1 Imunossupressão inespecífica

 Radiação
A radiação pode atingir o sistema imune de forma inespecífica pela via
mitocondrial, pela ativação da proteína pró-apoptótica BCL-2 ela induz a liberação do
citocromo C da mitocôndria, por sua vez o citocromo C forma um complexo
multiproteico chamado de apoptossomo, feito isso haverá a degradação de diversas
proteínas, rompimento de organelas e consequente morte celular, já que até o DNA das
células apoptóticas é quebrado em diversos fragmentos.
Então, quando os do tipo B são submetidos a repetidas e exaustivas estimulações
antigênicas podem diferenciar-se em plasmócitos de vida curta, levando ao
estabelecimento da tolerância. Todavia, se o antígeno que adentrou o corpo for
completamente eliminado não haverá essa tolerância e é aí que a radiação entra mais
uma vez. Nos tratamentos que induzem a atividade da medula óssea, como baixas doses
de radiação X, irá acelerar o desaparecimento da tolerância.

 Corticosteroides
Existem diversas doenças que acometem o corpo e que estão relacionadas ao
sistema imune, muitas delas afetam o intestino, como exemplo a Doença Inflamatória
Intestinal, Doença de Crohn e a colite ulcerativa. Os corticosteroides, são anti-
inflamatórios que atuam na redução da inflamação através do bloqueio na produção e
secreção de citocinas. Eles atuam inibindo o fator de necrose tumoral (TNF), IL-1,
dentre outros mediadores inflamatórios como as prostaglandinas e o óxido nítrico que é
produzido por macrófagos e outras células inflamatórias.

 Drogas Citotóxicas
Estas drogas têm a função de inibir a divisão celular pelo bloqueio da síntese e da
atividade dos ácidos nucleicos.
Agentes alquilantes: Estes agentes impedem e bloqueiam a divisão celular ao fazer
ligações cruzadas com as hélices de DNA (bases púricas e pirimídicas) e, portanto, não
têm ação seletiva sobre as células neoplásicas.
Antagonistas do Ácido Fólico: Atua bloqueando a síntese de tetraidrofolato, inibindo,
desta forma, a síntese dos nucleotídeos de timidina e purina. Em resposta a isso, pode
haver supressão na formação de anticorpos. Por induzir apoptose de linfócitos T
ativados, ele também é capaz de diminuir a resposta inflamatória.

Inibidores da Síntese de DNA: Um análogo de nucleosídeo que suprime a ativação e a

mitose de linfócitos é a azatioprina, comumente utilizada em associação a
corticosteroides. Ela inibe a síntese de DNA e RNA e assim, a síntese proteica, o que
induz a menor taxa de replicação celular. Após a exposição ao antígeno, ela pode
suprimir as respostas primária e secundária de anticorpos, sendo os linfócitos T e B
sensível a esse efeito, principalmente os linfócitos T. Por inibir a produção de
macrófagos, ela possui uma importante ação anti-inflamatória e não possui efeito na
produção de citocinas e imunoglobulinas por linfócitos.

2 Imunossupressão seletiva

 Inibidores de Calcineurina
Ciclosporina é um polipeptídeo imunossupressor derivado de um fungo. Essa
ciclosporina é um polipeptídeo circular de 11 aminoácidos. A consequência do formato
deste imunossupressor, permite ligar-se simultaneamente a duas proteínas, uma
superfície se liga a um receptor intracelular chamado citofilina, enquanto a outra se liga e
bloqueia o transmissor intracelular calcineurina. Desta forma, a ciclosporina, inibe a
transdução de sinal e bloqueia a produção de IL-2 e IFN-y através dos linfócitos T. O
efeito primário do uso de ciclosporina em um tratamento é o bloqueio das respostas de
Th1, pois ela possui efeitos supressores indiretos em macrófagos, linfócitos B, células
NK, neutrófilos, eosinófilos e mastócitos.
O tacrolimo é um antibiótico macrolídeo que atua como agente bloqueador da
calcineurina de maneira similar a ciclosporina. Ele consegue inibir a produção de
citocinas como: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IFN-y, TNF-a. Sua potência é superior a
ciclosporina ao inibir respostas sobre linfócitos T e B.

