Aluno: Paulo Henrique da Rocha Rosa - 4º Período

Imunossupressores

Em transplante de órgãos, por exemplo, o sistema imunológico pode rejeitar tecidos transplantados. O uso
de imunossupressores, que afetam a função dos linfócitos, é crucial para evitar essa rejeição.

Devido à toxicidade, são empregadas combinações de diferentes medicamentos em baixas doses. Esses
regimes atuam em várias etapas da ativação das células T. Além do transplante, imunossupressores
também são usados em outras condições.

A ativação imunológica segue um modelo de três sinais:

1) interação entre células T e células apresentadoras de antígeno (CAA) através do complexo receptor
CD3;
2) a coestimulação, ocorrendo quando CD80 e CD86 nas CAAs ativam CD28 nas células T;
3) promovido pela interleucina-2 (IL-2), estimula a proliferação das células T. Os imunossupressores
agem interferindo na produção ou ação de citocinas, desregulando o metabolismo celular para inibir
a proliferação de linfócitos ou bloqueando moléculas na superfície das células T através de
anticorpos.

INIBIDORES SELETIVOS DA PRODUÇÃO E DA FUNÇÃO DAS CITOCINAS

Citocinas são proteínas solúveis que sinalizam através de receptores em células diversas. Elas incluem
interleucinas, interferonas, fatores de necrose tumoral, fatores transformadores de crescimento e fatores
estimulantes de colônias.
A IL-2 é crucial, estimulando a proliferação das células T, as quais produzem mais IL-2, IFN-γ e FNT-α,
ativando natural killers, macrófagos e linfócitos T citotóxicos. Fármacos que interferem na produção ou
atividade da IL-2 reduzem a resposta imune e a rejeição de transplantes, classificando-se em:
● inibidores da calcineurina
● bloqueadores de coestimulação
● inibidores de mTOR.

Ciclosporina
Inibidor da calcineurina.

Mecanismo de Ação
Suprime principalmente as reações imunes mediadas por células, preservando a imunidade humoral. Ao se
ligar à ciclofilina, forma um complexo que inibe a calcineurina, impedindo a desfosforilação do fator nuclear
citosólico da célula T ativada. Isso resulta na diminuição da IL2, essencial para a proliferação de linfócitos T.

Usos Terapêuticos
*Prevenir a rejeição de transplantes alogênicos de rim, fígado e coração e, geralmente, é combinada em
regime de dois ou três fármacos com corticosteroides e um antimetabólito, como o micofenolato de mo-
fetila.
*Também pode ser usada contra a psoríase recalcitrante.

Farmacocinética
Administrada VO ou por infusão intravenosa.
Sua absorção oral é variável devido à biotransformação pelo CYP3A4 no trato gastrointestinal e ao efluxo
pela glicoproteína P, limitando sua absorção e causando bombeamento de volta ao intestino. Cerca de 50%
se liga aos eritrócitos e é extensamente biotransformada pelo CYP3A4 hepático. A excreção dos metabólitos
ocorre principalmente via biliar, nas fezes.

Efeitos adversos:
Nefrotoxicidade é comum e monitorar a função renal é essencial; a redução da dosagem pode reverter esse
efeito. A hepatotoxicidade também pode ocorrer. Infecções, principalmente virais como herpes e
citomegalovírus, são comuns, especialmente em pacientes transplantados. Outros efeitos indesejados
incluem hipertensão, hiperlipidemia, hiperpotassemia, tremores, hirsutismo, intolerância à glicose e
hiperplasia gengival.

Tacrolimo
Inibidor da calcineurina.

Mecanismo de ação
Efeito imunossupressor da mesma forma que a ciclosporina, exceto por ele se ligar a uma imunofilina
diferente, a FKBP-12 (de FK-binding protein, ou proteína ligadora FK), e o complexo se fixar à calcineurina.

Usos terapêuticos
Prevenir rejeição de rim e fígado (junto com glicocorticoides). Também usado no transplante de coração e
pâncreas e como tratamento de resgate em pacientes para os quais o tratamento padrão da rejeição falhou.
Aprovado também uma preparação em pomada contra a dermatite atópica de moderada a grave, que não
responde ao tratamento convencional.

