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Medicamentos

Farmacodinamica

Farmacocintica
Heparina endgena: .sintetizada e armazenada nos mastcitos .existe em abundncia no fgado, pulmo e intestino .destruda pelos macrfagos, pelo fgado e rim (em doses mnimas) pode-se acumular em doentes hepticos ou renais .no aparece no leite .no passa a barreira placentria pode ser administrada durante a gravidez . uma molcula de carga negativa no absorvida por via oral .administrao IM origina com frequncia hematomas administrada por via endovenosa ou subcutnea (de 4 em 4 horas) (por via subcutnea o efeito inicia-se aps uma hora (iv imediato), os nveis apresentamse mais baixos, mas mais estveis e duradouros) .cerca de 95% - ligada a lipoprotenas de baixa densidade, globulinas e fibrinognio

Efeitos adversos
.Hemorragia (mais graves com injeces intravenosas intermitentes) . trombocitopnia (1) .Osteoporose em doentes com administrao frequente (ex. hemodialisados) .transaminases hepticas .alopcia .reaces de hipersensibilidade .inibio da sntese de aldosterona K+ ATENO: O mximo de incidncia de ef. secundrios verifica-se no 3 dia aps incio da teraputica administrar de modo contnuo apenas durante 2 dias Antdoto: .Parar teraputica e Sulfato de protamina (via iv lenta) (se j tiverem passado 4 horas, no administrar porque ele prprio anticoagulante!) A transfuso sangunea no corrige a hipocoagulabilidade!

Utilizao/ Outros...
.obtida exclusivamente por via animal (porcina), sob a forma de sal sdico ou de clcio .dada em unidades (qt que adicionada a 1ml de plasma de carneiro citrado com 0,2 ml de 1% CaCl2 leva a 1 hora sem coagular) . aPTT, no altera o TP Pode ser usada a ttulo curativo ou profiltico. Contraindicaes: - leses susceptveis de sangrar (ex AVC) - HTA grave - ps operatrio (excepto bypass cardiopulmonar) -endocardite bacteriana subaguda -tuberculose activa -acrcinoma visceral - estado de choque -hipersensibilidade - insuf heptica ou renal

Vantagens (+) / Desvantagens (-)


(+): .anticoagulante de escolha para efeito imediato (para um efeito a longo prazo prefere-se um anticoagulante oral; no tratamento de manuteno aps a heparina, durante um certo perodo devero sobrepor-se os dois tratamentos) nota: no se observaram diferenas no efeito de heparina no fraccionada e HBPM no tratamento da embolia pulmunar (-) face hirudina: .a heparina no consegue inactivar dentro do trombo: no inactiva trombina ligada a fibrina, nem factor Xa ligado a plaquetas durante o tratamento com heparina o trombom pode crescer e pode mesmo recativar-se o processo trmbtico se a heparina for retirada

Anticoagulantes parentricos . um mucopolissacrido Heparinas

.pentassacrido essencial para a sua funo .liga-se antitrombina III, atravs de grupos sulfatos: altera a sua conformao, aumentando em cerca de 1000 x a ligao antitrombinafactores de coagulao, principalmente a trombina (IIa), mas tambm Xa, IXa, XIa, e XIIa. No entanto... - nem todas as molculas numa preparao se conseguem ligar e activar a ATIII (diviso em fraces de alta e baixa afinidade) - o peso molecular tambm influencia a afinidade: inibio preferencial do factor X cadeias mais curtas; inibio da trombina: requer cadeias mais longas (com mais de 18 sacridos). .em altas doses, inibe a agregao plaquetria (efeito sem relevncia na clnica) .em altas doses, reduz o vasoespasmo pulmonar produzido pela serotonina e tem um efeito antialdosterona Nota: nas doses clnicas, a relao

dose-resposta no linear (desproporcionadamente em intensidade e duraco com o dose) .a resposta anticoagulante varia entre os indivduos .o tratamento controlado de modo a manter uma relao aPTT e valor controlo de 2,0-2,5, o que equivale a um nvel de heparina de 0,2-0,4 U/ml .bloqueia grande parte dos factores de coagulao (precalicrena, XII, XI, IX, Xa e IIa)

