consequentemente, bloqueia a vida da COX e da
INTRODUÇÃO Lipoxigenase (Logo:
o Os fármacos imunossupressores mostraram ser
muito úteis na minimização da ocorrência ou do
impacto dos efeitos deletérios das respostas
imunes exageradas ou inadequadas.
Entretanto, esses fármacos também
apresentam potencial de causar doenças e de
aumentar o risco de infecção e malignidade,
visto que são fármacos imunossupressores.
o No geral: esses fármacos são usados em
transplantes de órgãos sólidos e de medula
óssea, além de doenças autoimunes e
neoplasias.
MECANISMO GERAL DE AÇÃO
✓ Interferem na produção ou na ação das
citocinas;
✓ Desregulam o metabolismo celular, impedindo a
proliferação de linfócitos;
✓ Anticorpos monoclonais e policlonais bloqueiam
as moléculas superficiais das células T;
FÁRMACOS
GLICOCORTICOIDES
COMO OS GLICOCORTICOIDES AGEM?
- Principais: Prednisona e Prednisolona;
- Os GC diminuem a liberação de citocinas
(interleucinas e fatores de necrose tumoral) e de
metabólitos do ácido araquidônico, devido o
bloqueio da Fosfolipase A, que
prostaglandinas e
leucotrienos não são formados) → e aumenta a
síntese de proteínas anti-inflamatórias.
- Isso tudo corrobora na inibição ou retardamento
de etapas do processo inflamatório, como:
✓ redução da permeabilidade do endotélio
capilar (reduzindo formação de edemas);
✓ e a inibição da marginalização e migração de
leucócitos (reduzindo o processo de
cicatrização por deposição de fibrina e
proliferação de fibroblastos).
OBS: A administração contínua de corticosteroide:
➢ Diminui a concentração de IgG;
➢ Imunidade celular é mais afetada que a
imunidade humoral;
USO CLÍNICO:
o Suas propriedades imunossupressoras e anti-
inflamatórias geram efeitos benéficos para
doenças como púrpura trombocitopênica
idiopática e artrite reumatoide. Além de
reações alérgicas como asma;
o Ademais: os GC consiste na terapia
imunossupressora de primeira linha para
receptores de transplante de órgão sólido e de
células-tronco hematopoiéticas.
INIBIDORES DA CALCINEURINA
 2 principais:
1) Ciclosporina;
2) Tacrolimus;
CICLOSPORINA
 É um agente imunossupressor com eficácia no
transplante de órgãos humanos, no tratamento da
doença do enxerto vs hospedeiro depois do
transplante de células-tronco hematopoiéticos
e no tratamento de distúrbios autoimunes
selecionados.
 A ciclosporina é um antibiótico peptídico que
parece atuar em um estágio inicial na
diferenciação das células T induzida por
receptor de antígeno e que bloqueia sua ativação.

