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com
432
Respostas imunológicas na tuberculose
JoAnne L Flynn* e Joel D Ernst†
A interação inicial deMycobacterium tuberculosecom fagócitos através de
receptores Toll-like pode afetar a indução da resposta adaptativa pela
produção de citocinas inflamatórias, bem como iniciar o processo de
contenção bacteriana pela indução de funções antimicobacterianas. Os
avanços na pesquisa de células T na tuberculose incluem a identificação
de antígenos reconhecidos pelo CD8+Células T em hospedeiros
infectados, elucidação dos mecanismos antimicobacterianos das células T
e descoberta do CD8+Células T que reconhecem antígenos apresentados
por uma variedade de moléculas não clássicas.
Endereços
* Departamento de Genética Molecular e Bioquímica, Faculdade de
Medicina da Universidade de Pittsburgh, E1240 Biomedical Science Tower,
Pittsburgh, PA 15261, EUA; e-mail: joanne@pitt.edu
†Departamento de Medicina, Divisão de Doenças Infecciosas,
Universidade da Califórnia, São Francisco, Hospital Geral de São
Francisco, Box 0868, CA 94143-0868, EUA; e-mail: joel@cgl.ucsf.edu
Opinião Atual em Imunologia2000,12:432–436
0952-7915/00/$ — ver capa
© 2000 Elsevier Science Ltd. Todos os direitos reservados.
Abreviações
β2m β-2-microglobulina
CTL linfócito T citotóxico
TLR Receptor tipo pedágio
Introdução
A tuberculose, causada porMycobacterium tuberculose, é
responsável por 1,5 milhão de mortes por ano em todo o mundo. As
células T, IFN-γ e TNF-α, e as funções efetoras antibacterianas dos
macrófagos contribuem para o controle desta infecção, mas as
funções e papéis desses componentes não foram totalmente
elucidados. A maioria das pessoas infectadas nunca desenvolve
doença ativa. Contudo, em aproximadamente 10% dos indivíduos
infectados, a reactivação da infecção latente resulta em tuberculose
activa. Assim, a resposta imunitária é adequada para controlar a
infecção na maioria das pessoas, mas aparentemente não é
geralmente eficaz na destruição do organismo. Para desenvolver
uma vacina contra esta grande causa de morte, será necessária uma
melhor compreensão das respostas imunitárias protectoras. Nesta
revisão destacamos um subconjunto dos recentes avanços na
imunidade à tuberculose, com foco nos receptores inatos
(receptores Toll-like [TLRs]) e adaptativos (receptores CD8).+células T)
respostas imunológicas a esta infecção. O início da resposta imune
adaptativa, dependente da resposta inata ao organismo, é
provavelmente um dos principais determinantes do controle da
infecção a longo prazo.
TLRs na tuberculose
O interesse de longa data na ativação microbiana das respostas
dos macrófagos levou à descoberta de proteínas que se
assemelhamDrosófilaPedágio. Descobriu-se que dois TLRs
medeiam respostas aM. tuberculose. Brightbille outros.[1••]
relataram que irradiado com γM. tuberculosee purificado
Lipoproteínas de 19 kDa e 38 kDa derivadas deM. tuberculose
induziu uma linhagem celular semelhante a macrófagos
humanos (THP-1) a secretar IL-12p40. O elemento de resposta
NF-κB no promotor IL-12p40 foi essencial para a resposta. Como
os TLRs ativam o NF-κB, os investigadores examinaram o papel
do TLR2 na indução de IL-12 por lipoproteínas micobacterianas.