 Alvo dos inibidores do tipo rapamicina

O antibiótico macrolídeo rapamicina (sirolimo) e a molécula relacionada de
everolimo inibem especificamente uma serina quinase multifuncional, conhecida como
alvo mamífero de rapamicina (mTOR). Este desempenha um papel delicado na ativação
de linfócito T. O mTOR também irá atuar sobre macrófagos e células dendríticas,
 aumentando a produção de IL-12 e óxido nítrico, e inibindo a IL-10, causando uma
inflamação mediada por Th1 ou Th17. A rapamicina inibe a proliferação de linfócitos B
e T, através do bloqueio dos sinais estimuladores de Il-2, IL-4 e IL-6. Além disso,
aumenta a produção de linfócito T regulador e promove tolerância. O mTOR, atua de
forma sinérgica com inibidores de calcineurina e é muito superior à ciclosporina na
prevenção e reversão da rejeição de aloenxertos.

 Inibidores da Inosina Monofosfato Desidrogenase

Micofenolato mofetil é um fármaco imunomodulador utilizado para prevenção
da rejeição em transplantes. Em linfócitos T ativados, diferentemente dos linfócitos em
repouso, ele atua de modo seletivo por inibir a enzima inositol monofosfato
desidrogenase da via das purinas. Isso leva à redução da produção de monofosfato de
guanosina e previne a síntese de DNA. Ele bloqueia a proliferação dos linfócitos B e T, a
diferenciação dos linfócitos T, a formação de anticorpos e a maturação de células
dendríticas.

 Leflunamida
A leflunamida inibe a síntese de pirimidina, é considerada um agente anti-
inflamatório e pode induzir a produção de linfócitos Treg.

 Depleção de linfócitos
Uma forma de reduzir os linfócitos T é através da administração de um antissoro
específico para linfócitos T. O soro antilinfocítico (ALS) elimina as respostas imunes
mediadas por células e deixa a resposta imune humoral relativamente intacta. Entretanto,
sua eficiência varia de acordo com a espécie e causa efeitos adversos severos. Desta
forma, é possível usar anticorpos neutralizantes contra uma citocina ou seu receptor. O
anticorpo anticitocina mais bem-sucedido, empregado em humanos, é direcionado contra
o TNF-α e é utilizado para suprimir a inflamação em artrite reumatoide e doença de
Crohn.

 Terapia de Imunoglobulina Intravenosa

A remoção do ácido siálico reduz seus efeitos anti-inflamatórios ao se ligar e bloquear
tanto receptores específicos para ácido siálico nos macrófagos reguladores quanto
algumas formas de receptor Fc nos macrófagos efetores e células dendríticas, inibindo as
atividades de autoanticorpos.

3 Estimulação do Sistema Imune

 Bactéria e Produtos Bacterianos

O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que são essenciais para a
sobrevivência dos microrganismos. Essa função é importante porque garante que os
alvos dela não sejam descartados pelos patógenos quando eles tentarem evadir do corpo
do hospedeiro. Exemplos de produtos bacterianos que se ligam aos TLRs incluem LPS
e ácido lipoteicoico, que são constituintes das paredes celulares de bactérias Gram-
negativas e bactérias Gram-Positivas.

 Carboidratos complexos
Os carboidratos complexos têm função importante no revestimento da parede celular
microbiana e isso é visto quando o sistema complemento é ativado e gera complexos
terminais do sistema complemento, eles por sua vez, não conseguem se inserir no
microrganismo devido a essa camada de carboidratos. Em geral os carboidratos
complexos funcionam como adjuvantes e potencializadores de agentes infecciosos.

 Drogas Imunoestimuladoras
As moléculas imunoestimuladoras podem expressar componentes da parede celular
bacteriana, como glicopeptidolipídeos e outros padrões moleculares associados a
patógenos (PAMPs) em suas superfícies, facilitando a eliminação do patógeno. Existem
outras moléculas coestimuladoras que aumentam a produção de citocinas e estimulam a
indução de Th1 ou Th2, atuando diretamente em linfócitos T ou B, isso amplia a
proliferação celular e a diferenciação em células de memória. Um exemplo de
imunoestimulante é o Mycobacterium bovis (BCG).

 Vitaminas
Os metabólitos da vitamina A, especificamente o ácido retinoico, aumentam a
citotoxicidade e a proliferação de linfócito T, pois estimulam a produção de IL-2. O
ácido retinoico pode inibir a proliferação e a apoptose linfócitos B e aumentar a
apresentação antigênica e a maturação das células dendríticas. Além disso, seus
metabólitos podem modular o balanço entre Th1 e Th2, bem como a diferenciação de
linfócitos Treg e Th17.
Os macrófagos e as células dencríticas necessitam de vitamina D para a produção de
catelicidina, um peptídeo antimicrobiano. O receptor de vitamina D é regulado
positivamente pela IL-15 estimulada pela ativação do receptor de antígeno de linfócitos
T.
A vitamina E e o selênio afetam as respostas imunes e a resistência a doenças em
aves domésticas, suínos e animais de laboratório. A deficiência dessa vitamina, resulta
em imunossupressão e uma reduzida resistência à doença. A vitamina E pode reduzir a
diminuição da função imune associada à idade pela ação direta nos linfócitos T e pela
supressão da produção de prostaglandina E2 por macrófagos.