Farmacocinética
Administrado VO ou por VI, sendo a via oral preferida. Assim como a ciclosporina, sua absorção oral é
incompleta e variável, necessitando de ajuste da dosagem. É metabolizado intestinalmente pela isoenzima
CYP3A4/5 e é substrato da gpP, o que limita sua biodisponibilidade oral. A absorção é reduzida quando
ingerido com alimentos gordurosos ou ricos em carboidratos. O fármaco e seus metabólitos são excretados
principalmente nas fezes.

Efeitos adversos
Nefrotoxicidade e Neurotoxicidade (tremores, convulsões e alucinações) tendem a ser mais graves com o
tacrolimo do que com a ciclosporina. O desenvolvimento de diabetes mellitus dependente de insulina após o
transplante é preocupante, especialmente em pacientes negros e hispânicos. Outras toxicidades são
semelhantes às da ciclosporina, exceto pelo fato de o tacrolimo não causar hirsutismo ou hiperplasia
gengival, mas pode causar alopecia. Comparado à ciclosporina, o tacrolimo tem menor incidência de
toxicidade cardiovascular, como hipertensão e hiperlipidemia, comuns em receptores de transplante renal.

Bloqueadores de coestimulação (belatacepte)

O belatacepte, um bloqueador de coestimulação de segunda geração, é uma proteína de fusão
recombinante que atinge o segundo sinal da cascata de ativação da imunidade. É usado para tratamento
imunossupressor de longa duração.

Mecanismo de Ação: O belatacepte bloqueia a coestimulação dos linfócitos T mediada por CD28 (segundo
sinal), ligando-se ao CD80 e ao CD86 nas CAAs. Isso impede os sinais estimulantes e promove a
sobrevivência e a proliferação das células T e a produção de IL-2.

Usos terapêuticos: Transplantes de rins, em combinação com basiliximabe, micofenolato de mofetila

(MMF) e corticosteroides. Pode substituir os
inibidores da calcineurina na tentativa de evitar as complicações cardiovasculares, metabólicas e renais de
longa duração e prejudiciais observadas com ciclosporina e tacrolimo.

Farmacocinética: Uso IV e dosificado em duas fases: A fase inicial, de dose alta, é administrada em
intervalos mais frequentes. Na fase de manutenção, a dose diminui e é administrada uma vez por mês.

Efeitos adversos: Aumenta o risco de distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (DLPT), particularmente no

SNC (contraindicado para pacientes que nunca foram expostos ao vírus Epstein-Barr. Outros efeitos
adversos comuns incluem anemia, diarreia, infecção do trato urinário e edema.

Sirolimo (Rapamicina)
Mecanismo de Ação: se liga à proteína FKBP-12, interferindo com o mTOR, uma cinase serina/treonina,
em vez de formar um complexo com a calcineurina como o tacrolimo. Essa ligação bloqueia a progressão
das células T ativadas da fase G1 para a fase S do ciclo celular, inibindo sua proliferação. Ao contrário da
ciclosporina e do tacrolimo, o sirolimo não diminui a produção de IL-2, mas impede a resposta celular à IL-2.
Usos Terapêuticos: Aprovado para uso em transplantes renais em combinação com ciclosporina e
corticosteroides. Essa combinação permite o uso de doses mais baixas, reduzindo o potencial tóxico.
Também utilizado na cardiologia, onde stents revestidos com sirolimo são utilizados para inibir a reestenose
dos vasos sanguíneos, reduzindo a proliferação das células endoteliais.

Farmacocinética: Disponível em solução oral e comprimido. Embora seja facilmente absorvido, refeições
ricas em gordura podem diminuir a absorção. Tem meia-vida longa (57-62 horas), permitindo dosificação
única por dia. É recomendada dosagem de ataque ao iniciar o tratamento. Assim como a ciclosporina e o
tacrolimo, o sirolimo é biotransformado pela isoenzima CYP3A4, é substrato para a gpP e tem interações
medicamentosas similares.

Efeitos adversos: hiperlipidemia, nefrotoxicidade se associado à ciclosporina, cefaléia, náusea, diarréia,

leucopenia e trombocitopenia.

Everolimo
Inibidor da mTOR

Mecanismo de ação: mesmo mecanismo de ação do sirolimo; inibe a ativação das células T, formando um
complexo com o FKBP-12 e bloqueando subsequentemente o mTOR.

