Antineoplásico

Questões norteadoras
● O que é uma neoplasia e como acontece o processo de carcinogênese?
● Diferencie tumores benignos e malignos.
● Qual o objetivo da terapia antineoplásica?
● Quais as principais classes de fármacos utilizados para o tratamento antineoplásico?
● O que é a síndrome da lise tumoral?
● Qual o mecanismo de ação dos fármacos que atuam como citotóxicos, inibidores da proteína quinase e
anticorpos monoclonais?
● Quais os efeitos colaterais comuns à maioria dos fármacos antineoplásicos e como explicá-los?
● Quais são os principais mecanismos de resistência tumoral aos fármacos antineoplásicos?

Fases do ciclo celular

● G1 → S (duplicação do DNA) → G2
● prófase: formação das fibras do fuso
● metáfase: formação da placa equatorial
● anáfase: separação das cromátides irmãs
● telófase: centrípeta

Tipos de tratamento antitumoral

● cirurgia
● radioterapia
● quimioterapia
● imunoterapia
● hormonioterapia
● terapia alvo
● células tronco

Objetivos da terapêutica: destruição do maior número de células tumorais

Principais alvos:
● ciclo celular contínuo - alvo da terapia citotóxica (danificam o DNA e matam as células cancerígenas)
● células em repouso
● células não capazes de se dividir - dão apenas o volume ao tumor

Princípios da terapia antineoplásica

● o tratamento deve incluir vários ciclos
● tem que ter início rápido - importância do diagnóstico precoce
● intervalo dos ciclos deve ser ajustado para a velocidade do crescimento do tumor
● o tratamento deve seguir por tempo indeterminado mesmo após níveis indetectáveis do tumor

Dificuldades da quimioterapia
● toxicidade (fármacos citotóxicos tem índice terapêutico baixo)
● heterogeneidade do tumor
● células do tumor em diferentes fases do ciclo celular
● locais inacessíveis, ex snc
● resistência

Quimioterapia
tipos:
● curativa: controle completo do tumor
 ● adjuvante: quando realizada após a cirurgia, com objetivo de eliminar as células cancerígenas remanescentes,
diminuindo a incidência de recidiva e metástases à distância
● neoadjuvante: quando realizada para reduzir o tamanho do tumor, visando que o tratamento cirúrgico possa ter
maior sucesso
● paliativo: sem finalidade curativa, é utilizada para melhorar a qualidade da sobrevida do paciente

● agentes específicos para fase do ciclo celular: mais efetivos para células com alta taxa de multiplicação
● agentes não específicos para fase do ciclo celular: afetam as células em todas as fases, mais efetivos com
tumores que crescem lentamente

FÁRMACOS CITOTÓXICOS
● atuam em diversos momentos do ciclo celular promovendo a morte da célula
● alvo: células em crescimento ou duplicação → ou seja com o ciclo ativo; tumores com alta taxa de proliferação
são mais suscetíveis a tratamento citotóxicos
○ pouco ativa em tumores de crescimento lento
● pouco seletivos para células cancerígenas
● causam mielossupressão
● podem desenvolver resistência

1. agentes alquilantes: formam ligação covalente com o DNA e impedem a sua replicação
2. antimetabólitos: interferem em vias metabólicas envolvidas na síntese do dna
3. ATB citotóxicos: evitam a divisão celular
4. derivados de plantas: (alcaloide da vinca, taxanos, camptotecinas) afetam a função microtubular, ou seja, o fuso
mitótico
G0 - drogas alquilantes
G1 - drogas inibidoras de nucleotídeos
S - drogas antimetabólitos
G2 - drogas inibidoras de nucleotídeos
M - drogas inibidoras de microtúbulos.
Citocinese maioria das drogas inibidoras de sinalização celular

