Goodman 13 ed; p.

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Metotrexato e vimblastina --> estudar

IMUNOSSUPRESSORES
● Glicocorticóides (Prednisona, prednisolona)
● Inibidores da calcineurina (Ciclosporina e tacrolimo)
● Antiproliferativos e Antimetabólicos (Sirolimo, everolimo, azatioprina e micofenolato de
mofetila)
● Outros antiproliferativos e citotóxicos (Fingolimode)
● Anticorpos imunossupressores e proteína de fusão do receptor (Globulina antitimocítica)

GLICOCORTICÓIDES
Prednisona, prednisolona e outros glicocorticóides são utilizados isoladamente ou em combinação
com outros imunossupressores no tratamento da rejeição do transplante e dos distúrbios autoimunes.
● Mecanismo de ação dos glicocorticóides
○ Possuem efeitos anti-inflamatórios amplos sobre diversos componentes da imunidade
celular, porém exercem pouco efeito na imunidade humoral.
○ Os glicocorticóides se ligam a receptores presentes no interior das células e regulam a
transcrição de diversos outros genes.
○ Os glicocorticóides também impedem a ativação do NF-KB, suprimem a formação de
citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-6), inibem a produção de IL-2 pelas células T e
inibem a proliferação dessas células, inibem a ativação dos CTL. Neutrófilos e
monócitos tratados com glicocorticóides exibem pouca quimiotaxia e diminuição da
liberação das enzimas lisossômicas.
● Usos terapêuticos
○ Existem numerosas indicações terapêuticas.
○ Normalmente são combinados com outros imunossupressores para impedir e tratar a
rejeição de transplantes. São eficazes no tratamento da DEVH no transplante de
medula óssea.
○ São usados rotineiramente no tratamento de doenças autoimunes (AR e outras artrites,
lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite sistêmica, psoríase e outras doenças
dermatológicas, asma e outros distúrbios alérgicos, doença inflamatória intestinal,
doenças oftálmicas inflamatórias, distúrbios hematológicos autoimunes e
exacerbações agudas da esclerose múltipla)
○ Entretanto, os glicocorticóides orais em doses mais baixas têm efeitos biológicos
diferentes: prednisona oral em baixa dose agravou a neurite óptica em comparação
com a metilprednisolona intravenosa em altas doses.
○ Os glicocorticóides limitam as reações alérgicas que ocorrem com outros agentes
imunossupressores e são usados em pacientes que receberam transplante para
bloquear a tempestade de citocinas da primeira dose do tratamento com muromonabe
CD3 e, em menor grau, ATG. A maioria dos centros de transplante utiliza uma dose
inicial alta de metilprednisolona por via intravenosa, com redução gradual para uma
dose de manutenção em longo prazo. Atualmente, mais de um terço dos centros de
transplante renal nos Estados Unidos têm como meta a retirada dos esteróides dentro
dos primeiros 3 meses após o transplante.
● Toxicidade
○ Uso extenso resulta em efeitos adversos incapacitantes e potencialmente fatais, como:
atraso do crescimento em crianças, necrose avascular do osso, osteopenia, risco
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aumentado de infecção, cicatrização deficiente de feridas, cataratas, hiperglicemia e

hipertensão.
○ O desenvolvimento de esquemas combinados de glicocorticóides e inibidor da
calcineurina possibilitou a redução das doses ou a rápida retirada dos esteróides
resultando em menor morbidade induzida por esteróides.

INIBIDORES DA CALCINEURINA
● São os imunossupressores mais efetivos de uso rotineiro.
● Seu alvo consiste em vias de sinalização intracelulares que são induzidas em consequência da
ativação dos TCR. A ciclosporina e o tacrolimo se ligam na imunofilina (a ciclofilina para a
ciclosporina ou a FKBP-12 para o tacrolimo), gerando uma interação com a calcineurina para
para bloquear a atividade de fosfatase. A desfosforilação catalisada pela calcineurina é
necessária para o movimento de um componente do NFAT para dentro do núcleo. O NFAT é
necessário para induzir vários genes de citocinas, incluindo a IL-2, um protótipo do fator de
crescimento e diferenciação das células T.