MECANISMO DE AÇÃO:
 O que acontece? A ciclosporina se liga à
ciclofilina, formam um complexo que inibe a
calcineurina, a qual é necessário para a
ativação de um fator de transcrição específico
da célula T. Esse fator de transcrição
denominado NF-AT, está envolvido na síntese
das interleucinas, como a IL-2, pelas células T
ativadas. Frente a isso: estudos indicam que a
ciclosporina inibe a transcrição do gene IL-2, IL-
3, IFN-gama e outros fatores produzidos pelas
células T estimuladas por antígenos, mas não
bloqueia o efeito desses fatores sobre as células
T estimuladas, nem bloqueia a interação com o
antígeno.
EM SUMA: Esse fármaco se difunde pelas células
→ se liga à ciclofilina → forma um complexo
que se liga a calcineurina → o complexo
ciclosporina-calcineurina não consegue entrar
no núcleo para promover as reações
necessárias para a produção de citocinas → tronco alogênicas.
consequentemente a célula será destruída.
 Pode ser administrado por via intravenosa ou
oral;
 Quando absorvido é metabolizado
principalmente pela P450 no fígado, culminando
diversas interações medicamentosas.
EX. DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
- Aumenta o efeito da ciclosporina: O Verapamil,
anti-micóticos {como: fluconazol, cetoconazol},
antibióticos {como eritromicina} e glicocorticoides
{como metilprednisolona}. / Por que isso acontece?
devido a inibição enzimática do CYP3A4
- Diminui o efeito da ciclosporina: Antibióticos como
rifampicina, anticonvulsivantes {como fenitoína}; /
Por que isso acontece? devido a indução da
CYP3A4.
 Frente a essas interações, a ciclosporina requer
ajustes de dosagem individual;
DENISE GUERRA - MEDICINA
TOXICIDADE:
 Nefrotoxicidade, hipertensão, hiperglicemia,
disfunção hepática, hiperpotassemia, estado
mental alterado, convulsões e mais
susceptibilidade a infecções oportunistas.
 Em contrapartida: a ciclosporina induz pouca
toxicidade na medula óssea.
EVIDÊNCIAS:
Algumas evidências sugerem que os tumores
podem surgir depois do tratamento com
ciclosporina porque o fármaco induz o TGF-beta, o
qual promove a invasão e metástase tumoral.
USOS CLÍNICOS:
 Ciclosporina em solução oftálmica → indicada
para a síndrome do olho seco grave e doença do
enxerto versus hospedeiro ocular;
 Ciclosporina inalada → investigada para uso
no transplante de pulmão;
 Ademais: a ciclosporina pode ser utilizada
isoladamente ou em combinação com outros
imunossupressores, como o metotrexato e
principalmente com os glicocorticoides.
 De forma isolada → em transplantes de rim,
pâncreas e fígado;
 Combinação com metotrexato → profilaxia
precoce para evitar a doença do enxerto versus
hospedeiro depois de transplante de células-
 Ciclosporina nos distúrbios autoimunes: artrite
reumatoide, psoríase e asma;
TACROLIMUS
▪ É um antibiótico macrolídeo imunossupressor;
MECANISMO DE AÇÃO:
Seu mecanismo de ação é semelhante a
ciclosporina, visto que ambos os fármacos inibem a
calcineurina e esse bloqueio é necessário para a
ativação o N-FAT que é o fator de transcrição
específico para a célula. A diferença é que a
ciclosporina se liga a ciclofilina e o tacrolimus se liga
à imunofilina.
▪ Em relação a potência, o tacrolimus é de 10-100x
mais potente que a ciclosporina na inibição das
respostas imunes.
▪ Seu uso clínico é o mesmo da ciclosporina,
especificamente no transplante de órgãos e de
células-tronco.
▪ É importante salientar que o tacrolimus mostrou
ser uma terapia efetiva para evitar a rejeição
nos pacientes receptores de órgão sólidos