Usos terapêuticos: prevenção da rejeição de transplantes renais em combinação com basiliximabe,

ciclosporina e corticosteroides.

Farmacocinética: rapidamente absorvido, mas a absorção diminui com alimentos ricos em gorduras. Ele é
substrato da CYP3A4 e da gpP; portanto, está sujeito às mesmas interações de fármacos dos
imunossupressores apresentados previamente. O everolimo fixa-se avidamente aos eritrócitos. É
recomendado monitorar sua concentração no sangue. Tem meia-vida muito mais curta do que a do sirolimo,
necessitando de duas dosificações diá-
rias.

Efeitos adversos: similares aos do sirolimo. Um efeito adverso adicional é o angioedema, que pode
aumentar com o uso simultâneo de inibidores da enzima conversora de angiotensina. Aumento do risco de
trombose arterial e venosa renal, resultando na perda do transplante, normalmente nos primeiros 30 dias
pós-transplante.

ANTIMETABÓLITOS IMUNOSSUPRESSORES
Em geral, são usados em associação a corticosteroides e aos inibidores da calcineurina (ciclosporina e
tacrolimo).

Azatioprina
Um dos primeiros fármacos amplamente usados no transplante de órgãos. É um pró-fármaco que primeiro é
convertido em 6-mercaptopurina (6-MP) e, então, ao nucleotídeo correspondente, o ácido tioinosínico. O
efeito imunossupressor da azatioprina é conseguido pela analogia com o nucleotídeo. Os linfócitos são
predominantemente afetados pelos efeitos citotóxicos da azatioprina, devido à rápida proliferação da
resposta imune e à sua dependência da síntese de purinas, necessária para a divisão celular. Sua maior
toxicidade não imune é a depressão da medula óssea.

O uso concomitante com IECA ou com cotrimoxazol em pacientes que sofreram transplante renal pode levar
a uma resposta leucopênica exagerada.

O alopurinol inibe significativamente a biotransformação da azatioprina. Por isso, a dosagem de azatioprina

precisa ser reduzida.

Náusea e êmese também são obser-

vadas.

Micofenolato de mofetila
O MMF substituiu a azatioprina, por oferecer mais segurança e eficácia para prolongar a sobrevida do
enxerto. O MMF tem sido usado com sucesso nos transplantes de coração, rins e fígado.

Como éster, ele é rapidamente hidrolisado no TGI a ácido micofenólico. Este é um inibidor não competitivo,
reversível e potente da desidrogenase do monofosfato de inosina, que bloqueia a formação de guanosina
fosfato. Assim, como a 6-MP, ele priva as células T e B em proliferação rápida de um componente-chave
dos ácidos nucleicos. O ácido micofenólico é rápida e quase completamente absorvido após a administração
por via oral. O metabólito glicuronídeo é excretado predominantemente na urina. Os efeitos adversos mais
comuns do MMF são gastrintestinais (GI), incluindo diarreia, náuseas, êmese e dor abdominal. Dosagens
altas de MMF estão associadas ao maior risco de infecção por CMV. A administração simultânea com
antiácidos contendo magnésio ou alumínio, ou com colestiramina, pode diminuir a absorção do fármaco.

Micofenolato sódico com revestimento entérico

Para minimizar os efeitos GI associados ao MMF, foi desenvolvido o micofenolato sódico, contido em
formulação de liberação prolongada, para liberação no pH neutro do intestino delgado. Essa formulação é
equivalente ao MMF na prevenção dos episódios agudos de rejeição nos receptores de transplantes renal.
Contudo, a taxa de efeitos adversos GI é similar à taxa do MMF.

ANTICORPOS
O uso de anticorpos tem um papel importante no prolongamento da vida do
aloenxerto. Os anticorpos são preparados pela imunização de coelhos ou cavalos com células linfóides
humanas (produzindo uma mistura de anticorpos policlonais ou monoclonais) ou por tecnologia de hibridoma
(produzindo anticorpos monoclonais antígeno-específicos).

Os hibridomas são produzidos pela fusão de células produtoras de anticorpos de camundongos com células
tumorais. Avaliam-se as células híbridas são selecionadas e clonadas, e a especificidade do anticorpo dos
clones.

