Pedro Henrique Ferreira Guimarães – 3º Período FAMERV 2023/2

Roteiro de Farmacologia
Aula 03 – Imunossupressores

01) Definição e utilização clínica dos imunossupressores

Os agentes imunossupressores são os fármacos utilizados para atenuar a resposta imune

dos pacientes que receberam transplantes de órgãos e dos pacientes com doenças
autoimunes. Essas drogas têm conseguido elevado grau de sucesso clínico no tratamento
dos distúrbios como rejeição imune aguda dos órgãos transplantados e doenças
autoimunes. Contudo, esses tratamentos devem ser utilizados por toda a vida e suprimem
inespecificamente todo o sistema imune, razão pela qual os pacientes ficam expostos a
riscos significativamente maiores de infecção e câncer. Os inibidores da calcineurina e os
glicocorticóides são particularmente nefrotóxicos e diabetogênicos, respectivamente, o
que limita sua utilização em várias situações clínicas.

 Terapia de Indução: A terapia de indução é definida como qualquer tratamento

imunossupressor, além dos esteroides, usado de maneira profilática, antes do início da
rejeição, que não faz parte do esquema de manutenção. Tem como objetivo minimizar
a frequência da rejeição aguda na tentativa de proteger o enxerto da reação
inflamatória. É feita utilizando-se anticorpos monoclonais-IgG-humanizado.
 Terapia de manutenção: Essa terapia visa inibir seletivamente a ativação e a
proliferação de linfócitos. Seu início se dá após a realizar do transplante. A maioria dos
esquemas dessa terapia emprega três medicamentos, associando um inibidor de
calcineurina, um agente antimetabólico e um corticosteroide.
 Terapia da rejeição estabelecida: Essa terapia é colocada em prática quando ocorre a
rejeição. Faz-se o uso de medicamentos imunossupressores para o controle da
rejeição aguda ou crônica, que não responderam ao tratamento imunossupressor
habitual. Desse modo, o tratamento da rejeição estabelecida requer a utilização de
fármacos dirigidos contra os linfócitos T ativados. Isso inclui corticosteroides em doses
altas (pulsoterapia) ou anticorpos antilinfocitários policiclonais.

02) Diferenciar imunossupressão geral de imunossupressão específica

Imunossupressão é o ato de diminuir a ação ou a eficiência do Sistema Imune através
de uma lesão imunológica causada por agentes, o quais podem ser vírus, bactérias,
produtos químicos, toxinas e fatores estressantes, entre outros. Dentre os tipos de
imunossupressão estão a Imunossupressão Inespecífica e a Específica.
 Imunossupressão Inespecífica:
Esse tipo de imunossupressão elimina a atividade do sistema imune
independentemente do antígeno, tornando o paciente mais suscetível às infecções
oportunistas, uma vez que reduz a capacidade de defesa do sistema imunológico.
Atualmente, a maioria dos tratamentos inespecíficos é seletiva para o sistema imune,
ou é utilizada de modo a criar seletividade. No entanto, o melhor tratamento seria
 aquele que eliminasse apenas as células específicas para os antígenos do doador, de
modo que o paciente não estaria sujeito a tantos efeitos indesejados.
Exemplos de Imunossupressores inespecíficos: ciclosporina, azatioprina e
corticosteroides.

 Imunossupressão Específica:
É a que age nos mecanismos de retroalimentação que controlam o tipo, a magnitude e
a especificidade das reações imunológicas, ou seja, é o ataque específico das células
do hospedeiro que se relacionam diretamente com os antígenos do doador. Pode ser
realizado de maneiras diferentes:
- Favorecimento Ativo: trata-se da aplicação de antígenos do doador no receptor,
antes de ocorrer o transplante;
- Favorecimento Passivo: é a administração de anticorpos anti-doador em quem
receberá o enxerto. Esse processo ocorre antes da cirurgia de transplante.
Exemplos de imunossupressores específicos: mAb contra célula T, mAb contra
citoquinas e bloqueadores de co-estimulação, Micofenolato e Tacrolimus.

