Imunossupressão após o transplante

Os imunossupressores controlam a rejeição de enxertos e são primariamente responsáveis pelo

sucesso do transplante (ver tabela Imunossupressores usados para tratar rejeição a transplantes).
Entretanto, suprimem todas as respostas imunitárias e contribuem para muitas das complicações
após o transplante, como o aparecimento de câncer, aceleração da doença cardiovascular e mesmo
morte decorrente de infecção maciça.

Imunossupressores devem ser mantidos por longos períodos após o transplante, mas as altas doses
iniciais podem ser reduzidas algumas semanas após o procedimento, mantendo-se doses baixas
indefinidamente, a menos que ocorra rejeição. Redução adicional nas doses de imunossupressores
muito depois do transplante e protocolos para indução de tolerância dos órgãos doados estão em
estudo.

Corticoides

Em geral, administra-se uma dose alta dos corticoides na ocasião do transplante e depois ela é
reduzida gradualmente até uma dose de manutenção, que é administrada indefinidamente. Vários
meses após o transplante, os corticoides podem ser administrados em dias alternados; esse
esquema auxilia a prevenir o retardo de crescimento em crianças. Se ocorrer rejeição, são
reinstituídas as doses elevadas.

Esquemas que reduzem a necessidade de corticoides (esquemas poupadores de esteroides) estão

sendo desenvolvidos. Dois exemplos incluem o uso de inibidores de micofenolato e mTOR em
combinação com inibidores da calcineurina ou belatacepte.

Inibidores de calcineurina

Esses fármacos (ciclosporina, tacrolimo) bloqueiam os processos de transcrição das células T,

necessários para a produção de citocinas e, dessa forma, inibem seletivamente a proliferação e a
ativação das células T.

Ciclosporina é o fármaco mais comumente utilizado em transplante de coração e pulmão. Pode ser
administrada isoladamente, mas geralmente é administrada com outros fármacos (p. ex.,
azatioprina, prednisona), de modo que é possível utilizar doses menores e menos tóxicas. A dose
inicial é reduzida para a dose de manutenção logo após o transplante. O fármaco é metabolizado por
enzimas do citocromo P-450 3A e as níveis séricos são afetadas por vários outros fármacos.

O efeito adverso mais grave relacionado com a dose da ciclosporina é a nefrotoxicidade; a

ciclosporina provoca vasoconstrição das arteríolas aferentes (pré-glomerulares), causando lesão no
aparelho glomerular, hipoperfusão glomerular refratária e, possivelmente, insuficiência renal
crônica. Também as doenças proliferativas policlonais de células B e linfomas de células B ocorrem
com maior frequência em pacientes que utilizam ciclosporina em doses elevadas ou combinação
com outros imunossupressores direcionados às células T, possivelmente por associação com Epstein-
Barr virus. Outros efeitos adversos são hepatotoxicidade, gota tofácea, hipertensão refratária,
neurotoxidade (inclusive tremores), maior incidência de outros tumores e efeitos menos graves (p.
ex., hipertrofia gengival, hirsutismo e hipertricose). Os níveis séricos de ciclosporina não se
correlacionam estreitamente com a eficácia ou toxicidade.

Tacrolimus is the most commonly used drug in kidney, liver, pancreas, and small-bowel
transplantation. O tacrolimo pode ser introduzido na ocasião do transplante ou dias após o
procedimento. A dose deve ser ajustada pelos níveis séricos, que são influenciadas pelas mesmas
interações com fármacos da ciclosporina. O tacrolimo pode ser útil quando a ciclosporina for ineficaz
ou causar efeitos adversos intoleráveis.

Os efeitos adversos do tacrolimo são semelhantes aos da ciclosporina, exceto pelo fato de haver
maior tendência de indução de diabetes com o tacrolimo; a hipertrofia gengival e o hirsutismo são
menos comuns. Em pacientes em uso de tacrolimus, as doenças linfoproliferativas parecem ocorrer
mais frequentemente, mesmo algumas semanas após o transplante, e podem desaparecer parcial
ou totalmente quando o fármaco é interrompido. Se ocorrem doenças linfoproliferativas, o
tacrolimo deve ser suspenso e substituído por ciclosporina ou outro fármaco imunossupressor.

Inibidores do metabolismo da purina

Esses fármacos (azatioprina, micofenolato) inibem a proliferação de células, especialmente

leucócitos.