mesmo depois da falência da terapia de rejeição
precoce. Frente a isso: atualmente o tacrolimus
é considerado um agente profilático padrão, o
qual é associado com metotrexato para doença
do enxerto versus hospedeiro.
▪ Pode ser administrado via oral ou intravenosa.
▪ É metabolizado também pela P450 no fígado;
▪ Toxicidade: semelhantes àqueles da
ciclosporina e incluem nefrotoxicidade
neurotoxicidade, hiperglicemia, hipertensão,
hiperpotassemia e queixas do TGI;
ANTI-PROLIFERATIVOS
SIROLIMO
Consiste em inibidores do alvo da rapamicina
em mamíferos e seus análogos;
É um antibiótico macrolídeo imunossupressor;
É utilizado em protocolos da retirada do inibidor
da calcineurina em pacientes que
permaneceram sem rejeição durante os 3
primeiros mês pós-transplantes: Entenda - meu
paciente tomou ciclosporina ou tacrolimo e
não deu rejeição, ficou tudo certo, após três
meses eu quero desmamar o paciente e então,
eu vou fornecer sirolimo.
MECANISMO DE AÇÃO:
Se liga à imunofilina circulante resultando em
um complexo ativo que inibe a atividade de
cinase do mTOR. É importante salientar que o
mTOR é um componente essencial de uma via de
sinalização intracelular envolvida nos processos
celulares como crescimento e proliferação da
célula, angiogênese e metabolismo. Dessa
forma: ao bloquear o mTOR leva a inibição da
proliferação da célula T;
O sirolimo está disponível apenas de forma oral
e sofre interferência de refeições ricas em
gordura;
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
Sua eliminação também consiste na enzima
P450 no fígado, podendo também causar
interações medicamentosas importantes.
Ex: Sirolimo + Ciclosporina, culmina em aumento
dos níveis plasmáticos do sirolimo, de modo que
essa substância precisa ser monitorada.
USOS CLÍNICOS:
✓ Sirolimo é usado de forma isolada ou associado
com outros imunossupressores {como:
corticosteroides, ciclosporina, tacrolimo} para
evitar a rejeição de aloenxertos de órgãos
sólidos.
DENISE GUERRA - MEDICINA
✓ Além disso, é empregado como profilaxia e
terapia para a doença do enxerto versus
hospedeiro aguda e crônica refratária;
✓ Sua forma tópica é empregada em distúrbios
dermatológicos;
SIROLIMO e STENTES CORONÁRIOS:
Recentemente, mostraram que o sirolimo reduz a
reestenose e outros eventos cardíacos adversos em
pacientes com doença da artéria coronária grave.
Esses benefícios parecem decorrer de seus efeitos
antiproliferativos.
TOXICIDADE:
trombocitopenia, hepatotoxicidade, diarreia,
hipertrigliceridemia, pneumonite e cefaleia;
Não costuma ser observada toxicidade renal,
por isso é frequentemente empregado como
terapia imunossupressora de 1ª linha no
transplante de órgãos sólidos e de células-
tronco.
Em contrapartida: foi detectado que seu uso
aumentado + tacrolimo como profilaxia da
doença do enxerto versus hospedeiro no
transplante de células-tronco gerou uma
incidência de síndrome hemolítico-urêmica.
ANTIMETABÓLITOS
➔ Esses fármacos são citotóxicos, interferem no
metabolismo e são utilizados junto com
corticóides e inibidores da calcineurina;
AZATIOPRINA
✓ É um pró-fármaco, ou seja: é ativado com a
metabolização;
✓ É um antimetabólito da purina;
✓ Bem absorvida a partir do TGI;
✓ Atuam bloqueando o metabolismo da célula.
✓ É metabolizada principalmente em
mercaptopurina;
MECANISMO DE AÇÃO:
A azatioprina é convertida em 6-mercaptopurina,
que por sua vez é convertida em outros metabólitos
→ inibindo a síntese das purinas. Quais as
consequências disso? chega na célula T e gera um
efeito citotóxico, ou seja: a destrói. Se tratando da
proliferação da resposta imune, para que ocorra é
necessária a síntese de purinas → mas como a
azatioprina bloqueia essa síntese, vai inibir a
proliferação celular.
USOS CLÍNICOS:
✓ Benéfico para manter os aloenxertos renais;