A transfecção de um TLR2 mutante dominante ou de um
anticorpo bloqueador para TLR2 inibiu a indução do promotor
de IL-12. O CD14 transfectado melhorou a resposta ao 19 kDaM.
tuberculoselipoproteína e à lipoproteína OspA deBorrelia
burgdorferi. A desacilação da OspA anulou a sua actividade,
indicando que o lípido covalente é essencial para a interacção
produtiva das lipoproteínas com o TLR2. Significae outros. [2•]
demonstrou que ao vivoM. tuberculosepoderia ativar um gene
repórter responsivo a NF-κB em células CHO transfectadas com
TLR2 ou TLR4. Morto pelo calor
M. tuberculoseapenas células ativadas através do TLR2,
implicando que um componente lábil ao calor interage com o
TLR4. O glicolipídeo purificado manLAM não ativou o TLR2 e um
anticorpo neutralizante para manLAM não bloqueou os efeitos
do vírus vivoM. tuberculoseem células transfectadas com TLR2
ou TLR4. Ativação de TLR2 ou TLR4 ao vivo
M. tuberculosenão foi afetado pela presença de CD14 ou
proteína de ligação a lipopolissacarídeo (LPS). Esses estudos
indicam que ao vivoM. tuberculosepode ativar pelo menos dois
TLRs e que múltiplos componentes bacterianos são
responsáveis por essas interações.
M. tuberculosetambém induz a síntese de TNF-α por uma via
dependente de TLR2 [3]. Transfecção de um mutante TLR2
interferente dominante bloqueadoM. tuberculoseindução de
TNF-α, enquanto a transfecção de células CHO com TLR2
confirmou que é suficiente para mediar a ativação por células
mortas pelo calorM. tuberculose. Um extrato lipídico total e o
complexo da parede celular de ácidos micólicos,
arabinogalactano e peptidoglicano induziram o TNF-α através
do TLR2, mas o manLAM não o fez.
CD8+Células T na tuberculose
Embora a contribuição do CD4+Células T para proteção contra a
tuberculose é reconhecida, a importância do CD8+As células T
são controversas. Contribuindo para a controvérsia tem sido a
dificuldade em isolar e caracterizar CD8 específico para
micobactérias+Células T de camundongos e humanos
infectados. Estudos em animais forneceram dados conflitantes
sobre a importância deste subconjunto, bem como o
mecanismo pelo qual estas células contribuem para a
imunidade à tuberculose. Estudos recentes apoiam a ideia de
que a estimulação do CD8+A população de células T deve ser
considerada no desenho da vacina.
CD8 restrito a CD1+Células T
As moléculas CD1 são glicoproteínas não polimórficas da família
MHC classe Ib. Moléculas CD1 do grupo 1 (por exemplo, CD1a, b

e c) apresentar antígenos lipídicos micobacterianos para CD4–8–e
CD8+células T humanas [4–6,7•]. Células T restritas a CD1 podem
produzir IFN-γ e lisar macrófagos infectados [7•,8], mecanismos
efetores importantes no controle da tuberculose. No entanto,
permanecem questões quanto à contribuição relativa deste
subconjunto para a protecção contraM. tuberculose. Não se sabe se
a frequência de células T específicas para micobactérias restritas a
CD1 está aumentada em indivíduos infectados comM. tuberculoseou
se uma resposta secundária ocorre após a reexposição. Estas
questões são importantes no que diz respeito ao direcionamento
deste subconjunto de células para o desenvolvimento de vacinas.
Células restritas ao MHC classe I
Camundongos deficientes em β-2-microglobulina (β2m–/–) - um
componente das moléculas do MHC de classe I - exibem maior
suscetibilidade à tuberculose, o que implica que as células restritas à
classe do MHC são importantes no controle da tuberculose [9]. No
entanto, β2m também é um componente de moléculas não clássicas do
MHC classe Ib, que também podem apresentar antígenos para CD8+
Células T. As moléculas TAP transportam peptídeos do citosol para o
retículo endoplasmático para serem carregados nas moléculas do MHC
classe I; o complexo é então transportado para a superfície celular. TAP1
–/–camundongos são deficientes na apresentação de peptídeos pelas
moléculas do MHC classe I e, consequentemente, não possuem CD8+
Células T [10]. A apresentação de antígenos pelo CD1 não depende de
moléculas TAP [11]. Behare outros.[12••] relataram que TAP1–/–
camundongos aumentaram a suscetibilidade aM. tuberculose,
semelhante a β2m–/–ratos. Em contraste, os camundongos deficientes
nas moléculas CD1d do Grupo 2 eram tão resistentes quanto os
camundongos do tipo selvagem à infecção [12••]. Estes dados apoiaram a
hipótese de que CD8 restrito à classe I do MHC+As células T são
necessárias para o controle da tuberculose. Como os camundongos
expressam apenas moléculas CD1d, a importância relativa das células T
restritas ao Grupo 1-CD1 no controle da tuberculose permanece não
testada. As cobaias expressam moléculas CD1 do Grupo 1 [13•] e este
modelo animal será útil para testar a contribuição de células com
restrição de CD1 na tuberculose.