FÁRMACOS CITOTÓXICOS: AGENTES ALQUILANTES

agem se ligando ao DNA e impedindo que haja a replicação → causam dano ao DNA
não ciclo específico
● incapacidade de fazer os reparos e leva a p53 a promover a apoptose
● ativos em tecidos de alta taxa de proliferação
● também são eficazes em tecidos com baixa taxa de mitose
● geram metabólitos ativos com ação em tecidos alvo

exemplo de fármacos
● Ciclofosfamida (pró-fármaco)
● Clorambucila
● Ifosfamida
● Carmustina
● Lomustina
● Dacarbazina (Pró-fármaco)
● Procarbazina
efeitos adversos:
● TGI: emese aguda (uso de antieméticos - ondansetrona) e ulceração oral
● mielossupressão: trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia; imunossupressão humoral e celular (útil em
doenças autoimunes e transplantes) e infecções oportunistas
● neurotoxicidade: coma, convulsões, ataxia cerebelar

outros: alopécia, dano vascular, falência renal, amenorreia, azoospermia irreversível, ototoxicidade, carcinogênico

mecanismos de resistência:
● aumento do mecanismo de reparo do DNA
● capacidade de perceber danos ao DNA
● detoxificação por aumento da glutationa
● transporte avito → aumento do efluxo e redução do influxo de cálcio
○ aumento do efluxo: aumento da expressão do gene MDR1 que utiliza atp para promover o efluxo

FÁRMACOS CITOTÓXICOS: ANTIMETABOLITOS

● atuam na fase S - são ciclo específicos
● inibem a síntese de base nitrogenada ou são cópias falsas destas
- inibem timidina sintetase
5-fluoruracila (5-FU)
Capecitabina (pró-fármaco do 5-FU)
Flucitosina
- inibem diidrofolato redutase
metotrexato
pemetrexede
- falso substrato de citidina (pirimidina)
citarabina
- falso substrato de purina
6- mercaptopurina

toxicidade:
● comum a quase todos os agentes: mielossupressão, dano ao epitélio intestinal, nefrotoxicidade, alopécia,
dermatite, redução da ovogênese e espermatogênese, aborto, cirrose e hepatite (uso crônico), pneumonia,
dermatitis
● antagonista do folato: precipitação do fármaco ou metabólitos nos túbulos renais

terapia de resgate com leucovorina (ácido folínico), a leucovorina é convertida em tetraidrofolato sem a necessidade da
diidrofolato redutase

mecanismo de resistência
● antagonista do folato
○ sobre a diidrofolato redutase: aumento da expressão; mutação
○ transporte ativo - efluxo; redução do transporte ativo - influxo
○ redução da síntese de metabólitos ativos (poliglutamatos)
● análogos de base (pirimidinas)
○ mutação na timidina sintetase; aumento das enzimas que degradam timidina, redução das enzimas que
ativam a 5-FU

ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS
esses fármacos agem se ligando a molécula de DNA, sendo ciclo não específicos
geralmente ministrados juntamente com a radioterapia devido a sua alta toxicidade
ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS: DOXORRUBICINA (classe: antraciclinas)
● administração: infusão iv, podendo causar necrose no local
● mecanismo de ação:
○ liga-se ao DNA e impede que haja a síntese de DNA e RNA
○ ligase a helicase e a topoisomerase II impedindo que haja a replicação de DNA
● efeitos colaterais: mesmo dos antimetabólitos + dano cardíaco cumulativo → arritmias e ICC
● resistência: ↑ Transporte ativo efluxo, resistência cruzada com Vinca, ↑ metabolismo de inativação (Glutationa,
Mutação na topoisomerase II, ↑ Mecanismos de reparo de DNA

ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS: BLEOMICINA

● mecanismo de ação:
○ - Antibióticos glicopeptídeos quelantes de metal que degradam o DNA pré-formado, causando
fragmentação da cadeia e liberação de bases livres.
○ - Quelação de ferro ferroso (Fe2+) e interação com oxigênio, resulta na oxidação do ferro (Fe3+) e na
geração de radicais superóxido e/ou hidroxila
● efeitos colaterais: mielossupressão, aumento da % de fibrose cística e reações alérgicas mucocutâneas
○ toxicidade restrita aos pulmões e pele
○ toxicidade pulmonar principal problema e se manifesta como uma pneumonite intersticial subaguda ou
crônica e nas fases finais fibrose