03) Classificação dos principais agentes imunossupressores (mecanismo de ação,

reações adversas, indicações clínicas, interações medicamentosas)

Glicocorticoides
 Utilizados como agente imunossupressor desde a década de 1960;
 Possui papel importante no transplante de órgãos;
 Ação: efeitos linfolíticos e supressor da capacidade mitótica dos linfócitos;
 A prednisona e a prednisolona são exemplos de glicorticoides;

Mecanismo de Ação
 Inibe a síntese de citocinas (IL-2) e, consequentemente, a proliferação dos linfócitos;
 Inibem a expressão do MHC II (Complexo de Histocompatibilidade Humana) que
codifica proteínas da membrana celular > impede o reconhecimento de antígenos
proteicos externos;
 São agonistas de receptores relacionados à transcrição gênica, controlando a síntese
de proteínas, entre elas as envolvidas na resposta imune.

Indicações clínicas
 São combinados com outros fármacos para evitar e tratar a rejeição de transplantes;
 Succinato sódico de metilprednisolona > usados para reverter a rejeição de
transplantes e as exacerbações agudas de alguns distúrbios autoimunes;
 São utilizados rotineiramente para tratar doenças autoimunes como artrite
reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), psoríase e exacerbações da esclerose
múltipla;
 Limitam as reações alérgicas que ocorrem com outros agentes imunossupressores.

Reação Adversa ao Medicamento (RAM)

 A utilização ampla de esteroides causa retardo mentais nas crianças, necrose óssea
avascular, osteopenia, cicatrização precária das feridas, cataratas, hiperglicemia e
hipertensão;
 O desenvolvimento de esquemas combinados de glicocorticoides e inibidor da
calcineurina possibilitou a redução das doses ou a suspensão rápida dos esteroides,
resultando em menos morbidades induzidas por esteroides.
Inibidores da calcineurina

 Os inibidores da calcineurina, a ciclosporina e o tacrolimo, são utilizados na terapia de

manutenção do transplante hepático;
 Foram introduzidos posteriormente aos glicocorticoides, como agentes
imunossupressores altamente seletivos;
 Atuam na inibição da calcineurina, impedindo a fosforilação e a transferência do fator
NFAT para o interior do núcleo.

Ciclosporina
Mecanismo de Ação
 A ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina, uma proteína receptora
citoplasmática presente nas células alvo. Esse complexo liga-se à calcineurina e inibe a
fosforilação do componente citosólico do NFAT, que é estimulado pelo Ca2+. Esta
fosforilação é essencial à transferência do fator nuclear das células T ativadas (NFAT)
para dentro do núcleo. O NFAT é necessário à transcrição da interleucina IL-2, que é
importante para o crescimento e para a diferenciação celular. Desse modo, a ação da
ciclosporina interfere na produção de interleucina II, o que gera consequências na
ativação dos linfócitos T.
 Transcrição de IL-2:
•Interação antígeno-receptor
•Aumento de Ca+2 intracelular
•Estimula a Calcineurina (CaN) 9(por meio do cálcio)
•Calcineurina: Ativa genes de citocinas (IL2, GM-CSF, Fator de necrose tumoral ,
Interferon, etc) por meio da transferência do NFAT para dentro do núcleo, o qual é
necessário para a produção de interleucina (IL-2) pela transcrição dos genes presente
nesse espaço celular
Ciclosporina:
•Liga-se à ciclofilina (CpN)
•Complexo fármaco- ciclofilina liga-se à calcineurina, inativando-a

Indicações clínicas
 Utilizado no transplante de rins, fígado, coração e outros órgãos;
 É conhecida como o fármaco que possibilitou a era moderna dos transplantes de
órgãos, haja vista que aumentou os índices de aceitação inicial dos enxertos;
 Reação Adversa ao Medicamento (RAM):
 As principais reações adversas à ciclosporina são disfunção renal (Nefrotoxicidade) e
hepática, hipertensão, hiperlipidemia, hirsutismo e hiperplasia gengival.

Farmacocinética
 Administração via oral (VO) e intra-venosa (IV);
 Biodisponibilidade: 20-50% na circulação periférica.

Tacrolimo
 É um antibiótico macrolídeo produzido por um fungo;
 Possui melhores resultados na redução de rejeição aguda em comparação à
ciclosporina.

Mecanismo de Ação
 O tacrolimo é um fármaco que se liga à proteína FKBP-12 e resulta na inibição da
ativação das células T e de citocinas, como a interleucina-12;
 Ao se ligar na proteína FKBP-12, forma-se um complexo entre essa estrutura e o
fármaco, que resulta na inibição da calcineurina e, consequentemente, na inativação
da fosforilação e da translocação nuclear de NFAT, o que inibe a ativação de células T.