Tacrolimo
É um antibiótico macrolídeo produzido por Streptomyces tsukubaensis. Tem uma eficácia alta e é
facilmente monitorada nos níveis sanguíneos, por isso é o inibidor da calcineurina preferido na
maioria dos centros de transplante.
● Mecanismo de ação
○ Semelhante a ciclosporina, o tacrolimo inibe a ativação das células T por meio de
inibição da calcineurina. O tacrolimo se liga na proteína intracelular (FKBP-12) que é
uma imunofilina estruturalmente relacionada com a ciclofilina. Em seguida, há
formação de um complexo de tacrolimo FKBP-12, Ca2+, calmodulina e calcineurina,
e ocorre inibição da atividade da calcineurina-fosfatase. A inibição da atividade de
fosfatase impede a desfosforilação e a translocação nuclear do NFAT e inibe a
ativação das células T. Por conseguinte, embora os receptores intracelulares sejam
diferentes, a ciclosporina e o tacrolimo têm como alvo a mesma via para
imunossupressão.
● ADME
○ Disponível em adm oral (na forma de cápsulas e cápsulas de liberação prolongada),
solução injetável, sublingual (usado em curto prazo para pacientes que a adm oral não
é possível) .
○ Devido à variabilidade interpessoal na farmacocinética, é necessário individualizar as
doses para uma terapia eficiente.
○ A partir de amostras sanguíneas há a determinação dos níveis de tacrolimo; O nível
mínimo se relaciona melhor com os eventos clínicos do que a ciclosporina. A
absorção GI é incompleta e variável. As concentrações-alvo dependem da técnica de
obtenção de amostras e das características de liberação do produto, das formas de
liberação imediata versus liberação prolongada. Os alimentos diminuem a taxa e a
extensão da absorção. A ligação do tacrolimo às proteínas plasmáticas é de 75 a 99%,
envolvendo principalmente a albumina e a glicoproteína ácida a 1.
○ A t l/2 do tacrolimo é de 12 horas, sofre extenso metabolismo no fígado pela CYP3A;
alguns dos metabólitos são ativos. A maior parte da eliminação do fármaco original e
dos metabólitos ocorre nas fezes.
● Usos terapêuticos
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○ Indicado para a profilaxia da rejeição do aloenxertos de órgãos sólidos, de modo

semelhante à ciclosporina.
○ Utilizado como terapia de resgate em pacientes com episóadios de rejeição, apesar
dos níveis "terapêuticos" de ciclosporina. (transplante de rim, coração e fígado,
pacientes pediátricos submetidos a transplante de fígado, o tacrolimo deve ser
fracionado em duas doses com intervalo de 12 horas.
○ Sua dosagem é feita para que se obtenha níveis sanguíneos mínimos do fármaco.
○ Sua dose oral depende das características de liberação do produto (formulação de
liberação imediata vs. liberação prolongada) e do coquetel específico de
medicamentos selecionados para profilaxia.
● Toxicidade
○ Seu uso está associado a: nefrotoxicidade, neurotoxicidade (p. ex., tremor, cefaleia,
distúrbios motores, convulsões), queixas GI, hipertensão, hiperpotassemia,
hiperglicemia e diabetes.
○ O tacrolimo tem um efeito negativo sobre as células das ilhotas pancreáticas, e a
intolerância à glicose e o diabetes melito constituem complicações bem reconhecidas
da imunossupressão baseada no tacrolimo. Embora o uso combinado de inibidores da
calcineurina e glicocorticóides seja diabetogênico, a incidência de diabetes de início
recente após transplante (DIRAT) foi maior com o tacrolimo, em comparação com a
ciclosporina (outro inibidor da calcineurina).
○ Pacientes obesos, receptores de transplante negros ou hispânicos ou indivíduos com
história familiar de diabetes melito tipo 2 ou obesidade correm particularmente risco
de DIRAT. À semelhança de outros agentes imunossupressores, existe um risco
aun1entado de tumores secundários e infecções oportunistas. Notavelmente, o
tacrolimo não afeta de maneira adversa o ácido úrico nem o colesterol LDL. A
diarreia e a alopecia são comuns em pacientes em terapia concomitante com
micofenolato.
● Interações medicamentosas
○ Por causar nefrotoxicidade, os níveis sanguíneos de tacrolimo e a função renal devem
ser monitorados.
○ A coadministração com ciclosporina resulta em nefrotoxicidade aditiva ou sinérgica;
por conseguinte, é necessário um prazo de pelo menos 24 horas quando se muda um
paciente da ciclosporina para tacrolimo. Como o tacrolirno é metabolizado
principalmente pela CYP3A, as interações potenciais descritas na seção seguinte para
a ciclosporina também se aplicam ao tacrolirno. De acordo com a bula, o uso
concomitante de tacrolirno com ciclosporina ou sirolimo não é recomendado para
profilaxia contra a rejeição de transplante renal

