Tratamento de doenças fúngicas

Fâni Dolabela

2023
 Classificação das micoses
• De acordo com os tecidos infetados e características específicas do
grupo dos organismos
• Micoses superficiais, cutâneas, subcutâneas,
• Sistêmicas e oportunistas
Micoses superficiais, cutâneas, subcutâneas
• Micoses superficiais: limitadas às camadas mais externas da pele e do
cabelo
• Podem ou não provocar uma reação imune
• Micoses cutâneas: camadas mais profundas da epiderme e dos seus
tegumentos, do cabelo e das unhas
• Fungos dermatófitos→dermatofitoses,
• Não- dermatófitos→ dermatomicoses
• Subcutâneas: derme, os tecidos subcutâneos
e o músculo
Micoses Sistêmicas
 Micoses Sistêmicas
• As micoses sistémicas→ infeção primária →pulmões e,
posteriormente, difunde-se pela corrente sanguínea.
• Fungos dimórficos: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis,
Coccidioides posadasii, Histoplasma capsulatum var capsulatum, H.
casulatum var duboisii, Paracoccidioides brasiliensis e Penicillium marneffei.
• Criptococcus neofromans (SNC)
Micoses sistêmicas: tratamento
 Onicomicoses
• Condições facilitadoras da instalação: doenças da microcirculação
(diabetes, hipertensão arterial, etc.), imunossupressão, hiper-hidrose,
psoríase ungueal, deformidades ortopédicas, entre outras.
• Condições clínicas do paciente limitadoras do tratamento:
hepatopatia, insuficiência renal, síndrome de má absorção, gastrite.
• Variante clínica e etiologia: dependendo da forma clínica ou agente
etiológico, pode-se esperar uma resposta terapêutica variável, maior
ou menor dificuldade diagnóstica e maior ou menor duração do
tratamento.
 Onicomicoses
• terapia tópica (incluindo avulsão da lâmina ungueal afetada), terapia
sistêmica e terapia combinada
• Terapia tópica: indicada nos casos em que a matriz ungueal não está
envolvida, quando existir contra-indicação no tratamento sistêmico
• Amorlfina 5% esmalte, ciclopirox 8% esmalte e tioconazol solução 28%.
• Amorolfina(derivado morfolínico): amplo espectro- dermatófitos,
leveduras e fungos filamentosos não dermatófitos.
Observação importante
 Infecções fúngicas
• Candidíase: ocorrer na região oral, vaginal, peniana, intestinal.
• Tinha: manchas vermelhas de superfície escamosa, bordas bem nítidas e que coçam. Em
qualquer lugar do corpo, sendo mais comum as dos pés, como “pé-de-atleta” ou
“frieira”. Nas crianças, é comum que apareçam no couro cabeludo, formando uma placa
com crostas, com coceira intensa, parecendo que o cabelo foi cortado naquela região. A
tinha do couro cabeludo pode passar de uma criança para outra.
• Pitiríase versicolor: muito freqüente caracterizada por manchas pequenas como confete
agrupadas ou isoladas, e normalmente aparecem na parte superior dos braços, tronco,