Reação Adversa ao Medicamento

 Nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hipertensão, hiperglicemia e diabetes.
 Quando administrado com outros fármacos potencialmente nefrotóxicos, deve-se
monitorar os níveis sanguíneos de tacrolimo e a função renal.

Não inibidores da calcineurina

 Os fármacos não inibidores da calcineurina possuem como exemplo o Sirolimus
(Rapamicina), que é produzido por uma bactéria do gênero Streptomyces
hygroscopicu;
 Agem de modo diferente da ciclosporina e do tacrolimus, haja vista que não inibem a
calcineurina.

Mecanismo de Ação
 Atua inibindo efeitos dependentes da via das proteínas quinases. Mais
especificamente, atua inibindo a enzima mTOR, uma serina-treonina quinase, que é
crítica para a transdução da sinalização da IL-2.
 O fármaco se liga à proteína rapamicina que atua no ciclo celular, provocando a
inibição da atividade linfocitária.

Indicações clínicas
 O uso de sirolimo no pós-transplante imediato associa-se ao retardo na recuperação
da função renal do enxerto, ao comprometimento da cicatrização e ao aumento da
incidência de linfocele, motivos pelos quais não podem ser utilizados no esquema
imunossupressor inicial.

Reação Adversa ao Medicamento

 Mielossupressão profunda (trombocitopenia), hepatotoxicidade, diarreia,
hipertrigliceridemia e cefaleia.
 Agentes antiproliferativos e antimetabólicos
 Os principais exemplos de fármacos antimetabólicos são a azatioprina e o
micofenolato mofetila;
 Esses fármacos promovem ação imunossupressora ao impedir a expansão clonal de
linfócitos B e T;
Azatioprina
 A azatioprina precisa ser metabolizada, ou seja, é um pró-fármaco, que em associação
com outros elementos consegue efetivar a sua ação.
Mecanismo de Ação
 A azatioprina age antagonizando o metabolismo das purinas e pode inibir a síntese de
DNA, RNA e proteínas, o que interfere na proliferação das células linfocitárias e,
consequentemente, na supressão do sistema imune;

Indicações clínicas
 A azatioprina foi introduzida inicialmente como agente imunossupressor em 1961 e
ajudou a tornar possível o transplante de rim alogênico;

Reação Adversa ao Medicamento

 O principal efeito colateral da azatioprina é a supressão da medula óssea, que pode
causar leucopenia, trombocitopenia e ou anemia. Outros efeitos adversos são
aumento da suscetibilidade às infecções, hepatotoxicidade, alopecia, toxicidade do
TGI, pancreatite e aumento do risco de desenvolver neoplasias.

Interações medicamentosas
 Inibe o efeito anticoagulante da varfarina;
 A ação da azatipriona é bloqueada se utilizada simultaneamente ao aloprurinol;
 Pode potencializar o bloqueio neuromuscular produzido por agentes despolarizantes
como a succinilcolina e reduzir o bloqueio produzido por agentes despolarizantes,
como a tubocurarina;

Micofenolato mofetila (MMF)

 O MMF é um pró-fármaco > metabolizado a ácido micofenólico (MPA) para agir no
organismo;
 Podem ser administrados juntos com glicocorticosteroides e inibidores de calcineurina.
 É um medicamento alternativo à azatioprina.
Mecanismo de Ação
 Atua na inibição da síntese das purinas > potente inibidor específico da proliferação
das células B e T.

Indicações clínicas
 Profilaxia de rejeição renal e transplantes de órgãos sólidos;
 Geralmente não é utilizado com a azatioprina, mas sim com corticosteroides e
inibidores de calcineurina;
 Utilizado nos casos de artrite reumatoide, nefrite lúpica, doença inflamatória intestinal
e alguns distúrbios dermatológicos;
 Quando associado a ciclosporina e à prednisona, é superior à azatioprina na
prevenção à rejeição de transplantes na fase aguda nos primeiros 6 meses

Interações medicamentosas
 O tacrolimo retarda a eliminação do MMF, o que pode acentuar a toxicidade do TGI;
 A coadministração com antiácidos que possuam hidróxido de alumínio ou de magnésio
diminuem a absorção do MMF;
 O aciclovir pode competir pela secreção tubular, o que pode aumentar os níveis do
metabólito.

Agentes Monoclonais
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