CD8 restrito à classe I do MHC+Células T que reconhecemM.
tuberculoseOs antígenos têm sido difíceis de isolar de hospedeiros
infectados, possivelmente devido a razões técnicas ou à baixa
frequência de CD8 específicos.+Células T. Duas abordagens
permitiram recentemente a demonstração de células CD8 restritas à
classe I do MHC.+Células T em hospedeiros infectados. Antígenos
candidatos (38K, Ag85, 19K ou ESAT-6) ou epítopos foram usados
para expandir CD8+Células T de camundongos e humanos
infectados comM. tuberculose[14–16]. CD8+Foram encontradas
células T específicas para estes antígenos que poderiam lisar células
alvo que expressam o antígeno candidato, bem como produzir IFN-γ
após reestimulação. A capacidade destes CD8+Células T para lisarM.
tuberculose-macrófagos infectados ainda não foi relatado.
Números substanciais de CD4 ativado+e CD8+As células T migram
para os pulmões deM. tuberculose- camundongos infectados [17•,18
•]. CD8+Células T dos pulmões de ratos infectados reconhecidasM.
tuberculose-células dendríticas ou macrófagos infectados e
produziram IFN-γ [17•]. Cultura de curto prazo de células T
pulmonares de camundongos infectados com
Respostas imunológicas na tuberculoseFlynn e Ernest 433
células dendríticas resultaram em CD8+Células T capazes de lise
específica restrita ao MHC classe I de macrófagos infectados
com vírus vivos e virulentosM. tuberculose[19]. CD8+Células T de
indivíduos humanos reativos a derivados de proteína purificada
(PPD) também poderiam ser expandidasem vitropor macrófagos
infectados com vírus avirulentosM. tuberculose(H37Ra) ou BCG
(bacilo Calmette-Guérin) [20,21]. O CD8+As células T
proliferaram em resposta a bactérias vivas ou antígenos
micobacterianos e produziram IFN-γ.
Outros CD8 não classicamente restritos+Células T
CD8+Células T presentes emM. tuberculoseOs hospedeiros
infectados também podem reconhecer o antígeno quando
apresentado por moléculas do MHC de classe Ib diferentes de CD1.
Lewinsohne outros.[22] descreveu CD8 humano+Reconhecimento de
células TM. tuberculose- células dendríticas infectadas que foram
isoladas preferencialmente deM. tuberculose-sujeitos infectados.
Estas células T produziram IFN-γ após estimulação com células
infectadas, mas a lise dos alvos infectados foi baixa. O
reconhecimento do antígeno micobacteriano por estes CD8+As
células T foram bloqueadas pelo anticorpo anti-MHC classe I W6/32,
mas o antígeno não foi reconhecido no contexto de HLA-A, -B ou -C.
Além disso, as células alvo não expressaram CD1, sugerindo que o
CD8+As células T isoladas não estavam restritas a CD1.
A molécula murina MHC classe Ib H2-M3 apresenta
preferencialmente peptídeos N-formil gerados por bactérias [23].
H2-M3- CD8 restrito+Células T que reconhecemListeriapeptídeos N-
formil específicos [24,25] expandem-se rapidamente apósL.
monocytogenesinfecção, com um pico anterior ao CD8 restrito à
classe I do MHC+Células T [26••]. No entanto, uma resposta de
memória padrão por CD8 restrito a H2-M3+Células T não foram
observadas; a expansão e a magnitude da resposta permaneceram
inalteradas após o novo desafiona Vivo[26••]. Assim, CD8 restrito a
H2-M3+As células T parecem participar mais da resposta inata do
que adaptativa à infecção bacteriana. Vários CD8 restritos a H2-M3+
Linhas de células T foram geradas com especificidade paraM.
tuberculosePeptídeos N-formil (CR Wang, comunicação pessoal).