Ciclosporina
A ciclosporina (ciclosporina A) é um polipeptídeo cíclico de 11 aminoácidos. É produzida pelo fungo
Beauveria nivea, que inibe a atividade da calcineurina.
● Mecanismo de ação.
○ A ciclosporina forma um complexo com a ciclofilina (é uma proteína receptora
citoplasmática, está presente nas células alvo). Esse complexo se liga à calcineurina e
inibe a desfosforilação do componente citosólico do NFAT estimulada pelo Ca2+.
Quando o NFAT citoplasmático é desfosforilado, ele é transferido para o núcleo e
forma um complexo com os componentes nucleares necessários para a ativação
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completa das células T, incluindo a transativação dos genes da IL-2 e de outras

linfocinas. A atividade de calcineurina-fosfatase é inibida após a sua interação física
com o complexo ciclosporina/ciclofilina.
○ Em nível da função do sistema imune, a ciclosporina suprime parte da imunidade
humoral, porém é mais efetiva contra os mecanismos imunes dependentes das células
T, como aqueles subjacentes à rejeição de transplante e outras formas de
autoimunidade. O fármaco inibe preferencialmente a transdução de sinais
desencadeada por antígeno nos linfócitos T, atenuando a expressão de muitas
linfocinas, incluindo a IL-2, e a expressão de proteínas antiapoptóticas. A
ciclosporina também aumenta a expressão do TGF-~, um potente inibidor da
proliferação das células T estimulada pela IL-2 e da produção de CTL.
● ADME
○ A ciclosporina é lipofílica e hidrofílica, por isso é formulada para adm com óleo de
rícino ou outras estratégias para assegurar a sua solubilização. Podendo ser adm por
via IV ou oral. A preparação IV é fornecida em solução em veículo de óleo de
mamona com etanol-polioxietilado, que ainda precisa ser diluída em solução de
cloreto de sódio de glicose antes de sua injeção. As formulações orais incluem
cápsulas gelatinosas moles e soluções orais. A cápsula gelatinosa mole original sofre
absorção lenta, com biodisponibilidade de 20 a 50%.
○ Uma formulação em microemulsão modificada, NEORAL, é a preparação mais
amplamente usada. Essa preparação tem uma biodisponibilidade mais uniforme e
ligeiramente aumentada, em comparação com a formulação original. É fornecida em
cápsulas gelatinosas moles de e em solução oral. As formulações original e em
microemulsão não são bioequivalentes e não podem ser usadas de modo
intercambiável sem monitoração rigorosa das concentrações do fármaco e avaliação
da função do enxerto.
○ Uma segunda formulação modificada, GENGRAF, também é comercializada e, à
semelhança do NEORAL, não é intercambiável com formulações não modificadas de
ciclosporina. As unidades de transplante precisam orientar os pacientes sobre o fato
de que a preparação de ciclosporina conhecida como SANDIMMUNE e preparações
genéricas não são iguais ao NEORAL e seus genéricos, de modo que uma preparação
não pode ser substituída por outra sem risco de imunossupressão inadequada ou
aumento da toxicidade. O risco de substituição não autorizada, inadvertida, não
monitorizada ou inapropriada de formulações não equivalentes pode resultar em
perda do enxerto e outros resultados adversos para o paciente. Os níveis sanguíneos
obtidos de amostras coletadas 2 horas após a administração de uma dose (os
denominados níveis C2) podem exibir uma melhor correlação com a AUC do que
outros pontos isolados, porém nenhum ponto isolado pode simular a exposição
melhor do que a coleta mais frequente de sangue para determinação do fármaco. Na
prática, se o paciente apresentar sinais ou sintomas clínicos de toxicidade, ou se
houver rejeição inexplicada ou disfunção renal, pode-se utilizar um perfil
farmacocinético para estimar a exposição sistémica do indivíduo ao fármaco.
○ A absorção da ciclosporina é incompleta após administração oral e varia com cada
paciente e com a formulação utilizada. A ciclosporina se distribui extensamente fora
do compartimento vascular. Após adm de uma dose por via IV, o volume de
distribuição no estado de equilíbrio dinâmico é supostamente alto, de até 3 a 5 L/kg
em receptores de transplante de órgãos sólidos.
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○ A eliminação da ciclosporina do sangue geralmente é bifásica, com t1/2 terminal de 5