.no removida por hemodilise .a sua eliminao est acelerada no embolismo pulmonar (mecanismo desconhecido)

Heparina no fraccionada ou de peso molecular elevado

.a posologia sempre adaptada em funo dos testes de vigilncia, no havendo uma dose ptima .preparaes de marcas diferentes so consideradas equivalentes, com as mesmas indicaes e posologias

Heparina de baixo peso molecular (HBPM): Dalteparina sdica Enoxaparina Nadroparina de clcio Reviparina

.cada uma tem particularidades (nomeadamente em relao relao entre actividade anti-Xa e anti IIa) .todas possuem a estrutura pentassacaridica . actua unicamente sobre o factor Xa (no tem dimenso para actuar sobre os outros) e talvez ainda um pouco os factores XIIa, XIa e calicrena.

. administrao subcutnea

Poucos efeitos laterais (o risco de trombocitopnia menor)

profilaxia do tromboembolismo venoso em cirurgia tratamento da trombose venosa profunda (vantagem de uma s administrao diria) .obtidas por despolimerizao qumica ou enzimtica da heparina

(+) face no fraccionada: .maior biodisponibilidade, (ligao a clulas endoteliais) .resposta anticoagulente mais previsivel (ligao a protenas plasmticas e ao PF4) .menor risco de trombocitopnia (ligao ao PF4)

Ardeparin Tizaparin

Heparinides ou glicosaminoglicanos Dermatano sulfato Heparano sulfato Condroitino sulfato Argatrobam cido hialurnico Queratano sulfato Hirudinas Desirudina Lepirudina

.glicosaminoglicanos sulfatados de origem natural ou semi-sinttica .estruturalemente relacionados com a heparina, possuindo algumas das suas propriedades biolgicas, nomeadamente a actividade anticoagulante

.a uniformizao do seu uso na prtica dificil pela ausncia de padronizao dos diferentes produtos .preparaes de marcas diferentes so heterogneas na actividade biolgica, posologias e expresso em unidades; mantm em comum apenas as indicaes .avaliao do tratamente pela medida do factor Xa . foram inicialmente desenvolvidos como agentes antilipmicosantiaterosclerticos .recentemente foram estudados como agentes antitrombticos

.depurao doseindependente (ligao aos macrfagos) .menor depurao heptica s necessita de monitorizao em doentes renais .maior estabilidade .maior semi-vida .administrao mais fcil

.polipptido .naturalmente presente nas sanguessugas .hoje obtida por DNA recombinante .inibe directamente a trombina ( um inibidor especfico e selectivo; liga-se com forte afinidade e de modo irreversvel, inactivando a enzima) impede a activao do fibrinognio, factores de coagulao V, VIII e XIII, e a activao das plaquetas

. rpida eliminao renal

por via i.v.*: .tratamento da trombocitopenia tipo II induzida pela heparina por via s.c.: .preveno das tromboses venosas ps.operatrio .sem antdoto .mas a rpida eliminao renal possibilita a terminao, em curto prazo,

(+) face heparina: .inibe trombina no trombo .embora tenha uma eficcia idntica heparina no fraccionada nos doentes com sndroma coronrio agudo, tem uma segurana claramente superior .no requer factores de coagulao .alternativa para os

.aco independente da antitrombina III pode alcanar o trombo e inactivar trombina ligada fibrina, para alm de inibir a trombina livre .no requer factores de coagulao

da eventual hemorragia .*a hemorragia evitada com administrao em bolus em vez de infuso contnua .quando administrada em perfuso contnua necessrio vigilncia biolgica .nos doentes com insuficincia renal (risco de acumulao) a dose ajustada . aPPT TP

doentes que no tm antitrombina III .pode ser usada nos doentes com trombocitopnia