Estes CD8+Linhas de células T lisadasM. tuberculosemacrófagos
infectados e IFN-γ secretado após estimulação. A magnitude e a
contribuição relativa das respostas restritas ao H2-M3 duranteM.
tuberculose infecção ainda precisa ser testada, mas essas
observações sugerem que o CD8+As células T podem ser
importantes tanto na resposta inata quanto na resposta adaptativa à
tuberculose.
Funções efetoras das células T na tuberculose
O papel do IFN-γ
CD8+As células T podem ser citotóxicas para atingir células e produzir
citocinas. Ambos CD4+e CD8+As células T podem produzir IFN-γ, mas fica
claro, a partir de estudos em camundongos, que nenhum dos
subconjuntos de células T pode compensar adequadamente o outro na
proteção contra a tuberculose [9,12••,27•,28]. Diferenças cinéticas ou
específicas do local na produção de citocinas podem contribuir para a
necessidade de ambos os tipos de células T para controle deM.
tuberculose. O IFN-γ é essencial para o controle de infecções
tuberculosas, mas as células T produtoras de IFN-γ podem ser isoladas da
maioria dos indivíduos infectados, indicando
434Imunidade à infecção
figura 1
(a)
MHC
TCR . classe I
CD8+
,,,
Célula T
APC
, ...
(c) CD1
(b)
TNF-α CTL-
IFN-γ
mediado
lise de MØ
MØ ativado . macrófagos infectados.(e)Se a lise ocorrer através da
. ,
MØ
NÃO , macrófagos ativados próximos.(e)Se a lise ocorrer por
Bactérias mortas Bactérias mortas
por exemplo, por NÃO da granulisina
que este mecanismo é insuficiente para eliminar a
infecção. A inibição da resposta dos macrófagos ao IFN-γ
na tuberculose é um mecanismo que o organismo pode
explorar para evitar ser eliminado. Em apoio a esse
mecanismo de evasão imunológica, Tinge outros.[29•]
reportou queM. tuberculosea infecção de macrófagos
inibiu parcialmente as respostas transcricionais ao IFN-γ
ao interromper a interação do fator de transcrição STAT1
com os coativadores transcricionais CBP e p300. O
mecanismo pelo qualM. tuberculoseinterrompe esta
interação ainda não é conhecida, mas as possibilidades
incluem o sequestro direto de STAT1 ou CPB/p300 pela
bactéria ou a competição por quantidades limitadas de
CBP/p300 por outros fatores de transcrição (ativados por
TLRs, por exemplo). Se a inibição das respostas ao IFN-γ
diminuir a sua eficácia na tuberculose, vacinas eficazes
terão de ultrapassar este fenómeno ou contorná-lo,
aumentando outros mecanismos efectores.
O papel da granulisina e da perforina
Atividade citotóxica por CD8+As células T poderiam contribuir para a
proteção de pelo menos duas maneiras (Figura 1). Lise de macrófagos
incapazes de serem ativados para matar intracelularmenteM. tuberculose
poderia liberar micobactérias para serem absorvidas por macrófagos
ativados. CD8+As células T também podem matar diretamente bactérias
intracelulares e contribuir para a proteção dessa forma [8,30,31]. Em
particular, CD8 restrito a CD1+Linhas de células T que lisamM.
tuberculosemacrófagos infectados por um mecanismo dependente de
perforina podem matarM. tuberculose[8] através de uma proteína
granular de células T citolíticas, granulisina [32]. Esta proteína está
relacionada com outras proteínas antimicrobianas e pode matarM.
tuberculose in vitro.