a 18 horas. Após a infusão IV, a depuração é de 5 a 7 mL/min/kg em adultos que
receberam transplantes de rim, porém os resultados diferem com base na idade e entre
diferentes populações de pacientes. Por exemplo, a depuração é mais lenta em
pacientes que receberam transplante de coração e mais rápida em crianças. Por
conseguinte, a variabilidade interpessoal é tão grande que há necessidade de
monitoração individual.
○ Após administração oral de ciclosporina (NEORAL), o intervalo decorrido até
alcançar as concentrações sanguíneas máximas é de 1,5 a 2 horas. A administração
com alimentos retarda e diminui a absorção. As refeições ricas e pobres em gordura
consumidas 30 minutos após a administração diminuem a AUC em cerca de 13% e a
concentração máxima em 33%. Isso faz a individualização dos esquemas posológicos
dos pacientes ambulatoriais ser fundamental. A ciclosporina é extensamente
metabolizada no fígado pela CYP3A hepática e, em menor grau, no trato GI e nos
rins. Foram identificados pelo menos 25 metabólitos na bile, nas fezes, no sangue e
na urina dos seres humanos. Todos os metabólitos apresentam atividade biológica e
toxicidade reduzidas, em comparação com o fármaco original. A ciclosporina e seus
metabólitos são excretados principalmente pela bile nas fezes, e cerca de 6% são
excretados na urina. A ciclosporina também é excretada no leite humano. Na presença
de disfunção hepática, é necessário um ajuste das doses. Em geral, não há
necessidadede qualquer ajuste em pacientes submetidos a diálise ou com insuficiência
renal.
● Usos terapêuticos
○ As indicações clínicas da ciclosporina consistem em transplante de rim, fígado,
coração e outros órgãos, AR, psoríase e xeroftalmia.
○ Em geral é combinada com outros fármacos: glicocorticoides e azatioprina ou
micofenolato e com sirolimo. A dose de ciclosporina varia na dependência do órgão
transplantado e dos outros fármacos utilizados no(s) protocolo(s) terapêutico(s)
específico(s). Em geral, a dose inicial não é administrada antes do transplante em
vista da preocupação de que possa causar nefrotoxicidade. Para os receptores de
transplantes renais, foram desenvolvidos algoritmos terapêuticos para postergar a
introdução da ciclosporina ou ao tacrolimo até que seja atingida uma função renal
limítrofe. A dose é determinada pelos sinais de rejeição (doses muito baixas),
nefrotoxicidade ou outros efeitos tóxicos (doses muito altas) e pela monitoração
cuidadosa dos níveis sanguíneos. Nos pacientes que receberam transplantes renais, é
preciso ter muito cuidado para diferenciar entre nefrotoxicidade e rejeição. A biópsia
do enxerto guiada por ultrassonografia é a melhor forma de investigar a causa da
disfunção renal. Como as reações adversas têm sido atribuídas mais comumente à
preparação intravenosa, essa via de administração é interrompida logo que o paciente
seja capaz de ingerir o fármaco por via oral. Na AR, a ciclosporina é utilizada nos
casos graves que não melhoraram com metotrexato. A ciclosporina pode ser
combinada com o metotrexato, mas os níveis dos dois fármacos devem ser
monitorados cuidadosamente. Na psoríase, a ciclosporina está indicada para o
tratamento dos pacientes in1unocompetentes adultos com doença grave e
incapacitante, para os quais outras terapias sistémicas estão contraindicadas ou foram
ineficazes.
○ Em virtude do seu mecanismo de ação, há razões teóricas para a utilização da
ciclosporina em várias outras doenças mediadas por células T. De acordo com alguns
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relatos, a ciclosporina é eficaz na síndrome ocular aguda de Behçet, na uveíte