Fondaparinux (sdico)

.pentassacrido, anlogo ao da heparina, sinttico .mesmo mecanismo de aco da heparina: liga-se antitrombina III e inibe unicamente o factor Xa . compostos orgnicos . estruturalmente semelhantes vitK . inibem no fgado o efeito da vit K na carboxilao dos resduos Glu a Gla (para: factores II, VII, IX e X; protenas C* e S): inibem a redutase do epxido da vit K impedem a regenerao at forma activa da vit K (as protenas formadas so ento inactivas porque contm um nmero reduzido de carboxiglutamatos)
*ATENO:

.administrao subcutnea .monitorizao anti-Xa geralmente desnecessrio

.sem antdoto

.muito recente

(+) face enoxaparina: .mais eficaz na preveno de tromboembolismo

Anticoagulantes Orais (antagonistas da vit K ou antivitamnicos K)


.todos sensivelmente com as mesmas propriedades farmacolgicas .diferem apenas no incio, durao, intensidade de aco .incio de aco retardado: 8-12 horas entre a administrao e o efeito devido ao tempo de consumo dos factores de coagulao (at aps 3 dias o doente pode continuar a formar cogulos intavasculares recomenda-se administrao .e tm efeitos adversos diferentes entre eles .os mais comuns: hemorragias pontos de partida usuais: pele, mucosa tubo digestivo e urinrio (a hematria assintomtica o acidente mais frequente) - acidentes potenciados por administrao simultanea de aspirina ou outro antiagregante plaqueatar e em indivduos com mais de 65 anos preveno 2ria do tromboembolismo venoso preveno de complicaes tromboemblicas em doentes com prteses valculares cardacas ou fibrilhao auricular permanente .monitorizao pelo INR (2.0-3.0) (-) em relao heparina: . efeito retardado . na dosagem habitual so menos eficazes

sendo a protena C anticoagulante, a sua inibio traduz-se num inicial efeito coagulante!! Tem de ser administrada heparina neste perodo.

simultnea de heparina neste perodo, mesmo que PT, pois este muito sensvel VII, que tem a semi-vida mais curta)

.como no tem efeito sobre os factores j sintetizados, a sua aco no se manifesta in vitro

Derivados da 4hidroxicumarina (derivados cumanricos): dicumarol

. anorexia . sinais de intolernica digestiva (nuseas, vmitos, diarreia) . leses cutneas (prpura, urticria, alopecia, necrose da pele e do seio) . atravessam a placenta embriopatia (nota: por amamentao no induzem anticoagulao no lactente) .tambm disponvel em Portugal . o mais utilizado Interaces (vrias!): Colestiramina AINE Vrios frmacos que alteram o seu metabolismo Antibiticos que reduzem a flora intestinal (cefalosporinas de 3 gerao)

acenocumarol varfarina
.forma de sal sdico da mistura racmica (ismero S 5 vezes mais potente) .h uma relao directa doseresposta anticoagulante nos indivduos, mas h uma variao interindivudual acentuada na resposta em relao mesma dose .nos doentes submetidos a teraputica anticoagulante prolongada tambm h uma grande diferena, sendo difcil o controlo .os indivduos resistentes precisam de doses 5 a 20 vezes superiores .alimentao rica em K+ pode .admistra-se por via oral, mas pode ser injectvel . absoro rpida e total . circula ligado albumina (99%) .acumula-se rapidamente nos microssomas hepticos .so necessrias [ ]s elevadas ao nvel do fgado para bloquear a sntese dos factores de coagulao e como a fraco livre a nica difusvel, logo, activa, baixa, necessrio uma dose de carga: uma primeira dose elevada, para saturar a albumina e ficar disponvel uma qt suficiente de Antdoto: - K1 (fitonadiona) por via i.v. ou outra vit K com incio de aco mais tardio e - sangue total, plasma fresco (congelado) ou um concentrado de factor IX (que contm tambm factores II, VII e X), por via e.v. Se no existe hemorragia mas apenas sobreelevao do TP, basta suspender o frmaco.