Mecanismos de proteção mediados por CD8+
Micobactéria
. , Antígenos micobacterianos Células T emMycobacterium tuberculose infecção.(a)
Células apresentadoras de antígenos (APCs;
macrófagos [MØs] ou células dendríticas) podem
apresentar peptídeos micobacterianos e antígenos
lipídicos para CD8+Células T no contexto de moléculas
do MHC de classe I ou não clássicas, como CD1 ou
outras moléculas do MHC de classe Ib.
(b)Ao encontrar um macrófago infectado
comM. tuberculose, estes CD8+
As células T podem produzir citocinas (IFN-γ e TNF-
α)para ativar macrófagos para matar bactérias
intracelulares, através da produção de NO ou
outros mecanismos.(c)Além disso, CD8+
As células T podem atuar como CTLs para lisar
(e) (d)
. FasL
interação entre Fas e o ligante Fas (FasL), as bactérias
dentro do macrófago serão liberadas e talvez
Perforina
Granulisina absorvidas e subsequentemente mortas por
um mecanismo independente de perfuração, a
granulisina também é liberada do CTL. A perforina
fornece o poro para que essa proteína associada aos
grânulos entre na célula; o macrófago é lisado e as
Lançamento de
bactérias em seu interior são mortas pela granulisina.
bactérias vivas
Opinião Atual em Imunologia
A perforina, uma proteína granular que forma poros na
membrana plasmática das células-alvo, é essencial para mediar
a lise de macrófagos e a morte dependente de granulisina de
M. tuberculose. Como os fagossomas contendo micobactérias
vivas possuem poros suficientes para permitir a passagem de
moléculas grandes [33], a granulisina entregue ao citoplasma
pode muito bem ter acesso aos fagossomas.
M. tuberculose. Em apoio ao papel da atividade dos linfócitos T
citotóxicos (CTL) durante a infecção tuberculosa, a expressão de
perforina em CD8+As células T nos pulmões de camundongos
infectados foram detectadas por coloração intracelular e por
imuno-histoquímica [19].
Camundongos deficientes em perforina foram apenas
modestamente mais suscetíveis aM. tuberculoseinfecção do que
irmãos de ninhada de tipo selvagem [34,35,36•], ao contrário de
camundongos deficientes em CD8+Células T. Estes resultados
sugeriram que a função CTL do CD8+As células T na tuberculose não
são um componente importante de proteção e que o CD8+As células
T devem exercer proteção através de outro mecanismo,
presumivelmente a produção de citocinas (IFN-γ). Dados recentes
indicam que a perforina–/–ratos aumentaram o número de CD8
ativados+Células T em infecções virais [37•]. Este fenótipo também
foi observado emM. tuberculose-perforina infectada–/–ratos: havia o
dobro de CD8 ativados+Células T nos pulmões de perforina–/–ratos
em comparação com o tipo selvagem [19]. Além disso, o número
total de células CD8 secretoras de IFN-γ+Células T e o nível de mRNA
de IFN-γ nos pulmões de perforina–/–os ratos foram
aproximadamente quatro vezes maiores que os ratos de controle
após a infecção [19,35]. Estes dados sugerem um mecanismo
compensatório presente na perforina–/–ratos que podem proteger
estes ratos contra a tuberculose aguda.

Conclusões
Estudos recentes demonstram que TLR2 e TLR4 medeiam várias
respostas de macrófagos aM. tuberculosee levantar inúmeras
novas perguntas. Outros TLRs estão envolvidos nas respostas
dos macrófagos aM. tuberculose? Quais são os componentesM.
tuberculose, além das lipoproteínas de 19 kDa e 38 kDa, que
interagem com os TLRs e esses componentes afetam a
virulência? A ativação persistente de um ou mais TLR é
responsável pela resposta inflamatória prolongada aM.
tuberculose? Existem polimorfismos nos genes que codificam os
TLRs ou nas proteínas a jusante deles que são responsáveis
pela suscetibilidade humana variável à tuberculose? A pesquisa
sobre as interações TLR-micobactérias fornecerá informações
importantes sobre o início da resposta do hospedeiro à
infecção, bem como sugerirá candidatos para inclusão em
vacinas.