✓ Além de ser indicado como coadjuvante na
profilaxia da rejeição dos órgãos
transplantados;
✓ No tratamento da artrite reumatoide grave
{doses iniciais menores}.
✓ Ademais: teve algum sucesso no tratamento de
glomerulonefrite aguda e lúpus eritematoso
sistêmico.
TOXICIDADE:
➢ O principal é a supressão da medula óssea, que
pode causar leucopenia (comum),
trombocitopenia (menos comum) e/ou anemia
(rara).
➢ Outros efeitos adversos importantes são
aumento da suscetibilidade às infecções
(principalmente vírus varicela e herpes simples),
hepatotoxicidade, alopecia, toxicidade GI,
pancreatite e aumento do risco de desenvolver
neoplasia.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
Se a azatioprina e o alopurinol forem utilizados
simultaneamente → ocorrediminuição da
azatioprina e potencializa a ação do alopurinol.
Portanto: não é recomendável utilizar esses dois
fármacos ao mesmo tempo.
METOTREXATO
o Extensamente utilizado na artrite reumatoide e
no tratamento da doença do enxerto versus
hospedeiro.
o Reação adversa importante: síndrome mão e pé
{ou seja: descamação da palma da mão e planta
do pé};
CICLOFOSFAMIDA
• É um dos fármacos imunossupressores mais
eficazes disponíveis;
• Atua destruindo as células linfoides em
proliferação;
• Em doses muito altas podem induzir uma
aparente tolerância específica a um novo
antígeno quando o fármaco é administrado ao
mesmo tempo ou pouco tempo depois do
antígeno;
• Em doses menores, a ciclofosfamida é efetiva
contra distúrbios autoimunes {inclusive lúpus
eritematoso sistêmico};
• O tratamento com grandes doses de
ciclofosfamida tem considerável risco de
pancitopenia e ciscite hemorrágica {principal
reação adversa}, por isso é geralmente
combinado com transplante de células-tronco.
DENISE GUERRA - MEDICINA
• Outros efeitos colaterais incluem náuseas,
vômitos, toxicidade cardíaca e distúrbios
eletrolíticos.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
➔ É importante conceituar que os anticorpos
monoclonais atuam frente a antígenos
específicos. Ou seja, o paciente já está
produzindo anticorpo, e ministra-se um
anticorpo monoclonal para matar aquele
anticorpo específico. Ex. em um transplante, o
anticorpo já está reagindo com o aloantígeno
frente a isso: e o anticorpo monoclonal ataca o
anticorpo para ele não reagir com o
transplante. Essa é a ação do anticorpo.
ADALIMUMABE
▪ É uma imunoglobulina G {IgG1} totalmente
humana aprovada para uso em pacientes com
artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil,
artrite psoriática, espondilite ancilosante,
doença de Crohn e psoríase em placa;
MECANISMO DE AÇÃO:
Bloqueia a interação do TNF-alfa com os receptores
de TNF nas superfícies celulares,
consequentemente lisa/quebra as células que
expressam o TNF-alfa na presença do sistema
complemento.
CERTOLIZUMABE
▪ É um fragmento Fab humanizado recombinante
que se ao TNF-alfa.
▪ Esse fármaco neutraliza a atividade do TNF-alfa
solúvel e associado à membrana sem lisar as
células;
▪ Indicado para pacientes com doença de Crohn e
artrite reumatoide;
ETANERCEPTE
o Esse fármaco se liga tanto ao TNF-alfa quanto
ao TNF-beta e parece ter efeitos similares àquele do
adalimumabe ou seja: inibe a inflamação mediada
por TNF-alfa, mas sua meia vida é mais curta;
o Está aprovado para artrite reumatoide em
adultos, artrite idioática juvenil poliarticular,
espondilite ancilosante e artrite psoriática.
o Pode ser utilizado em combinação com o
metotrexato em alguns pacientes com artrite.
INFLIXIMABE
❖ Possui atividade anti-TNF-alfa {mesmo
mecanismo de ação do Adalimumabe};
❖ Atualmente aprovado para os casos de doença
de crohn, colite ulcerativa, artrite reumatoide,
espondilite ancilosante, psoríase em placa e
artrite psoriática;
 DENISE GUERRA - MEDICINA

NATALIZUMABE ANTI- Mecanismo: Se liga a

PROLIFERATIVOS: imunofilina e inibe o
 É um medicamento biológico imunossupressor ✓ Sirolimo mTOR ->
seletivo do intestino. consequentemente
inibindo a proliferação
MECANISMO DE AÇÃO: da célula T.

Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado ANTIMETABÓLITOS: • Azatioprina:

que se liga especificamente à integrina que é ✓ Azatioprina Mecanismo:É convertido
preferencialmente expressa em linfócitos T ✓ Metotrexato; em 6-mercaptopurina ->
adjuvantes alojados no intestino. Ao se ligar a convertido em outros
✓ Ciclofosfamida; metabólitos -> inibindo a
integrina de determinados linfócitos, esse fármaco
síntese das purinas.
inibe a adesão destas células; Consequência – gera
 É indicado para: Colite ulcerativa e Doença de citotoxicidade e inibição
da proliferação celular.
Crohn; Toxicidade principal:
Supressão da medula
ABATACEPTE óssea;
Interação
▪ É uma proteína de fusão composta por CTLA-4; medicamentosa:
Azatioprina + alopurinol
MECANISMO DE AÇÃO: = diminuição do efeito da
azatioprina e
O CTLA-4 libera um sinal inibitório para as células T potencializa o alopurinol;
e se liga intensamente ao CD80/86 do que ao CD28. • Metotrexato:
Essa proteína de fusão bloqueia a ativação das síndrome mão e pé
células T ao se ligar ao CD80 ou CD86 de modo que {descamação}
o CD28 nas células T não pode se ligar e estimular a • Ciclofosfamida:
célula T, levando à liberação de citosina. Destrói as células
linfoies em
▪ Está aprovado para pacientes com artrite proliferação;
reumatoide e artrite idiopática juvenil. Reação adversa
▪ OBS: Esses pacientes não devem receber outros principal: ciscite
hemorrágica;
fármacos anti-TNF enquanto estão sendo
medicamentos com abatacepte;
ANTICORPOS MONOCLOANAIS:
RESUMO:
Glicocorticoides: Mecanismo: Bloqueio da
✓ Prednisona COX e da Lipoxigenase ->
✓ Prednisolona inibição das
prostaglandinas e
leucotrienos;
Uso clínico: Púrpura
trombocitoênica
idiopática e artrite
reumatoide.
Inibidores da • Ciclosporina:
Calcineurina: Mecanismo: complexo
✓ Ciclosporina; ciclosporina-
calcineurina inibe a
✓ Tacrolimus;
transcrição da IL-2.
Interação importante:
Verapamil aumenta o
efeito da ciclosporia;
Tacrolimus: se liga a
imunofilina, e este
complexo inibe a
calcineurina.
OBS: é 10-100x mais
potente que a
ciclosporina.
 DENISE GUERRA - MEDICINA