endógena, na dermatite atópica, na doença inflamatória intestinal e na síndrome
nefrótica, mesmo quando os outros tratamentos padronizados tenham falhado.
● Toxicidade
○ As principais reações adversas à ciclosporina são disfunção renal e hipertensão;
tremor, hirsutismo, hiperlipidemia e hiperplasia gengival também são frequentemente
encontrados. A hipertensão ocorre em aproximadamente 50% dos transplantes renais
e em quase todos os pacientes submetidos a transplante cardíaco. A hiperuricemia
pode levar a um agravamento da gota, aumento na atividade da glicoproteína P e
hipercolesterolemia. A nefrotoxicidade, que é observada na maioria dos pacientes,
constitui a principal razão para a interrupção ou a modificação da terapia. O uso
combinado de inibidores da calcineurina e glicocorticoides é particularmente
diabetogênico, embora isso pareça ser mais problemático nos pacientes tratados com
tacrolimo (ver seção anterior sobre Tacrolimo). Diferentemente do tacrolimo, a
ciclosporina tem mais tendência a produzir elevações do colesterol LDL.
● Interações medicamentosas da ciclosporina
○ A ciclosporina interage com vários fármacos comumente utilizados, e é preciso ter
uma rigorosa atenção para as interações medicamentosas. Qualquer fármaco que afete
as CYP, particularmente a CYP3A, pode alterar as concentrações sanguíneas de
ciclosporina. As substâncias que inibem essa enzima podem diminuir o metabolismo
da ciclosporina e aumentar suas concentrações sanguíneas. Bloqueadores dos canais
de cálcio (verapamil, nicardipino), agentes antifúngicos (fluconazol, cetoconazol),
antibióticos (eritromicina), glicocorticoides (metilprednisolona), inibidores da
protease do HIV (indinavir) e outros fármacos (alopurinol, metoclopramida). O suco
de pomelo ou toranja inibe a CYP3A e a bomba de efluxo de múltiplos fármacos de
glicoproteína P e pode aumentar as concentrações sanguíneas de ciclosporina.
○ Por outro lado, os fármacos que induzem a atividade da CYP3A podem aumentar o
metabolismo da ciclosporina e reduzir suas concentrações sanguíneas, incluem
antibióticos (nafcilina, rifampicina), anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína) e
outros (octreotida, ticlopidina).
○ As interações entre a ciclosporina e o sirolimo exigem que a administração dos dois
fármacos seja separada por um intervalo de tempo. O sirolimo agrava a disfunção
renal induzida pela ciclosporina, enquanto esta última aumenta a hiperlipidemia e a
mielossupressão induzidas pelo sirolimo. Pode ocorrer nefrotoxicidade aditiva
quando a ciclosporina é coadministrada com anti-inflamatórios não esteroides e
outros fármacos que causam disfunção renal; pode ocorrer elevação dos níveis de
metotrexato quando os dois fármacos são coadministrados, assim como a depuração
reduzida de outros fármacos, incluindo prednisolona, digoxina e estatinas.

ANTIPROLIFERATIVOS E ANTIMETABÓLICOS

Sirolimo (Rapamicina)
É uma lactona macrocíclica produzida por Streptomyces hygroscopicus.
● Mecanismo de ação
○ O sirolimo inibe a ativação e a proliferação dos linfócitos T distalmente aos
receptores de IL-2 e outros receptores de fatores de crescimento das células. À
semelhança da ciclosporina e o tacrolimo, a ação terapêutico do sirolimo exige a
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formação de um complexo com uma imunofilina, neste caso a FKBP-12. O complexo

