotoxicidade
• Toxicidade pulmonar
• Neoplasia maligna secundária
• Infertilidade
• Teratogenicidade
• Cardiotoxicidade
• Toxicidade renal
• Toxicidade para a bexiga
• Alopécia
• SIADH (síndrome de secreção inapropriada de ADH)

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AGENTES ALQUILANTES MOSTARDAS NITROGENADAS

Ifosfamida
• Farmacocinética:
• Ligação mínima às proteínas
• Metabolismo hepático
• Meia-vida: aproximadamente 15 horas (dose elevada)
• Excreção: urina

• Indicações (aprovadas):
• Câncer testicular

• Efeitos adversos:
• Náuseas, vômitos
• Mielossupressão
• Imunossupressão
• Hepatotoxicidade •Cardiotoxicidade
• Toxicidade pulmonar •Cistite hemorrágica
• Neoplasia maligna secundária •Nefrotoxicidade
• Infertilidade
• Teratogenicidade 15
• Toxicidade para o SNC
AGENTES ALQUILANTES MOSTARDAS NITROGENADAS

Melfalano
• Farmacocinética:
• A absorção oral é variável.
• Até 60% ligado à albumina
• Metabolismo hepático
• Meia- vida:
• Aproximadamente 75 minutos (IV)
• 1,5 horas (oral)
• Excreção:
• Oral através das fezes
• IV pela urina

• Indicações (aprovadas):
• Mieloma múltiplo (MM)
• Câncer do ovário • Toxicidade pulmonar
• Neoplasia maligna secundária
• Efeitos adversos: • Extravasamento
• Mielossupressão
• Náuseas, vómitos e outros efeitos da toxicidade gastrointestinal 16
• Hepatotoxicidade
AGENTES ALQUILANTES MOSTARDAS NITROGENADAS

Bendamustina
• Farmacocinética:
• IV
• Até 96% ligada a proteínas
• Metabolismo hepático
• Excreção: fezes, urina

• Indicações (aprovadas):
• LLC
• LNH

• Efeitos adversos:
• Mielossupressão
• Náuseas, vômitos
• Hepatotoxicidade
• Extravasamento
• Toxicidade dermatológica
• Neoplasia maligna secundária
• Síndrome de lise tumoral (SLT) 17
AGENTES ALQUILANTES MOSTARDAS NITROGENADAS

Bendamustina
• Contraindicações gerais:
• A hipersensibilidade ao fármaco é uma contraindicação comum.
• Devido aos seus efeitos tóxicos, estes fármacos não são aconselhados
quando os efeitos adversos são graves.
• Infeção ativa
• Mielossupressão grave
• Em alguns casos, insuficiência hepática ou renal graves

• Interações medicamentosas gerais com vacinas:

• ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
• ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
• Interações medicamentosas específicas:
• Ciclofosfamida:
• ↑ Toxicidade pulmonar da amiodarona
• ↑ Cardiotoxicidade com a pentostatina
• ↑ Efeitos cardiotóxicos das antraciclinas
• Ifosfamida: ↑ efeito anticoagulante dos antagonistas da vitamina K
• Melfalano: ↑ toxicidade pulmonar da carmustina 18
AGENTES ALQUILANTES

NITROSUREIAS
• As nitrosureias são agentes quimioterápicos que incluem um grupo
nitroso e ureia.
• Estes fármacos são transformados em metabolitos com propriedades
alquilantes e carbamoilantes.
• Altamente lipossolúveis: conseguem atravessar a barreira
hematoencefálica (BHE), tornando esta classe de medicamentos útil no
tratamento de neoplasias do SNC

•Fármacos desta classe:

• Carmustina
• Lomustina

•Mecanismo de ação:
• formam ligações cruzadas no DNA
• Alquilação na posição N7 e O6 da guanina no DNA
• Impede a replicação e transcrição do DNA

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AGENTES ALQUILANTES NITROSUREIAS

Carmustina
• Farmacocinética:
• IV, implante
• Atravessa a BHE, atingindo > 50% dos níveis plasmáticos
• Metabolismo hepático
• Excreção: urina
• Indicações (aprovadas):
• Tumores cerebrais
• LNH
• LH
• MM
• Efeitos adversos:
• Mielossupressão
• Cardiovasculares: arritmia, taquicardia
• GIs: náuseas, vômitos, mucosite
• Hepáticos: ↑ transaminases, ↑ fosfatase alcalina (FA)
• Renais: azotemia, insuficiência renal
• Respiratórios: pneumonite intersticial
• Neoplasia maligna secundária 20
AGENTES ALQUILANTES NITROSUREIAS