QUESTÕES NORTEADORAS
1) A ciclosporina é um oligopeptídeo apolar, que
atua como agente imunossupressor, utilizado
em casos de transplante de órgãos a fim de se
prevenir a rejeição. É extensivamente
biotransformado no fígado e alguns de seus
metabólitos possuem atividade
imunossupressora. Em alguns casos, é possível
modular o efeito terapêutico deste fármaco com
o uso de interações medicamentosas. Dentre as
opções abaixo, assinale aquela que aumenta o
efeito da ciclosporina:
(A) Basiliximab, por efeito aditivo
farmacodinâmico.

(B) Fenitoína, por indução enzimática do

CYP3A4
(C) Carbamazepina, por modificar a excreção
renal.
(D) Verapamil, por inibição enzimática do
CYP3A4

2) Paciente, 22 anos, é internado para investigar

quadro de emagrecimento, febre e fístulas
perianais complexas. A biópsia do cólon é
compatível com doença de Chron. Assinale a
alternativa que apresenta os medicamentos
imunobiológicos de ação anti TNF-alfa:
(A) Azatioprina e metotrexato.
(B) Natalizumabe e certolizumabe.
(C) Infliximabe e tacrolimus.
(D) Etanercepte e adalimumabe
 DENISE GUERRA - MEDICINA

GABARITO
1) D
JUSTIFICATIVA DO GABARITO:

Qualquer fármaco que afete as CYP,

especialmente o sistema das CYP3A, pode
alterar as concentrações sanguíneas da
ciclosporina. Os fármacos que inibem essa
enzima podem reduzir o metabolismo da
ciclosporina e aumentar suas concentrações
sanguíneas. Isso inclui os bloqueadores do canal
de cálcio (p. ex., verapamil, nicardipino), agentes
antifúngicos (p. ex., fluconazol, cetoconazol),
antibióticos (p. ex., eritromicina),
glicocorticoides (p. ex., metilprednisolona),
inibidores de protease do HIV (p. ex., indinavir) e
outros fármacos (p. ex., alopurinol,
metoclopramida). O suco de pomelo (grapefruit)
inibe a CYP3A e a bomba de efluxo de vários
fármacos de P-glicoproteína e assim pode
aumentar as concentrações sanguíneas do
fármaco. Por outro lado, os que induzem a
atividade da CYP3A podem acelerar o
metabolismo da ciclosporina e reduzir suas
concentrações sanguíneas. Entre esses
fármacos estão os antibióticos (p. ex., nafcilina,
rifampicina), os anticonvulsivantes (p. ex.,
fenobarbital, fenitoína) e outros (p. ex.,
octreotídeo, ticlopidina).

2) D
JUSTIFICATIVA DO GABARITO:

O item A está incorreto pois, a azatioprina

parece produzir imunossupressão por
interferência com o metabolismo da purina do
ácido nucleico, nas etapas que são necessárias
para a onda de proliferação de células linfoides
que sucede a estimulação antigênica. O
metotrexato é um antimetabólito.

O item B está incorreto pois, o natalizumabe liga

à subunidade α4 das integrinasα4β1 e α4β7
expressas nas superfícies de todos os
leucócitos, com exceção dos neutrófilos, e inibe
a adesão de leucócitos mediada por α4. O
certolizumabe tem ação anti-TNF alfa.

O item C está incorreto pois, o infliximabe tem

ação anti-TNF alfa. O tacrolimus o tacrolimo se
liga à imunofilina proteína de ligação FK (FKBP,
de FK-binding protein). Ambos os
complexosinibem a calcineurina, necessária
para a ativação do fator de transcrição
específico para célula T NF-AT