sirolimo-FKBP-12 não afeta a atividade da calcineurina; na verdade, liga-se à
proteína-cinase mTOR, que é uma enzima fundamental na progressão do ciclo
celular, e a inibe. A inibição do mTOR bloqueia a progressão do ciclo celular na
transição das fases G1 ~ S. Em modelos animais, o sirolimo não apenas inibe a
rejeição de transplantes, a DEVH e uma variedade de doenças autoimunes, mas
também possui efeitos por vários meses após a sua interrupção, sugerindo um efeito
tolerizante. Uma indicação mais recente do sirolimo consiste em evitar o uso de
inibidores da calcineurina, mesmo quando os pacientes estão estáveis, de modo a
proteger a função renal.
● ADME
○ Após adm oral ele sofre absorção rápida e alcança uma concentração sanguínea
máxima em 1 hora após uma única dose em indivíduos saudáveis e de 2 horas após
várias doses orais em pacientes com transplante renal.
○ A disponibilidade sistêmica é de 15%, e as concentrações sanguíneas são
proporcionais à dose. Uma refeição rica em gordura diminui a concentração
sanguínea máxima, por esse motivo, o sirolimo deve ser ingerido coerentemente com
ou sem alimento, e os níveis sanguíneos devem ser monitorados rigorosamente.
○ 40% do sirolimo no plasma estão ligados às proteínas, particularmente à albumina. O
fármaco distribui-se nos elementos figurados do sangue. O sirolimo é extensamente
metabolizado pela CYP3A4 e é transportado pela glicoproteína P. A maior parte da
eliminação total ocorre pelas fezes. Embora alguns de seus metabólitos sejam ativos,
o próprio sirolimo constitui o principal componente ativo no sangue total e contribui
com mais de 90% do efeito imunossupressor.
○ A t1/2 sanguínea após múltiplas doses é de 62 horas em pacientes estáveis com
transplante renal. Na maioria dos pacientes, uma dose de ataque de 3 vezes a dose de
manutenção irá produzir concentrações quase no estado de equilíbrio dinâmico em 1
dia.
● Usos terapêuticos do sirolimo
○ Indicado para profilaxia da rejeição do transplante de órgãos, geralmente em
combinação com uma dose reduzida de inibidor da calcineurina e glicocorticóides. O
sirolimo tem sido usado com glicocorticóides e micofenolato para evitar a lesão renal
permanente. Os esquemas posológicos de sirolimo são relativamente complexos, e os
níveis sanguíneos geralmente têm como meta entre 5 e 15 ng/mL. Recomenda- se que
a dose de manutenção diária seja reduzida em cerca de um terço em pacientes com
comprometimento hepático. O sirolimo também foi incorporado à stents para inibir a
proliferação celular local e a oclusão dos vasos sanguíneos.
● Toxicidade do sirolimo
○ Os efeitos adversos em pacientes com transplante renal estão associados a um
aumento dependente da dose nos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos, o que
pode exigir tratamento.
○ A imunoterapia com sirolimo não é nefrotóxica, porém, em pacientes tratados com
ciclosporina + sirolimo apresentam comprometimento da função renal, em
comparação com pacientes tratados apenas com ciclosporina.
○ Deve ser usado com cautela em pacientes com taxa de filtração glomerular abaixo de
30% ou com proteinúria, pois, ele agrava a proteinúria, podendo agravar a
insuficiência renal. A função renal e a proteinúria precisam ser rigorosamente
monitoradas nesses pacientes.
Goodman 13 ed; p.812; cap 35;

○ A incidência de linfocele (complicação cirúrgica associada ao transplante renal)

aumenta de modo dependente da dose com o uso do sirolimo, exigindo um
acompanhamento pós-operatório rigoroso.
○ Outros efeitos adversos: anemia, leucopenia, trombocitopenia, úlceras orais,
hipopotassemia e efeitos GI. Pode ocorrer cicatrização tardia de feridas.
○ O inibidor do mTOR possui efeito antineoplásico, particularmente no câncer de pele;
é o imunossupressor de escolha em pacientes com história de neoplasias malignas. O
tensirolimo está aprovado para o câncer renal (mas não de pele), enquanto o
everolimo está aprovado para uma variedade de cânceres (mas não câncer de pele).
○ Semelhante a outros agentes imunossupressores, há um risco aumentado de infecções.
● Interações medicamentosas
○ Como o sirolimo é um substrato da CYP3A4 e é transportado pela glicoproteína P, é
necessária uma atenção rigorosa para interações com outros fármacos que são
metabolizados ou transportados por essas proteínas. Pode haver necessidade de ajuste
das doses quando o sirolimo é coadministrado com inibidores da CYP3A4 e da
glicoproteína P (como diltiazem) ou indutores potentes (como rifampicina).

Everolimo
● Aprovado para o tratamento do astrocitoma, câncer de mama, profilaxia da rejeição de
transplante de rim e de fígado, tumor neuroendócrino pancreático, angiomiolipoma renal e
câncer de células renais.
● Do ponto de vista químico, o everolimo está estreitamente relacionado com o sirolimo, porém
apresenta farmacocinética distinta. A principal diferença é a t1/2 mais curta (menor tempo
para alcançar as concentrações do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico).
● Semelhante ao sirolimo, a combinação de um inibidor da calcineurina e de um inibidor do
mTOR provoca maior agravamento da função renal em 1 ano do que a terapia com inibidor da
calcineurina isoladamente. A toxicidade do everolimo e o potencial de interações
medicamentosas são as mesmas do sirolimo. Semelhante ao sirolimo, é necessária uma
individualização da dose do fármaco por meio de monitoração terapêutica.