pescoço e rosto. Sua superfície tem uma descamação fina, com a tonalidade variando
entre o branco, rosado ou castanho, e pode coçar. Comum em adolescentes e jovens,
sendo que pessoas de pele oleosa estão mais suscetíveis a apresentar este tipo de
micose.
• – Onicomicose: micose das unhas, tanto dos pés quanto das mãos. Caracteriza-se por
alterações na cor da unha, descolamento, fragilidade, quebra, fendas, deformações.
 Candidíase
• Terapias tópicas: sintomas leves a moderado,
• Terapias orais: sintomas graves e como manutenção para prevenir as
recidivas.
• Candidíase vulvovaginal recorrente (RVVC):
• terapia inicial de indução: utilização de azóis tópicos ou orais,
• Terapia supressiva, por seis meses.
• Fluconazol oral é recomendado como tratamento de primeira linha, tanto de indução
como de manutenção.
• No tratamento inicial, de indução, é recomendada a dosagem de 150 a 200 mg VO de
fluconazol, por dia, nos dias 1, 4 e 7, ou até a cessação dos sintomas.
• O tratamento local com imidazóis é outra opção, com duração de 7 a 14 dias.
• Terapia supressiva, 150 a 200 mg via oral de fluconazol uma vez por semana, por seis meses.
• Outra opção de terapia supressiva é o itraconazol via oral, na dose de 400 mg por um dia, uma vez
por semana por 6 meses ou clotrimazol óvulos de 500 mg duas vezes por semana por 6 meses.
Candidíase
Mecanismo de ação
Mecanismo de resistência
MDR: bomba de efluxo
Mecanismo de resistência: Flucitosina
Resistência aos azois
Mecanismos de resistência
Amorolfina
Ciclopirox
 Ciclopirox: Farmacocinética
• Dermatofitoses e candidiase Cutanea
• Tratamento: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis causada por Trichophyton
mentagrophytes, T. rubrum, Epidermophyton floccosum, ou Microsporum canis.
• Aplicação tópica: creme, gel, loção ou shampoo
• Absorção: percutânea mínima(pele intacta); absorção sistêmica do gel>
creme.
• Penetra no cabelo e unha → absorvido através da epiderme e folículos
pilosos em glândulas sebáceas e derme
• Atravessa a placenta
• Ligação às Proteínas Plasmáticas:94-98%.
• Conjugado com ácido glucurônico e excreção renal
• ½ gel= 5,5 horas
 Ciclopirox
• CI: hipersensibilidade
• Gravidez: risco B
• Lactação: não se sabe se é excretada no leite (precaução)
• RAM: Sensação de ardor local ou dor; eritema leve e transitório
 Tioconazol
• Usualmente, fungistatico;
• Altas concentrações ou fungos muito sensiveis: fungicida
• Espectro de ação: dermatofitos;
• In vitro: algumas bactérias gram-positivas e gram-negativas,
Trichomonas e Chlamydia.
• In vitro: Epidermophyton floccosum, E. stockdaleae, Microsporum
canis, M. gypseum, Trichophyton mentagrophytes, T. rubrum, T.
tonsurans, Aspergillus e Cryptococcus neoformans
Tioconazol