Lomustina
• Farmacocinética:
• Oral
• Atravessa a BHE
• Metabolismo hepático
• Excreção: urina

• Indicações (aprovadas):
• Câncer cerebral
• LH

• Efeitos adversos:
• Mielossupressão
• GIs: náuseas, vómitos, mucosite
• Hepáticos: ↑ transaminases, ↑ FA
• Renais: azotemia, insuficiência renal
• Respiratórios: fibrose pulmonar
• Neoplasia maligna secundária
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AGENTES ALQUILANTES NITROSUREIAS

Lomustina
• Contraindicações gerais:
• A hipersensibilidade ao fármaco é uma contraindicação comum.
• Devido aos seus efeitos tóxicos, estes não estão aconselhados quando
os efeitos adversos são graves.

• Interações medicamentosas gerais com vacinas:

• ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
• ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)

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AGENTES ALQUILANTES

ALQUILSULFONATOS
•Os alquilsulfonatos são ésteres de alquilo de ácido sulfônico.

•Fármaco desta classe: bussulfano

•Mecanismo de ação: forma ligações cruzadas no DNA

• Alquilação na posição N7 da guanina
• Inibição da síntese e função do DNA

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AGENTES ALQUILANTES ALQUILSULFONATOS

Bussulfano
• Farmacocinética:
• IV e oral
• Absorção rápida
• Atravessa a BHE
• Metabolismo hepático
• Semivida: 2,5 horas
• Excreção: sobretudo pela urina

•Indicações (aprovadas): LMC

•Efeitos adversos:
• Mielossupressão
• Cardiovasculares: hipertensão, dor torácica, tamponamento cardíaco
• GIs: náuseas, vómitos
• Síndrome de obstrução sinusoidal hepática
• Pulmonares: displasia broncopulmonar com fibrose pulmonar
(“pulmão do bussulfano”: tosse, dispneia, ↓ capacidade pulmonar)
• Neoplasia maligna secundária
• Hiperpigmentação 24
• Insuficiência da suprarrenal
AGENTES ALQUILANTES ALQUILSULFONATOS

Bussulfano
• Contraindicações:
• Hipersensibilidade ao fármaco
• Sem LMC confirmada

• Interações medicamentosas:
• ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
• ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)
• Paracetamol: ↓ depuração do bussulfano
• Fenitoína: ↑ depuração de bussulfano

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AGENTES ALQUILANTES

TRIAZENOS
Descrição geral
• Os triazenos são heterociclos nitrogenados utilizados como agentes de
quimioterapia, geralmente no tratamento de tumores cerebrais ou
linfoma

•Fármacos desta classe:

• Procarbazina
• Dacarbazina
• Temozolomida

•Mecanismo de ação: inibição da síntese e função do DNA por alquilação

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AGENTES ALQUILANTES TRIAZENOS

Procarbazina
• Além da alquilação, a procarbazina também inibe a transmetilação da
metionina em tRNA.

•Farmacocinética:
• Oral
• Absorção rápida
• Atravessa a BHE
• Metabolismo hepático
• Semivida: aproximadamente 1 hora
• Náuseas, vómitos
• Excreção: urina
• Reação do tipo dissulfiram
• Hemólise
•Indicação (aprovada): LH
• Hemorragia
• Neoplasia maligna
•Efeitos adversos:
secundária
• Mielossupressão
• Infertilidade
• Toxicidade para o SNC (confusão, neuropatias)
• Toxicidade pulmonar
• Hepatotoxicidade 27
AGENTES ALQUILANTES TRIAZENOS

Procarbazina
•Efeitos adversos:
• Náuseas, vómitos
• Reação do tipo dissulfiram
• Hemólise
• Hemorragia
• Neoplasia maligna secundária
• Infertilidade

•Contraindicações:
• Hipersensibilidade ao fármaco
• Mielossupressão grave
• Ingestão de álcool (efeito dissulfiram)

•Interações medicamentosas:
• ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
• ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas (devem ser evitadas)

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AGENTES ALQUILANTES TRIAZENOS

Procarbazina

• Evitar os seguintes fármacos, já que o metabolito da

procarbazina é um inibidor fraco da monoamina oxidase
(IMAO) (pode levar a hipertensão aguda):
• IMAOs
• Agentes simpaticomiméticos
• Anti-histamínicos
• Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
• Alimentos com alto teor de tiramina

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AGENTES ALQUILANTES TRIAZENOS

Temozolomida
• A temozolomida é menos eficaz contra tumores que expressam o
gene MGMT (codifica uma proteína alquiltransferase que permite reparar os
locais de alquilação/metilação).
•Por outro lado, o silenciamento do gene MGMT torna a temozolomida ativa
contra as células tumorais.
•É também um IMAO fraco.

