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Enaldo Melo de Lima

Oncologista Clínico da Santa Casa de
Misericórdia de Belo Horizonte

Salvador – BA 19/04/2008
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INTRODUÇÃO
A êmese induzida por drogas citostáticas é um dos
principais efeitos colaterais dos tratamentos antineoplásicos.
Náuseas e vômitos podem resultar em sérios distúrbios
metabólicos, desnutrição e anorexia, piorando o estado físico
e mental dos pacientes, úlceras esofágicas, deiscência de
feridas e eventualmente, a suspensão dos tratamentos
antineoplásicos.
Nos últimos 25 anos houve um grande progresso no
entendimento da fisiopatologia das náuseas e vômitos com
surgimento de novas drogas e modalidades terapêuticas.
Náuseas costumam ocorrer pouco mais freqüentemente
do que vômitos mas é mais difícil de tratar. Estima-se que
70% dos pacientes submetidos a quimioterapia apresentarão
náuseas e vômitos, 30 a 40% vômitos antecipatórios.
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FISIOPATOLOGIA

► Náuseas são mediadas pelo sistema

nervoso autônomo.
► Vômitos resultam do estímulo de um
reflexo complexo, que é coordenado
pelo centro de vômito, possivelmente
localizado na formação reticular dorso-
lateral próximo aos centros respiratórios
medulares.
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FISIOPATOLOGIA
►O centro do vômito recebe estímulos aferentes
convergentes de várias vias do sistema nervoso
central:
→ Zona gatilho quimiorreceptora.
→ Córtex cerebral e sistema límbico em resposta a
estímulos sensoriais, estresse psicológico e dor.
→ Aparato vestibular-labiríntico do ouvido interno em
resposta a movimentos corporais.
→ Estímulos periféricos de órgãos viscerais e vasculatura
como resultado de químicos exógenos ou substâncias
endógenas, que se acumulam por inflamação, isquemia
ou irritação.
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FISIOPATOLOGIA
►A êmese aguda induzida por quimioterapia
é iniciada pela liberação de
neurotransmissores na zona gatilho
quimiorreceptora ou na mucosa intestinal
suscetíveis à presença de substâncias
tóxicas no sangue ou líquor.
► Neurotransmissores envolvidos; dopamina,
serotonina, histamina, acetilcolina,
prostraglandinas e substância
P/neurocinina 1 (NK-1).
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CLASSIFICAÇÃO DAS NÁUSEAS E VÔMITOS

POR GRAU DE TOXICIDADE (OMS)

► Grau 0 – Nenhuma náusea ou vômitos.

► Grau I – Náusea.
► Grau II – Vômitos transitórios.
► Grau III – Vômitos que requerem terapia.
► Grau IV – Vômitos incoercíveis.
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CLASSIFICAÇÃO CONFORME TEMPO

DE OCORRÊNCIA
A. Êmese aguda: Ocorre nas primeiras 24 horas após
administração da quimioterapia. As primeiras 4 horas
são mais expressivas.
B. Êmese tardia: Inicia após 24 horas da aplicação da
quimioterapia, descrita após cisplatina, ciclofosfamida
e outras drogas (adriamicina, ifosfamida)
administradas por 2 dias consecutivos ou mais.
C. Êmese antecipatória: Descrita como êmese
desencadeada essencialmente pela evocação da
necessidade ou plano de quimioterapia.
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OUTRAS CAUSAS NÃO

RELACIONADAS A QUIMIOTERAPIA
► Analgésicos opióides.
► Hipertensão intracraniana.
► Uremia.

► Constipação.

► Hipercalcemia.

► Obstrução intestinal.
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FATORES DE RISCO
► Históriaprévia de êmese é um fator
desfavorável.
► Alcoolismo é fator protetor.
► Mulheres é um fator de risco.
► Pessoas mais velhas tem um controle
mais fácil que jovens.
► KPS baixo.
► Grande quantidade de alimento pré-
quimioterapia.
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POTENCIAL EMÉTICO DE AGENTES

CITOTÓXICOS
Nível 1: < 10% de freqüência.
Nível 2: 10 a 30% de freqüência.
Nível 3: 30 a 60% de freqüência.
Nível 4: 60 a 90% de freqüência.
Nível 5: > 90% de freqüência.