Tioconozaol
 Tioconazol
• Indicações:
• Candidíase vulvovaginal não complicada
• Candidíase vulvovaginal complicada: recorrente causada por Candida e outras
complicações
• Obs.: Gravidez C; Segurança e eficácia não foi estabelecida para < 12
anos
• RAM: Sensação de ardor (6%), prurido (5%)
 Anfotericina B
• Infecções fúngicas potencialmente graves: Aspergillus, Blastomyces,
Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma.
• Etapas do Tratamento:
• Fase da Indução (+ 2 semanas): Anfotericina B isolada ou associada
(Flucitosina)→ 100mg/kg/ dia dividida em 4x
• Pacientes graves: aumento do tempo desta fase
• Fase de consolidação (+ 8 semanas): Fluconazol ou outro fármaco
• Fase de Manutenção (até 6 meses): Fluconazol ou outro fármaco
 Anfotericina B
• Infecções fúngicas potencialmente graves: Aspergillus, Blastomyces,
Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma.
• Etapas do Tratamento:
• Fase da Indução (+ 2 semanas): Anfotericina B isolada ou associada
(Flucitosina)→ 100mg/kg/ dia dividida em 4x
• Pacientes graves: aumento do tempo desta fase
• Fase de consolidação (+ 8 semanas): Fluconazol ou outro fármaco
• Fase de Manutenção (até 6 meses): Fluconazol ou outro fármaco
Anfotericina B
• Absorção: mal absorvida no TGI.
• Pico de concentração plasmática: 1 hora.
• Excreção: renal (40%).
• Meia-vida de eliminação 15 dias (terminal).
• Pode atravessar a placenta e em baixas concentrações atinge o
líquido amniótico.
• Detecção no sangue por até 4 semanas e na urina por até 4 a 8
semanas.
• Anfotericina B não é removida por hemodiális
Anfotericina B
 Anfotericina B: Toxicidade
• Toxicidade relacionada a infusão
– Febre, calafrios, espasmos musculares, vômitos, cefaleia e
hipotensão (reduzir a dose ou infusão lenta)
• Toxicidade cumulativa
– Alteração da prova de função hepática
– Grau variável de anemia: redução da síntese de eritropoietina
(lesão das células tubulares renais)
– Intratecal: convulsão e aracnoidite química (sequelas
neurológicas graves)
– Lesão renal: redução da perfusão (reversível) ou
• lesão tubular (irreversível)- Uso prolongado, diálise
 Anfotericina B
• Experiência prévia de RA agudas: usar profilaxia com antipirético,
anti-histamínico ou hidrocortisona
• Crianças e idosos (menor dose possível): são mais susceptíveis a
efeitos cardiovasculares (hipotensão, bradicardia e parada cardíaca).
• IC e IR: iniciar - dose diária baixa e aumentar gradualmente
• uso simultâneo de outros medicamentos: aumentar a toxicidade
 Anfotericina B: precaução
• Monitorar função renal, função hepática, eletrólitos séricos e
contagens hematológicas dados laboratoriais+ manifestações clínicas:
interromper o tratamento, reduzir as doses ou aumentar o intervalo
entre as administrações.
• Monitorar os parâmetros clínicos: febre e demais sinais e sintomas,
• Não administrar antes de o paciente ser observado clinicamente por
30 minutos.
• Evitar a administração rápida em função do risco de arritmias e
irritação local.
 Anfotericina B: precaução
• Dose excessiva aguda: desconforto cardiorrespiratório. •
• Anfotericina convencional apresenta maior toxicidade do que diversas
formas de emulsão lipídica.
• Categoria de risco na gravidez (FDA): B
Anfotericina B: IM
• Ciclosporina: aumento toxicidade
• Deslanosídeo, digitoxina, digoxina e metildigoxina: aumento do risco
de toxicidade digitálica (náusea, vômitos, distúrbios visuais e arritmias
cardíacas), devido à hipopotassemia induzida.
Flucitosina