•Farmacocinética:
• IV, oral
• Metabolismo: hidrólise
• Semivida: 1,8 horas
• Excreção: urina

•Indicações (aprovadas):
• Astrocitoma anaplásico
• Glioblastoma multiforme (GBM)

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AGENTES ALQUILANTES TRIAZENOS

Temozolomida
• Efeitos adversos:
• Mielossupressão
• Hepatotoxicidade
• Neoplasia maligna secundária
• Pneumonia por Pneumocystis (Pneumocistose): Oferecer profilaxia.
• Hepatotoxicidade
• Nefrotoxicidade

•Contraindicações:
• Hipersensibilidade
• Mielossupressão grave

•Interações medicamentosas:
• ↓ Efeito terapêutico das vacinas inativadas e vivas
• ↑ Efeito tóxico das vacinas vivas
• Evitar os seguintes fármacos (dada a atividade IMAO fraca):
• Fármacos simpaticomiméticos
• ADTs
• Antidepressivos 31
32
33
34
35
36
ESTUDO DE CASO 1

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ESTUDO DE CASO 2

Paciente de 14 anos de idade, sexo masculino, com diagnóstico de

osteossarcoma teleangectásico em terço distal de fêmur esquerdo não
metastático. Foi tratado de acordo com o protocolo do Grupo Brasileiro de
Tratamento para Osteossarcoma (GBTO) 91, estudo III- regime B, sendo
submetido a amputação a nível de terço proximal do fêmur esquerdo e iniciou
tratamento quimioterápico com carboplatina, ifosfamida, epirrubicina e
metotrexato com boa evolução. Terminou o tratamento tendo recebido no total
3,6 g/m2 de carboplatina, 45 g/m2 de ifosfamida, 450 mg/m2 de epirrubicina e
72 g/m2 de metotrexato. Permaneceu bem por 29 meses, quando evoluiu com
palidez e adenomegalia. Realizado hemograma que mostrou anemia e
leucocitose de 35.000, com 73% de blastos. O mielograma evidenciou LMA,
caracterizada pela imunofenotipagem como M1. Não foi realizada análise
citogenética. Iniciou tratamento para LMA com citarabina e etoposide e evoluiu
para óbito em três dias.

1. Analise e verifique o esquema utilizado quanto à coerência e

possíveis interações.
2. Por que o paciente veio à óbito? 38
ESTUDO DE CASO 3
Paciente de 12 anos de idade, sexo feminino, com diagnóstico de osteossarcoma
condroblástico em terço proximal da tíbia direita, não metastático. Foi tratada de acordo
com o protocolo GBTO 2.000 com ifosfamida, cisplatina e doxorrubicina. Evoluiu
satisfatoriamente, sendo submetida à ressecção do tumor e colocação de endoprótese
não convencional seis meses após o diagnóstico, após o quarto ciclo de quimioterapia,
tendo recebido no total 540 mg/ m2 de cisplatina, 160 mg/m2 de doxorrubicina e 27
g/m2 de ifosfamida. No pós-operatório imediato evoluiu com febre e leucocitose de
78.000 com 78% de blastos no sangue periférico. O mielograma diagnosticou LMA
caracterizada pela imunofenotipagem como M5a. A análise citogenética não mostrou
alterações cromossômicas. Iniciou tratamento para LMA de acordo com o protocolo
European Organization for Research and Treatment for Cancer (EORTC) 1996, com
citarabina, vincristina, 6-thioguanina, mitoxantrone e etoposide, evoluindo com
remissão clínica e laboratorial da doença. Permaneceu em remissão clínica contínua por
seis meses, quando apresentou recidiva do osteossarcoma no local primário e
metástases pulmonares. Foi reiniciado tratamento para osteossarcoma com ifosfamida,
etoposide e metotrexato sem resposta favorável, sendo então iniciado tratamento de
manutenção para LMA de acordo com o protocolo EORTC 1996. Permaneceu bem por
12 meses, quando apresentou recidiva da LMA evoluindo para óbito em um mês

1. Analise e verifique o esquema utilizado quanto à coerência e possíveis

interações.
39
2. Por que o paciente veio à óbito?