Obs.: Lembrar que em geral os esquemas são de

múltiplas drogas com a soma do potencial
emético das drogas.
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POTENCIAL EMÉTICO NÍVEL 1

(< 10% DE FREQÜÊNCIA)
Andrógenos Melfalano oral
Bleomicina Mercaptopurina
Bussulfano (oral < 4mg/kg/dia) Methotrexato (< 50mg/m2)
Cladribina Rituximabe
Clorambucil oral Tioguanina (oral)
Corticosteróides Transtuzumabe
Fludarabina Tretinoína
Lapatinibe Vinblastina
Hidroxiuréia Vincristina
Interferon Vinorelbina
Sorafenibe Tamoxifeno
Sunitibe Erlotinibe
Dasatinibe Cetuximabe
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POTENCIAL EMÉTICO NÍVEL 2

(10 – 30% DE FREQÜÊNCIA)
Asparaginase Methotrexato (> 50mg/m2 e
Capecitabina < 250mg/m2)

Citarabina (<1g/m2) Mitomicina C

Docetaxel Paclitaxel

Doxorrubicina (< 20mg/m2) Temozolomida

Etoposide Teniposide

Fluorouracil (< 1g/m2) Tiotepa

Gemcitabina Topotecano
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POTENCIAL EMÉTICO NÍVEL 3

(30 – 60% DE FREQÜÊNCIA)

Ciclofosfamida (≤ 750mg/m2) Ifosfamida

Dactinomicina (≤ 1,5mg/m2) Interleucina (>15 – 20milhões
de u/m 2)
2
Doxorrubicina (20 – 60mg/m )
Methotrexato (250-1.000mg/m 2)
2
Epirrubicina (≤ 90mg/m )
Idarrubicina Mitoxantrona (≤ 15mg/m2)

Imatinibe Oxaliplatina
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POTENCIAL EMÉTICO NÍVEL 4

(60 – 90% DE FREQÜÊNCIA)

Carboplatina Dactinomicina (≥1,5g/m2)

Carmustina (<250mg/m2) Doxorrubicina (>60mg/m2)
Cisplatina (<50mg/m2) Irinotecano
Ciclofosfamida (>750mg/m2 Melfalano IV
≤1500mg/m2) Methotrexato (≥1g/m2)
Citarabina (≥1g/m2) Procarbazina oral
Mitoxantrona (>15mg/m2)
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POTENCIAL EMÉTICO NÍVEL 5

(> 90% DE FREQÜÊNCIA)
Carmustina (≥ 250mg/m2)
Cisplatina (≥ 50mg/m2)
Ciclofosfamida (≥ 1500mg/m2)
Dacarbazina (≥ 500mg/m2)
Lomustina (> 60mg/m2)
Mecloretamina
Pentostasina
Estreptozotocina
Combinação AC
Procarbazina oral
 ALGORITMO PARA ESTIMAR O POTENCIAL 16

EMÉTICO DE COMBINAÇÕES DE REGIMES

QUIMIOTERÁPICOS
1. Identifique o nível emético de cada agente do
regime.
2. Identifique o agente mais emético.
3. Quando considerar as outras drogas do regime,
use as seguintes regras.
A. Agentes nível 1 não contribuem no potencial emético.
B. Agentes nível 3 ou 4 aumenta o potencial em um
nível por agentes.
C. Agentes nível 2 (independente do número) aumenta o
potencial em um nível acima do agente mais emético.
* Existe a classificação de Hesketh(com 4 níveis).
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MANEJO

Análise cuidadosa dos riscos e

esclarecimentos das medidas anti-eméticas
profiláticas. A utilização de medidas não-
farmacológicas e ansiolíticos pode trazer
benefício para aquele subgrupo de pacientes
com perfil de alto risco.Evitar alimentos que
costumam ser de difícil digestão para o
paciente é uma recomendação de bom senso.
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS

Objetivos:
→Maior aderência ao tratamento quimioterápico.
→Melhora da qualidade de vida.
→Redução do número de internação e de re-
hidratação venosa contínua.
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
BASE TERAPÊUTICA:

Efeito antiemético pelo controle neuroquímico dos vômitos.