Azatioprina
Ela é um metabólito das purinas. É um derivado imidazol da 6-MP, cujos metabólitos podem inibir a
síntese de purinas.
● Mecanismo de ação.
○ Após a exposição a nucleófilos, como a glutationa, a azatioprina é clivada a 6-MP,
que é convertida em metabólitos adicionais, que inibem a síntese de novo de purinas.
Um nucleotídeo fraudulento, o 6-tio-IMP, é convertido em 6-tio-GMP e, por fim, em
6-tio-GTP, que é incorporado ao DNA. Em consequência, a proliferação celular é
inibida, comprometendo as funções dos linfócitos. A azatioprina é um
imunossupressor mais potente do que a 6-MP.
● ADME da azatioprina
○ É bem absorvida por via oral e alcança níveis sanguíneos máximos dentro de 1 a 2
horas após a sua administração. t1/2 da azatioprina é de 10 minutos, enquanto a t1/2
da 6-MP é de 1 hora. Outros metabólitos apresentam t1/2 de até 5 horas.
○ Os níveis sanguíneos têm valor preditivo limitado, em virtude do extenso
metabolismo, da atividade significativa de muitos metabólitos diferentes e dos níveis
teciduais elevados obtidos.
Goodman 13 ed; p.812; cap 35;

○ A azatioprina e a mercaptopurina se ligam moderadamente às proteínas plasmáticas e

são parcialmente dialisáveis. Ambas são rapidamente removidas do sangue por
oxidação ou metilação no fígado ou nas hemácias. A depuração renal tem pouco
impacto sobre a eficácia biológica ou a toxicidade.
● Usos terapêuticos da azatioprina
○ É indicada como coadjuvante na prevenção da rejeição de transplantes de órgãos e na
AR grave. É preciso monitorar o hemograma completo e a função hepática.
● Toxicidade azatioprina
○ O principal efeito colateral: supressão da medula óssea, incluindo leucopenia
(comum), trombocitopenia (menos comum) ou anemia (rara).
○ Outros efeitos adversos importantes: aumento da suscetibilidade a infecções
(particularmente vírus da varicela e herpes-vírus simples), hepatotoxicidade, alopecia,
toxicidade GI, pancreatite e risco aumentado de neoplasia.
● Interações medicamentosas
○ A enzima xantinoxidase faz parte do catabolismo dos metabólitos da azatioprina, ela
é bloqueada pelo alopurinol. Por isso deve ser evitada a combinação de azatioprima e
alopurinol.
○ Efeitos adversos resultantes da coadministração de azatioprina com outros agentes
mielossupressores ou com inibidores da enzima conversora de angiotensina são:
leucopenia, trombocitopenia e anemia em consequência da mielossupressão.

Micofenolato de mofetila (MMF)

O MMF é o éster 2-morfolinoetil do MP A
● Mecanismo de ação
○ O MMF é um profármaco rapidamente hidrolisado no fármaco ativo, o MPA, um
inibidor seletivo, não competitivo reversível da monofosfato de
inosina-desidrogenase (IMPDH), uma enzima na nova via de síntese de nucleotídeos
de guanina. Os linfócitos B e T são altamente dependentes dessa via para a sua
proliferação; por conseguinte, o MPA inibe seletivamente a proliferação e as funções
dos linfócitos, incluindo produção de anticorpos, aderência celular e migração.
● ADME
○ Após adm oral ou IV, o MMF sofre metabolismo rápido e completo à MPA, depois o
MPA é metabolizado a glicuronídeo inativo, o MPAG. O fármaco original é depurado
do sangue em poucos minutos. A t1/2 do MPA é de 16 horas. 87% é excretada na
urina como MPAG. As concentrações plasmáticas do MPA e do MPAG estão
aumentadas em pacientes com insuficiência renal.
● Usos terapêuticos do MMF
○ É indicado para para profilaxia da rejeição de transplantes, é usado em associação
com glicocorticóides e com um inibidor da calcineurina, mas não com azatioprina.
○ O tratamento combinado com sirolimo é possível, embora possa haver interações
medicamentosas, deve ser monitorado os níveis dos fármacos. As doses são mais altas
em pacientes negros com transplante renal e para todos os pacientes com transplantes
cardíacos e de fígado.
○ É usado sem indicação na bula para o lúpus sistêmico. É utilizado no tratamento de
vários distúrbios inflamatórios (esclerose múltipla e sarcoidose).
○ Dispõe-se de uma formulação de liberação tardia de MPA, que não libera MPA em
condições ácidas (pH < 5), como no estômago, porém é solúvel em pH neutro, como
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o pH do intestino. O revestimento entérico resulta em uma demora no tempo para