DERIVADOS DE PLANTAS
cada derivado atua numa fase do ciclo

DERIVADO DE PLANTA: ETOPOSÍDEO

● atua na fase S e G2 do ciclo celular
● mecanismo de ação
○ inibição da topoisomerase II (semelhante a doxorrubicina) - a inibição da topoisomerase causa ruptura
do DNA durante a síntese (ciclo S e G2 específico)
○ inibição da função mitocondrial e transporte de nucleosídeo
● efeitos colaterais: alopécia, constipação ou diarreia, hipotensão e mielossupressão
● mecanismo de resistência
○ aumento da expressão de topoisomerase II
○ aumento do transporte ativo efluxo
○ redução da capacidade de perceber danos ao DNA

DERIVADOS DE PLANTA: ALCALÓIDES DA VINCA

prófase e metáfase não ocorrem na divisão celular
● vincristina, vimblastina, vindesina
● mecanismo de ação: ligam-se a tubulina e inibem a polimerização de microtúbulos, evitando a formação do fuso
mitótico
○ impedem a formação do fuso mitótico
○ inibem as atividades celulares que requerem o funcionamento microtubular (fagocitose de leucócitos e a
quimiotaxia, transporte axonal em neurônios)
DERIVADOS DE PLANTA: TAXANOS
não ocorre a anáfase
● são antimitóticos
● mecanismo de ação: congela os microtúbulos, bloqueando a mitose, ocorrendo por consequência a apoptose
celular

DERIVADOS DE PLANTA: CAMPOTECINAS

agem na etapa S do ciclo → são específicos
 ● mecanismo de ação
○ inibem a topoisomerase I, dificultando o “relaxamento” do DNA → causando a ruptura do DNA durante a
síntese → apoptose
● tipos de fármacos
1. topotecano
2. irinotecano
● mecanismos de resistência: aumento do efluxo, resistência cruzada, diminuição do metabolismo de ativação
● toxicidade: mielossupressão, diarreia → podem ser reversíveis, provocam menos efeitos adversos que os outros
antineoplásicos

SÍNDROME DA LISE TUMORAL - LESÃO RENAL AGUDA

fisiopato: a ação dos antineoplásicos ao lisar a célula tumoral faz com que haja lesão renal por consequência da
liberação de íons e substâncias em excesso: fosfatos, cálcio, lactato, ácidos nucleicos e potássio
sintomas:
● hiperfosfatemia
● hipercalcemia
● hipercalemia
● acidose metabólica
● hiperuricemia

prevenção
● correção da hipocalemia, hipofosfatemia, hipocalcemia
● alcalinização da urina
● uso de diuréticos

TERAPIA ALVO - TUMOR ESPECÍFICO

inibem o agente carcinogênico - oncogene, receptor, enzima, proteína
podem ser:
● moléculas de baixo peso molecular - inibidores enzimáticos
○ inibidores de tirosina quinase
● anticorpos monoclonais

BCR - ALB (caso de moléculas de baixo peso molecular)

● cromossomo filadélfia→ ONCOGENE: bcr-abl (translocação das regiões do cromossomo 9 para o 22)
● o gene bcr-abl ativa receptores de insulina, crescimento de plaquetas e c-KIT
● relacionado com a leucemia mieloide crônica

● inibidores da via bcr-alb: imatinib, dasatinib e nilotinib → inibem a enzima tirosina quinase influenciando na via de
sinalização oncogênica

ANTICORPOS MONOCLONAIS
os anticorpos se ligam as proteínas superexpressas nos tumores (CD20, CD52) → ativação do sistema imunológico
risco da liberação de muitas quimiocitocinas → reações exacerbadas da resposta inflamatória

rituximabe liga proteína CD20 do linfB hipotensão, calafrios, febre, linfoma de não hodgkin
hipersensibilidade

brentuximabe proteína C30 dispneia, dor muscular, linfoma de hodgkin

nausea, astenia,
hipersensibilidade, febre,
leucopenia