efeitos fungistáticos ou fungicidas, dependendo do

microrganismo
 Flucitosina
• Resistência:
• Resistência primária/intrínseca: devido a mutações na citosina permease → ↓ captação de 5-
FU nas células fúngicas
• Resistência secundária/adquirida:
• Devido a mutações na citosina desaminase
• A resistência é significativa quando usada em monoterapia.
• Resistência na espécie C. albicans: aproximadamente 10%
• Usado em combinação com anfotericina B no tratamento da meningite criptocócica
e da pneumonia (principal utilização)
• Usado em combinação com itraconazol no tratamento da cromoblastomicose
• Usado em combinação com outros agentes no tratamento de infeções fúngicas
sistémicas suscetíveis, incluindo:
• Septicemia
• Endocardite
• Infeções do trato urinário
• Peritonite
• Infeções pulmonares
 Flucitosina
• Flucitosina+ anfotericina B: A insuficiência
renal induzida pela anfotericina B pode
levar à acumulação de 5-FC →aos efeitos da
sua toxicidade direta:
• Efeitos hematológicos: devido à toxicidade
da medula óssea
• Leucopenia
• Trombocitopenia
• Anemia
• Efeitos gastrointestinais e hepáticos:
• Desconforto GI (6% dos indivíduos): náuseas,
vómitos e/ou diarreia
• ↑ das transaminases nas análises sanguíneas
• Foram relatados casos de necrose hepática,
embora raros.
• Contraindicações
• Hipersensibilidade à flucitosina
• Ponderar a sua utilização em indivíduos
com:
• Depressão da medula óssea
• Disfunção hepática
• Insuficiência renal
• Evitar terapêutica em monoterapia.
• Monitorização
• Hemograma completo: para monitorizar sinais
de toxicidade hematológica
• Avaliação da função hepática: para monitorizar
sinais de hepatotoxicidade
• creatinina: sinais de disfunção renal→ ajustes
de dose
• Concentrações séricas de flucitosina: janela
terapêutica estreita
 Nistatina: Indicações
• Candidíase vulvovaginal: gestante e não gestantes
• 100,000 - 200,000 unidades/dia por 10- 20 dias intravaginal
• + VO: Fluconazol
• Candidiase cutânea e mucocutânea
• Candida albicans e outras espécies de Candida: uso tópico 2 a 4 semanas
• Candidiase GI não esofágica
• Candidíase Orofaringe
• Doença de moderada severidade: 7 a 14 dias
• HIV: fluconazol
Comparação da nistatina com outros antifúngicos
• Candidíase
• Nistatina lipossomal (2mg / kg/dia) = a anfotericina B (0,5 mg / kg /
dia) em pacientes
• Vaginite: Clotrimazol (100 mg/ dia vaginal/ 7 dias)= nistatina de alta
potência (400.000 unidades / 2,5 g / dia / 7 dias)
• Vários estudos compararam: nistatina x azol
• Limitações metodológicas
• Igual ou superior a nistatina
Nistatina:
Mecanismo de
ação
• Membrana
citoplasmática→
Ergosterol+Nistatina
→ poros ou canais →
desequilíbrio
Nistatina:
farmacocinética
• Absorção:
• VO: insignificante
• Tópica: mínima
• Distribuição
• Persiste por 2 horas
na saliva
• Excreção:
• Fezes
 Nistatina: EA
• GI: irritação, náusea, vômitos e diarreia
• Administração via inalatória: broncoespasmo e tosse
• Dermatite de contato, urticária, exantema→ RAROS
• Hipersensibilidade
• Mialgias não específicas

• CI: hipersensibilidade a nistatina

Imidazólicos
e Triazólicos

Fungistático
 Azois
• Clotrimazol (Creme, loção e solução a 1%; Comprimidos vaginais de
100, 200 e 500mg): Eficácia contra dermatófitos, candidíase cutânea
→recidivas
• Miconazol (Pomada, creme, solução e aerossol a 2%; Creme vaginal
com 2 a 4%): Tinha do pé, outros tipos de tinha → taxa de cura = 90%
em 1 semana de tratamento
• Cetoconazol: VO tem sido substituído pelo Itraconazol
• Náuseas vômitos e anorexia (20%); alterações hepáticas (1 a 2 %)
• Alto poder de inibição enzimática→ diminuição da síntese de esteroides →
Ginecomastia e impotência
• tempo de tratamento → depende do tipo infecção→ 10 a 30 dias.
 Azois
• Itraconazol (Apresentações orais e injetáveis): Onicomicoses,
meningite criptocócica, candidiase oral, dermatofitoses em geral.
• VO: + antiácido (alteração do pH)- reduz a absorção; metabólito ativo; Forte
inibidor enzimático
• Contraindicado: gestante e depuração de creatinina <30ml/min
• EA comum: edema (4%), Prurido (5%), Rash (9%), dor abdominal (4%),
diarreia (4%), náuseas (11%), vômitos (5%), aumento das enzimas hepáticas
(2,9%),Tonturas (4%), dor de cabeça (10%), Rinite (até 9%), sinusite (7%),
infecção respiratória superior (até 8%)
• EA grave: ICC, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica,
Pancreatite, Hepatotoxicidade, Anafilaxia, edema pulmonar
 Azois
• Fluconazol: VO- uso de antiácido, não reduz biodisponibilidade; alta
distribuição pelos líquidos corporais; Potente inibidor enzimático
• Candidíase orofaríngea (100mg/dia/ 2 semana); Candidíase vaginal (150mg
em dose única); Criptococose
• náuseas e vômitos (doses> 200mg/dia; tempo prolongado); cefaleia,
exantema, dor abdominal e diarreia (Uso prolongado);