Bloqueio competitivo de substâncias como a:

► Serotonina
► Histamina
► Dopamina
► Acetilcolina
► Neurocinina (NK1)
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
HIDRATAÇÃO :
Ponto básico do controle antiemético é um
estado fisiológico de hidratação adequado.
A hidratação venosa pode ser necessária nos
casos de vômitos protraídos que levem a um
estado de desidratação com risco de colapso do
sistema circulatório.
Deve-se também tentar um controle adequado
dos distúrbios eletrolíticos como: hiponatremia,
hipocalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia, com
a reposição eletrolítica necessária.
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
ANTIEMÉTICOS
METOCLOPRAMIDA :
► Droga básica antes da introdução dos
antagonistas do receptor de serotonina (5.Ht3 )
► Antagonista competitivo dos receptores
dopaminérgicos (d2)
► Em altas doses provavelmente é um
antagonista competitivo fraco em relação aos
receptores de 5.Ht3
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
METOCLOPRAMIDA : (continuação)
► Tem ação periférica: aumenta a pressão do esficter esôfago-
gástrico,aumenta a taxa de esvaziamento gástrico.
► Atualmente tem um papel na terapia antiemética para
drogas leves ou moderadamente eméticas.
► Dose: Uso IV: 1 a 2 mg/kg a cada 2 horas por 3 a 5 doses.
Uso oral: 10 a 20mg dose total a cada 6 horas.
► Efeitos colaterais: Acatisia(pacientes com mais de 30 anos)
Reações extrapiramidais(pacientes com
menos de 30 anos)
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA SEROTONINA :
► Grande avanço na terapêutica antiemética na década de 90.
► Antagonistas seletivos do receptor de serotonina tipo 3
(5.Hidroxitipamina [5-Ht3 ] ).
► Drogas disponíveis aprovadas pelo FDA:
→ Dolasetrona (Anzemet®)
→ Granisetrona → Topisetrona (Navoban®)
→ Ondansetrona → Palonosetrona (Onicit®/Aloxi®)
► Controle superior quando do uso da cisplatina em dose alta
com relação ao uso de metoclopramida (75% x 50%)
► Agem impedindo a serotonina, liberada pelas células endócrina
meios da mucosa intestinal de iniciar a transmissão aferente
para o SNC via nervos vagais e simpática espinhais.
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA SEROTONINA: continuação
► Ondansetrona: dose de 0,15 mg/kg IV ou VO
► Granisetrona: dose com ampla variação: 10 a 40
microgramas por kg ou 3 mg empiricamente.
► Dolasetrona: dose de 1,8 mg/kg IV ou 100mg IV dose total.
► Topisetrona: 5mg IV ou VO.
► Palonosetrona: 0,25mg IV dose única
► Efeitos colaterais: grande vantagem é não apresentar efeitos
extrapiramidais.
► Cefaléia, boca seca, constipação ou diarréia e fadiga.
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PALONOSETRONA

Segunda geração de antagonistas de 5-Ht3,

tem uma ação mais prolongada, devido a
uma ligação muito mais forte aos receptores
(30x mais afinidade que os outros
antagonistas) e uma ½ vida plasmática
maior: 40horas.
(É a mais longa meia vida)
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COMPARAÇÃO DIRETA ENTRE

PALONOSETRONA E ONDANSETRONA

Palonosetrona x Ondansetrona
Fase aguda 81% 68,6%
Tardia 74,1% 55,1%
Global 69,3% 50,3%