Dados recentes apoiam um papel importante para o CD8+
Células T na imunidade à tuberculose, embora permaneçam
questões importantes. Quais são as contribuições relativas de
CD8 com restrição clássica e não clássica+Células T? Quais e
quantos antígenos são apresentados e respondemna Vivo
durante a tuberculose ativa ou latente? Tanto a produção de
IFN-γ quanto a atividade de CTL são mecanismos importantes
para proteção por CD8+Células T? Estudos de tetrâmeros com
moléculas de MHC e CD1 complexadas com antígenos
micobacterianos serão inestimáveis na avaliação de respostas
a vários peptídeos e lipídios em hospedeiros infectados. A
contribuição do CD8+A proteção das células T contra a
tuberculose deve ser considerada na busca de correlatos de
imunidade ou no desenvolvimento de vacinas.
Referências e leituras recomendadas
Artigos de particular interesse, publicados dentro do período anual de revisão,
foram destacados como:
• de interesse especial
• •de interesse pendente
1. Brightbill HD, Libraty DH, Krutzik SR, Yang RB, Belisle JT,
•• Bleharski JR, Maitland M, Norgard MV, Plevy SE, Smale STe outros.: Mecanismos
de defesa do hospedeiro desencadeados por lipoproteínas microbianas
através de receptores toll-like.Ciência1999,285:732-736.
Este artigo identifica, pela primeira vez, um componente purificado deM.
tuberculosecapaz de interagir com TLR2 e estimular a produção de IL-12p40,
bem como induzir a sintase 2 do óxido nítrico.
2. Significa TK, Wang S, Lien E, Yoshimura A, Golenbock DT, Fenton MJ:
• Receptores toll-like humanos medeiam a ativação celular por
Mycobacterium tuberculose.J Imunol1999,163:3920-3927. Este artigo
demonstra, pela primeira vez, queM. tuberculoseinterage com dois TLRs
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medeia a sinalização pró-inflamatória induzida por micobactérias
em macrófagos.Proc Natl Acad Sci EUA1999,96:14459-14463.
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específico do antígeno lipídico microbiano restrito a CD1 encontrado no
CD8 +αβConjunto de células T.J Imunol1999,162:366-373. CD8+Células T, além
de CD4–8–As células T poderiam reconhecer o antígeno lipídico apresentado pelas
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padrão de células T e sugeriu que as células restritas por CD1 podem participar na
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Mycobacterium tuberculose.J Exp Med1999,189:1973-1980. Este artigo utilizou
camundongos deficientes em TAP1 (e consequentemente em CD8+Células T) para confirmar a
importância do CD8 restrito à classe I do MHC+Células T no controle de
M. tuberculoseEm ratos. Ao contrário do CD1, a apresentação de peptídeos de classe I do
MHC requer moléculas TAP para transportar o peptídeo. Ratos deficientes em CD1d foram
utilizados para demonstrar que as células T restritas a CD1d não eram essenciais para o
controlo desta infecção.
13. Dascher CC, Hiromatsu K, Naylor JW, Brauer PP, Brown KA,
• Storey JR, Behar SM, Kawasaki ES, Porcelli SA, Brenner MB, LeClair
KP:Conservação de uma família multigênica CD1 na cobaia.J
Imunol1999,163:5478-5488.
As cobaias contêm moléculas CD1 do Grupo 1. Esta descoberta sugere que este
modelo animal será útil para estudar a importância das células T restritas a
CD1 no controle da tuberculose.
14. Mohagheghpour N, Gammon D, Kawamura LM, van Vollenhoven A,
Benike CJ, Engleman EG:Resposta CTL paraMycobacterium
tuberculose: identificação de um epítopo imunogênico na
lipoproteína 19kDa.J Imunol1998,161:2400-2406.
15. Zhu X, Stauss HJ, Ivanyi J, Vordermeier HM:Especificidade de células T CD8+ de
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a anotação em [18•].
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pulmões após infecção por aerossol comMycobacterium tuberculose.
Infectar imunidade1999,67:3242-3247.