Os clones de interesse podem ser cultivados em grandes volumes, produzindo quantidades clinicamente
úteis do anticorpo desejado. Técnicas de DNA recombinante também podem ser usadas para substituir
parte da sequência gênica do camundongo com material genético humano, “humanizando”, assim, os
anticorpos produzidos e tornando-os menos antigênicos.

A denominação dos anticorpos monoclonais contém, convencionalmente, a sílaba “xi” ou “zu” antes do
sufixo se eles forem quimerizados ou humanizados, respectivamente. O sufixo “mabe” (de monoclonal
antibody, ou anticorpo monoclonal) identifica a categoria do fármaco. Os anticorpos policlonais, embora
relativamente baratos para produzir, são variáveis e menos específicos, o que contrasta com os anticorpos
monoclonais, que são homogêneos e específicos.

Globulinas antitimócitos
São anticorpos policlonais usados primariamente no momento do transplante para prevenir a rejeição
precoce do aloenxerto, juntamente com outros imunossupressores.

Podem ser usados também para tratar episódios de rejeição grave ou aguda resistente aos corticosteroides.
Os anticorpos se ligam à superfície dos linfócitos T circulantes, os quais sofrem várias reações, como
destruição mediada por complemento, citotoxicidade dependente do anticorpo, apoptose e opsonização.

As células ligadas ao anticorpo são fagocitadas no fígado e no baço, resultando em linfopenia e

comprometimento das respostas das células T. Os anticorpos são infundidos lentamente por via IV, e suas
meias-vidas variam entre 3 e 9 dias.

Como o mecanismo de anticorpos humorais permanece ativo, podem se formar os anticorpos contra essas
proteínas estranhas.

Outros efeitos adversos incluem calafrios, febre, leucopenia, trombocitopenia, infecções por CMV ou outros
vírus, e urticária.
Muromonabe-CD3
O muromonabe-CD3 (OKT3) é um anticorpo monoclonal murino direcionado contra o antígeno glicoproteína
CD3 das células T humanas. Primeiro anticorpo monoclonal aprovado para uso clínico, indicado para o
tratamento de rejeições agudas resistentes a corticosteroides de aloenxertos de rins, coração e fígado.

Esse fármaco foi descontinuado devido à disponibilidade de novos produtos biológicos com eficácia similar e
menos efeitos adversos.

Basiliximabe
A antigenicidade e a meia-vida sérica curta do anticorpo monoclonal murino foram evitadas pela substituição
da maioria das sequências de aminoácidos murinos pela sequência humana por meio de engenharia
genética.

O basiliximabe é considerado “quimerizado”, pois é constituído de 25% de proteínas murinas e 75% de

proteínas humanas.

O basiliximabe é aprovado para a profilaxia da rejeição aguda no transplante renal em associação com
ciclosporina e corticosteroides. Ele não é usado contra rejeições em andamento.

O basiliximabe é um anticorpo antiCD25 que se fixa na cadeia α do receptor IL-2 em células T ativadas e,
assim, interfere na proliferação dessas células. O bloqueio desse receptor frustra a habilidade de qualquer
estímulo antigênico ativar o sistema de célula T.

O basiliximabe é administrado por infusão IV. Sua meia-vida no soro é de cerca de 7 dias. Em geral, são
feitas duas administrações: a primeira 2 horas antes do transplante, e a segunda 4 dias após a cirurgia. O
fármaco geralmente é bem tolerado, com toxicidade GI como principal efeito adverso.

CORTICOSTEROIDES
São usados como imunossupressores em transplantes e doenças autoimunes. Os mais comuns são a
prednisona e a metilprednisolona nos transplantes, e prednisona e prednisolona em doenças autoimunes.

Eles suprimem a rejeição aguda de aloenxertos e são eficazes contra várias condições autoimunes, como
artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, artrite temporal e asma.

O mecanismo exato de sua ação imunossupressora não é claro, mas afeta principalmente os linfócitos T,
reduzindo sua população por lise ou redistribuição.

Os corticosteroides entram nas células e se ligam ao receptor de glicocorticoide, regulando a transcrição do

DNA, incluindo genes envolvidos em respostas inflamatórias.

Seu uso está associado a efeitos adversos como diabetogênese, hipercolesterolemia, cataratas,
osteoporose e hipertensão, principalmente com uso prolongado, o que levou a esforços para reduzir ou
eliminar sua utilização na manutenção dos aloenxertos.