Azatioprina, um antimetabólito, geralmente é introduzida na ocasião do transplante. A maioria dos

pacientes a tolera indefinidamente. Os efeitos adversos mais graves são depressão da medula óssea,
especialmente em pacientes com deficiência de tiopurina S-metiltransferase (TPMT) e, raramente,
hepatite ou doença veno-oclusiva hepática. Ocorrem reações sistêmicas de hipersensibilidade em
menos de 5% dos pacientes. Muitas vezes, a azatioprina é utilizada com doses baixas de ciclosporina
de inibidores de calcineurina.

Micofenolato, um pró-fármaco metabolizado em ácido micofenólico, inibe reversivelmente a inosina

monofosfato desidrogenase, uma enzima da via de guanina nucleotídeo, que é limitante da
velocidade de proliferação de linfócitos. O micofenolato é administrado com ciclosporina (ou
ciclosporina) e corticoides a pacientes com transplantes de rim, coração ou fígado. Os efeitos
adversos mais comuns são leucopenia, náuseas, vômitos e diarreia. Substituiu a azatioprina na
maioria das aplicações de transplante.

Rapamicinas
Esses fármacos (sirolimo, everolimo) bloqueiam uma quinase chave reguladora (alvo dos mamíferos
da rapamicina [mTOR]) nos linfócitos, resultando em parada do ciclo celular e inibição da resposta
de linfócitos à estimulação por citocinas.

Sirolimo é caracteristicamente administrado com ciclosporina e corticoides e pode ser mais útil em
pacientes com insuficiência renal. Os efeitos adversos incluem hiperlipidemia, pneumonia
intersticial, edema do membro inferior, cicatrização prejudicada de ferimentos e depressão da
medula óssea com leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Usar everolimo para prevenir a rejeição de transplantes de rim e fígado. Os efeitos adversos são
semelhantes aos do sirolimo.

Imunoglobulinas imunossupressoras

Exemplos são

Globulina antilinfocitária (ALG)

Globulina antitimócitos (ATG)

Ambas são frações de antissoros de animais direcionados contra células humanas:

Linfócitos: globulina antilinfocitária

Células do timo: globulina antitimocítica

Globulina antilinfocitária e globulina antitimocítica suprimem a imunidade celular e preservam a

imunidade humoral. Podem ser utilizadas em associação com outros imunossupressores para
permitir a redução das doses desses fármacos para doses menos tóxicas. A utilização de globulina
antilinfocitária e globulina antitimocítica para controle de episódios agudos de rejeição melhora a
taxa de sobrevida dos enxertos; a utilização na ocasião do transplante pode diminuir a incidência de
rejeição e permitir o início mais tardio de ciclosporina, reduzindo assim sua toxicidade.

A utilização de frações altamente purificadas de soro reduziu muito a incidência de efeitos diversos
(p. ex., anafilaxia, doença do soro, glomerulonefrite induzida por antígeno-anticorpo).

Anticorpos monoclonais (mAbs)

Anticorpos monoclonais direcionados contra as células T fornecem maior concentração de

anticorpos anticélulas T e menos proteínas séricas irrelevantes do que globulina antilinfocitária e
globulina antitimocítica.
Anticorpos monoclonais antirreceptor de IL-2 inibem a proliferação de células T por meio do
bloqueio da IL-2, secretada pelas células T ativadas. Basiliximabe, um anticorpo anti-receptor da IL-2
humanizado e o único anticorpo anti-receptor de IL-2 ainda disponível, é utilizado para o tratamento
da rejeição aguda ao transplante de rim, fígado e intestino delgado; também é usado para terapia
imunossupressora adjuvante no momento do transplante. O único efeito adverso relatado é
anafilaxia, mas um aumento no risco de doenças linfoproliferativas não pode ser excluído.

Outros fármacos

Belatacepte, outro anticorpo que inibe as vias co-estimuladoras de linfócitos T, pode ser utilizado em
receptores de transplante renal. Entretanto, a incidência de leucoencefalopatia multifocal
progressiva, uma doença mortal do sistema nervoso central, parece maior, e a incidência de outras
infecções virais também é aumentada. Doença linfoproliferativa pós-transplante é outra
preocupação. Utiliza-se belatacepte em receptores de transplante de rim que têm maior risco de
nefrotoxicidade resultante do uso de inibidores da calcineurina.