É superior também a dolasetrona

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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
CORTICÓIDES :
► Mecanismo de ação sobre as prostraglandinas no
cérebro, potencializa as propriedades antieméticas dos
antagonistas 5.Ht3. Ação adicional de melhora do humor
► Dexametasona: dose variável de 8 a 40 mg
► Metilprednisolona: 40 a 500 mg a cada 6 a 12 horas.
► Efeitos colaterais: Imunossupressão
→ Fraqueza muscular
→ Necrose asséptica dos ossos longos
→ Ganho de peso
→ Cataratas
→ Hiperglicemia
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
FENOTIAZINAS :
Ação sobre os receptores dopaminérgicos da zona
quimiorreceptora no SNC.
A clorpomazina é usada na dose de 10 a 50 mg VO,
IM, IV ou Retal.
Levopromazina (Neozine®) 6 a 12mg dia
Prometazina (Fenergan®) 0,5mg/kg/dose até 4x/dia
Pouca utilização na prática atual devido aos seus
efeitos colaterais de sedação e efeitos colinérgicos
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
BENZODIAZEPÍNICOS :
Mecanismo de ação: age no SNC produzindo
efeitos ansiolíticos, sedativos e amnésia anterógrada,
além de reduzir os efeitos extrapiramidais associados
com os antieméticos antagonistas dos receptores
dopaminérgicos.
Ação principal sobre os vômitos antecipatórios.
Drogas : lorazepam, midazolam e alprazolam.
Efeitos colaterais : sedação, hipotensão, confusão,
ataxia e distúrbios esficterianos.
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APREPITANTE (EMEND®)
É o primeiro antagonista do receptor de
neurocinina 1 (NK-1).
Atua na prevenção dos vômitos agudos e
tardios.
Indicações: Prevenção de náuseas e
vômitos agudos e tardios de esquemas
quimioterápicos altamente eméticos, incluindo
cisplatina em dose alta.
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APREPITANTE (EMEND®)

Terapia padrão – Resposta completa: 1º ao 5º dia: 52%

Aprepitante – Resposta completa: 1º ao 5º dia: 73%:
Esquema:
1º dia: Emend: 125mg VO 30’ minutos antes
Zofran®: 32mg IV 30’ minutos antes
Dexametasona:12mg VO 30’ minutos antes
2º ao 3º dia: Emend®: 80mg VO/dose única
2º ao 4º dia: Dexametasona: 8mg VO/dia
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FOSAPREPITANTE DIMEGLUMINA
EMEND® INJETÁVEL

188mg – pró-droga liofilizada de

aprepitante contendo polisorbato 80
para ser administrado iv.

O Fosaprepitante é uma pró-droga do

aprepitante e quando administrado iv é
rapidamente convertido a aprepitante.
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FOSAPREPITANTE DIMEGLUMINA
EMEND® INJETÁVEL
Após 30’ minutos da infusão o fosfaprepitante é
convertido em:
115mg de aprepitante
18,3mg de fosfato
73mg de meglumina
O aprepitante cruza a barreira hemato-
encefálica e ocupa o receptores NK1 cerebrais.
115mg iv são equivalentes a 125mg oral na
concentração plasmática.
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FOSAPREPITANTE DIMEGLUMINA
EMEND® INJETÁVEL
► Infusão
iv em 15’ minutos, diluído em 115 ml de
SF0,9%. (concentração de 1mg/1ml).
► Inverter a bolsa 2 a 3x lentamente (estável por 24
horas).
► 30’ minutos antes da quimioterapia no dia 1.
Toxicidade: Dor no local da infusão: 7,6%
Enduração no local da infusão: 1,5%
Cefaléia: 3%
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RESULTADO TERAPÊUTICO
 36

RESULTADO TERAPÊUTICO
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
TERAPÊUTICA COMBINADA :

Racionalidade :

Maior poder antiemético que o uso de

drogas isoladas.

Atuação sobre os vários mecanismos de
ação eméticos.