(+): .incio e durao de aco previsveis .biodisponibilidade excelente

varfarina

.forma de sal sdico da mistura racmica (ismero S 5 vezes mais potente) .h uma relao directa doseresposta anticoagulante nos indivduos, mas h uma variao interindivudual acentuada na resposta em relao mesma dose .nos doentes submetidos a teraputica anticoagulante prolongada tambm h uma grande diferena, sendo difcil o controlo .os indivduos resistentes precisam de doses 5 a 20 vezes superiores .alimentao rica em K+ pode reduzir a resposta; resposta potenciada em estados de malabsoro, disfuno heptica e estado hipermetablico, por febre ou hipertiroidismo

.admistra-se por via oral, mas pode ser injectvel . absoro rpida e total . circula ligado albumina (99%) .acumula-se rapidamente nos microssomas hepticos .so necessrias [ ]s elevadas ao nvel do fgado para bloquear a sntese dos factores de coagulao e como a fraco livre a nica difusvel, logo, activa, baixa, necessrio uma dose de carga: uma primeira dose elevada, para saturar a albumina e ficar disponvel uma qt suficiente de frmaco no plama .atravessam a placenta .no secretada no leite .biotransformao em metabolitos inactivos no fgado e rim .eliminao nas fezes e urina .durao de aco: 2-5 dias

Antdoto: - K1 (fitonadiona) por via i.v. ou outra vit K com incio de aco mais tardio e - sangue total, plasma fresco (congelado) ou um concentrado de factor IX (que contm tambm factores II, VII e X), por via e.v. Se no existe hemorragia mas apenas sobreelevao do TP, basta suspender o frmaco.

. o mais utilizado Interaces (vrias!): Colestiramina AINE Vrios frmacos que alteram o seu metabolismo Antibiticos que reduzem a flora intestinal (cefalosporinas de 3 gerao)

(+): .incio e durao de aco previsveis .biodisponibilidade excelente

femprocumom biscumacetato Nota: de etilo . reaces txicas graves .utilizados apenas em DerivadosAnticoagulantes para uso in vitro: da indano(felizmente raras): doentes sensveis s outros . Quando se coloca sangue colhido numa veia num tubo de vidro ele coagula em cerca de 6 minutos 1,3-diona: -acidentes renais (desde anticoagulantes orais (o contacto com o vidro activa o factor XII ) fenindiona albuminria simples a necrose difenadiona tubular extensa com . sangue anisindiona introduzido em tubos de vidro revestidos por silicone ou heparina (tubos heparina-ltio) incoagulvel por cerca de 1 hora insuficincia renal aguda)
-reaces de hipersensibilidade - leucopenia e eventual agranulocitose (reversveis aps 1 semana) -acidentes hepticos do tipo hepatite citoltica

(a heparina ou o ltio impedem a activao dos factores de coagulao) . nas colheitas de sangue para dosagens biolgicas utiliza-se ainda: - desionizantes ou precipitantes do Ca2+ fluoreto de sdio oxalato de sdio - quelantes de Ca2+ citrato de sdio citrato de amnio citrato de potssio EDTA (cido edtico ou etilenodiamina tetra acetato) . nas recolhas de sangue para transfuso tambm se utiliza: soluo ACD (mistura de cido ctrico, citrato de sdio e dextrose)

(1) Trombocitopnia no tratamento com heparina no fraccionada - 5 a 10 dias aps a administrao, em 3% dos doentes .as plaquetas activadas libertam o factor plaquetar 4 (PF4) .a heparina liga-se ao PF4 .h formao de imunoglobulinas (IgG) contra os complexos heparina-factor plaquetar 4 .as plaquetas tm receptores para esses complexos, o que vai provocar a libertao de mais PF4 .activando a cascata da coagulao