 Citocinas
As principais citocinas (IL-1, IL-2, IL-12, fatores estimuladores de colônia e IFNs)
foram todas testadas em animais in vivo. Porém, a administração de citocinas
purificadas geralmente tem mínimos efeitos nos processos patológicos e foi
acompanhada por efeitos adversos significativos. Em tese, a administração de interferon
deveria inibir a replicação viral, além de estimular algumas funções celulares, como a
atividade neutrofílica. Todavia, altas doses de interferon são muito tóxicas e causam
febre severa, mal-estar e perda de apetite. Pois, os interferons inibem a hematopoiese,
causam trombocitopenia e granulocitopenia, também podem causar toxicidade hepática,
renal e neurológica.

REJEIÇAÕ DE ORGÃOS

Os pontos principais:
1- O que é um transplante?
Saber que a resposta de um segundo transplante é mais rápida do que a primeira.
A rejeição pode ser ou de grupo sanguíneo ou histocompatibilidade (MHC) que inclusive
é a mais comum.
MHC 1 vai ta em todas as células nucleadas e o MHC 2 vai ta nas CAA e epitélio de
artérias e glomérulos renais que são justamente os locais onde tem maior rejeição por
assim dizer.
Ai é bom saber também sobre isso de pai e mãe. Ex: se transplante for entre animais com
mesma carga genetica (idênticos) nao tem rejeição, e se forem de carga genética
diferentes tem rejeição. Se um pai doar para um filho pode porque o filho tem metade dos
genes do pai e metade da mãe. Mas se o filho doar pro pai, vai ter rejeição porque o pai
vai reje…

Tem os tipos rejeição que é hiper aguda, aguda ou crônica:

A hiperagura é a rapidona que é em minutos ou horas e ja tem IgG na corrente

sanguinea e ai se liga aos antigenos do enxerto e ativa complemento e ai causa lise das
celulas e inflamação ate a necrose.

A aguda é se semanas a meses. Ai pode ser celular ou humoral.

A celular vai ter ação de Tc e Th1 que vai secretar IFN-y e TNF, e o th17 que libera IL-
17 que vai ativar macrófagos e causar lesoes.
Se for humoral tem anticorpos que vai se ligar a antigenos, afivar complemento e causar
lise e chamar neutrofilos e inflamação.

Se for cronica é de meses e anos e vai ter achao de th1 com o Ifn-y e outras citocinas que
vai aumentar a proliferacao das celulas musculares lisas do vaso, diminuindo o l…

O rim é o mais comun de ter devido a maior quantidade

De mhc 2

O de pele é mais lento a resposta porque nao tem muito vaso pra irrigar, mas pode
ocorrer por acumulo de neutrofilos com infiltração e ai causa lesao ate a necrose.

O do fígado é lenta a resposta tambem porque ta relacionado ao tiptofano que a gente

sabe que é bom pro th1 , entao meio que vai destruir o triptofano e assim o th1.
Coração vai ser ou aguda com infiltração de linfócitos e danos no miocárdio ou pode ser
crônica que é aquele que cresce a parede do vaso e o coração não bombeia direito.

O de córnea não tem rejeição porque tem uma barreira caracterizada por pouco MHC 1 e
2 no local, não tem cd e tem moléculas imunossupressoras

O de osso é a troca do osso mesmo e não é tão grave porque não é de tecido mole
O de medula ossea é pra repoir celulas tronco ai tira de um osso longo de um animal e
coloca via intravenosa em oto animal e ai com um tempo os linfocitos e granulocitos ja
tao sendo produzidos de novo

Doença enxerto versus hospedeiro é assim, quando a gente recebe enxerto de outra
pessoa o nosso corpo vai de defender e rejeitar. Mas nesse caso, o sist. Imune do receptor
ta fraco e as celulas que vem juntas do enxerto começa a atacar as celulas do sist. Imune
do receptor ai o cachorro sofre.

Transfusão de sangue é assim, o sangue é diferente, ai a gente ja tem os anticorpos né

contra o outro tipo de sangue ai tem a ativação de complemento causando lose celular
com coagulacao e danos renais ou entao tem opsonizacao do eritrocito e causa fagocitose
por macrogafo.