O risco de náuseas e vômitos em esquemas
potencial moderado ou alto dura pelo menos 4
dias. Os pacientes devem serem protegidos
por todo o período.
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EFICÁCIA DA TERAPÊUTICA DA
ÊMESE IMEDIATA
Antagonista da serotonina isolado: 50%
Com inclusão de corticóides a eficácia
eleva-se para: 60 a 70%.
Se há indicação de antagonista da
serotonina no esquema anti-emético deve
ser incluído corticóides.
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
PROTOCOLO DO NCCN PARA VÔMITOS AGUDOS :
► Quimioterapia
nível I :
Não há recomendação profilática antiemética de
rotina.
► Quimioterapia nível II :
Dose oral de um antagonista dopaminérgico:
Metoclopramida: 10 a 40 mg vo a cada 4 a 6 horas
+
Difenidramina: 25 a 50 mg vo a cada 4 a 6 horas
ou
Dexametasona: 12mg vo dose única
Iniciar 30 minutos antes
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
QUIMIOTERAPIA NÍVEL III A V :

Granisetrona: 1 a 2 mg
Ondansetrona: 8 a 32 mg
Dolasetrona: 100 mg
Palonosetrona: 0,25 mg iv
+
Dexametasona: 12 mg dia 1 e 8 mg dias 2
a4 +
Lorazepam: 0,5 a 2 mg a cada 6 horas dias
1a 4 +
Aprepitante: 125 mg vo dia 1 e 80 mg vo dias 2 e 3
ou
Fosprepitante: 115 mg iv dia 1
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
Náuseas e vômitos tardios:
Vômitos 24 horas após administração de
quimioterápicos como a: cisplatina, ciclofosfamida e
adriamicina.
Fisiopatologia não é muito clara.
A serotonina têm menor importância e os
antagonistas do receptor da serotonina tem baixa
atividade.
Melhor controle com a associação de
dexametasona combinada com a metoclopramida.
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PREVENÇAÕ DA ÊMESE TARDIA

Utilizar metoclopramida + corticóides.
Antagonistas do 5-Ht3 como droga isolada é
ineficaz, pois há pouca relação com a serotonina.
Já a combinação de antagonistas de 5-Ht3 +
corticóides tem resultados equivalentes aos da
combinação metoclopramida + corticóides, mas
muito mas muito mais onerosa.
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
► ESQUEMA TERAPÊUTICO :
Metoclopramida: 0,5 mg/kg vo a cada 6 horas x 4 dias
+
Dexametasona: 8 mg vo bid x 2 dias (1º e 2º dia)
4 mg vo bid x 2 dias (3º e 4º dia)
Ou
Ondansetrona: 8 mg vo bid x 3 dias
+
Dexametasona: 8 mg vo bid x 3 dias
Ou
Dexametasona: 8 mg vo bid x 2 dias (1º e 2º dia)
4 mg vo bid x 2 dias (3º e 4º dia)
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TRATAMENTO DAS NÁUSEAS E

VÔMITOS
VÔMITOS ANTECIPATÓRIOS :

Geralmente refratários ao tratamento

antiemético padrão, pois a zona
quimiorreceptora não está envolvida na
fisiopatologia.
Melhores resultados com uso de
drogas ansiolíticas como o lorazepam ou
alprazolam
 ACUPUNTURA 45

Estimulação de pontos de acupuntura para

náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia
11 estudos com 1.247 pacientes com
estimulação de pontos de acupuntura com:
1. Agulhas;
2. Estimulação elétrica;
3. Magnetos;
4. Pressão.
Reduz a proporção de vômitos agudos em
18% (RR:0,82), porém não altera a mediana
de episódios agudos ou a severidade da
náusea tardia.
 ACUPUNTURA 46

Estimulação de pontos de acupuntura para

náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia
Métodos
1. Agulhas – reduz em 26% os vômitos agudos
(RR:0,74), mas não a severidade da náusea aguda.
2. Eletroacupuntura – reduz em 24% proporção de
vômitos agudos (RR:0,76, p=0,02).
3. Pressão reduz a severidade da nâusea aguda em
19% (p=0,03), mas não os vômitos agudos ou
sintomas tardios.
4. Eletro estimulação não-invasiva (magnetos) não
demostra qualquer benefício.
Todos os estudos utilizaram antieméticos
farmacológicos concomitantes.
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FREQÜÊNCIA ATUAL DE NÁUSEAS E VÔMITOS COM OS

ESQUEMAS ANTI- EMÉTICOS MAIS MODERNOS (2006)

13,2% agudos
► Vômitos em 36,4% dos pacientes
32,5% tardios
36,2% agudos
► Náuseas em 59,7% dos pacientes
54,3% tardios