alcançar as concentrações máximas de MPA.
● Toxicidade do MMF
○ As principais toxicidades são GI e hematológicas: leucopenia, aplasia eritróide pura,
diarreia e vômitos. Foi introduzida a formulação de MPA para reduzir o desconforto
GI frequente, com resultados variáveis. Há também uma maior incidência de algumas
infecções, particularmente sepse associada ao citomegalovírus. O tacrolimo em
combinação com MMF foi associado à ativação de poliomavírus, como o vírus BK,
que pode causar nefrite intersticial. O uso do micofenolato na gravidez está associado
a anomalias congênitas e a um risco aumentado de perda da gravidez.
● Interações medicamentosas do MMF
○ O tacrolimo retarda a eliminação do MMF, visto que bloqueia a conversão do MPA
em MPAG, podendo acentuar a toxicidade GI. A coadministração com antiácidos
contendo hidróxido de alumínio ou magnésio diminui a absorção do MMF; por essa
razão, esses fármacos não devem ser administrados simultaneamente.
○ O MMF não deve ser administrado com colestiramina ou outros fármacos que afetem
a circulação êntero-hepática. Já que eles reduzem as concentrações plasmáticas do
MPA por se ligarem ao MPA livre nos intestinos.
○ O aciclovir e o ganciclovir podem competir com o MPAG pela secreção tubular e isso
pode aumentar as concentrações sanguíneas deste último composto e também dos
agentes antivirais; esse efeito pode ser agravado em pacientes com insuficiência renal.
Não se efetua rotineiramente a monitoração dos níveis séricos de micofenolato.

OUTROS AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS E CITOTÓXICOS

● Muitos destes são usados na quimioterapia do câncer, por terem ação sobre os linfócitos e
outras células do sistema imune. Outros fármacos citotóxicos, que foram usados com
indicação e sem indicação na bula como imunossupressores incluem: metotrexato, a
ciclofosfamida, a talidomida e a clorambucila.
● O metotrexato é utilizado para profilaxia contra a DEVH e tratamento da AR, psoríase,
penfigóide folhoso e alguns cânceres.
● A ciclofosfamida e clorambucil: tratamento da leucemia e de linfomas, e outras neoplasias
malignas.
● A ciclofosfamida está aprovada para a síndrome nefrótica infantil e é amplamente utilizada
sem indicação na bula para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico grave, EM e
vasculites, como a granulomatose de Wegener.
● A leflunomida é um inibidor da síntese de pirimidinas, indicada para o tratamento de adultos
com AR. Utilizado para o tratamento da nefropatia do poliomavírus observada em receptores
de transplantes renais imunossuprimidos. Este fármaco inibe a di-hidro-orotato-desidrogenase
na via de novo da síntese de pirimidinas. Ele é hepatotóxico e pode provocar lesão fetal
quando administrado a mulheres grávidas.

Fingolimode
● O fingolimode é o primeiro agente de uma nova classe de pequenas moléculas, os agonistas
do S1P-R. Esse profármaco do S1P-R diminui a recirculação dos linfócitos do sistema
linfático para o sangue e os tecidos periféricos, desviando, assim, os linfócitos das lesões
inflamatórias e enxertos de órgãos.
● Mecanismo de ação
Goodman 13 ed; p.812; cap 35;

○ O fingolimode provoca sequestro específico e reversível dos linfócitos dos

hospedeiros nos linfonodos e nas placas de Peyer e, portanto, da circulação,
protegendo, assim, as lesões e os enxertos do ataque mediado por células T. O
fingolimode não compromete as funções das células T e B. A esfingosinas-cinase
fosforila o fingolimode, e o produto fingolimode-fosfato é um potente agonista dos
SlP-R, produzindo alteração no trânsito dos linfócitos.
● Usos terapêuticos do fingolimode
○ Não é útil para o tratamento da rejeição de transplantes.
○ É efetivo e aprovado como terapia de primeira escolha na esclerose múltipla.
● Toxicidade
○ Efeito colateral mais previsível e mais comum é a linfopenia, esse efeito é revertido
com a interrupção do fármaco.
○ O efeito cronotrópico negativo sobre o coração é preocupante, é observado com a
primeira dose em 30% dos pacientes. Na maioria dos casos, a frequência cardíaca
retorna a seu nível basal dentro de 48 horas, e, nos demais casos, normaliza-se nos
dias subsequentes.