Este e o artigo anterior [17•] demonstram, pela primeira vez, que CD8+
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436Imunidade à infecção
Mycobacterium tuberculose-células apresentadoras de antígenos
infectadas. J Exp Med1998,187:1633-1640.
23. Lindahl KF, Byers DE, Dabhi VM, Hovik R, Jones EP, Smith GP, Wang CR, Xiao H,
Yoshino M:H2-M3, um antígeno de histocompatibilidade Classe IB de
serviço completo.Annu Rev Immunol1997,15:851-879.
24. Pamer EG, Wang CR, Flaherty L, Lindahl KF, Bevan MJ:H2-M3
apresenta umListeria monocytogenespeptídeo para linfócitos
T citotóxicos.Célula1992,70:215-223.
25. Princiotta MF, Lenz LL, Bevan MJ, Staerz UD:H2-M3 apresentação restrita
de umListeria-peptídeo líder derivado.J Exp Med1998, 187:1711-1719.
26. Kerksiek KM, Busch DH, Pilip IM, Allen SE, Pamer EG:H2-M3
•• células T restritas na infecção bacteriana: respostas de memória primária
rápidas, mas diminuídas.J Exp Med1999,190:195-204. Este artigo descreve,
pela primeira vez, a cinética do CD8 restrito a H2-M3+Resposta das células T durante o
primário e o secundárioListeria monocytogenes infecção. As células restritas a H2-M3
não apresentaram expansão aumentada após nova exposição ao patógeno,
indicando respostas de memória diminuídas.
27. Caruso AM, Serbina N, Klein E, Triebold K, Bloom BR, Flynn JL:Ratos
• deficiente em células T CD4 têm níveis apenas transitoriamente
diminuídos de IFN-γ, mas sucumbir à tuberculose.J Imunol1999, 162
:5407-5416.
Este artigo demonstrou que CD4+As células T produzem IFN-γ no inícioM. tuberculose
infecção e que a perda destas células não pode ser compensada pelo CD8+Células T,
mesmo quando estas células CD8+As células T fornecem níveis de IFN-γ de tipo
selvagem nos pulmões.
28. Tascon RE, Stavropoulos E, Lukacs KV, Colston MJ:Proteção contra
Mycobacterium tuberculosea infecção por células T CD8 requer
a produção de interferon gama.Infectar imunidade1998, 66
:830-834.
29. Ting LM, Kim AC, Cattamanchi A, Ernst JD:Micobactéria
• tuberculoseinibe as respostas transcricionais de IFN-
gama sem inibir a ativação de STAT1.J Imunol1999, 163
:3898-3906.
Indica, pela primeira vez, queM. tuberculosepodem sobreviver apesar de uma
resposta imune celular aparentemente eficaz, bloqueando os efeitos do IFN-γ.
30. Yoneda T, Ellner JJ:Células T CD4(+) e morte dependente de células
natural killer deMycobacterium tuberculosepor monócitos
humanos.Am J Respir Crit Care Med1998,158:395-403.
31. Prata RF, Li Q, Boom WH, Ellner JJ:Inibição dependente de linfócitos do
crescimento de virulentosMycobacterium tuberculoseH37Rv em monócitos
humanos: necessidade de células T CD4+ em indivíduos com derivado de
proteína purificada positivo, mas não em indivíduos com derivado de
proteína purificada negativo.J Imunol1998,160:2408-2417.
32. Stenger S, Hanson DA, Teitelbaum R, Dewan P, Niazi KR, Froelich CS,
Ganz T, Thomauszynski S, Melian A, Bogdan Ce outros.: Atividade
antimicrobiana de células T citotóxicas mediada por granulisina.
Ciência1998,282:121-125.
33. Teitelbaum R, Cammer M, Maitland ML, Freitag NE, Condeelis J, Bloom
BR:A infecção micobacteriana de macrófagos resulta em
fagossomas permeáveis à membrana.Proc Natl Acad Sci EUA
1999,96:15190-15195.
34. Cooper AM, D'Souza C, Frank AA, Orme IM:O curso de Mycobacterium
tuberculoseinfecção nos pulmões de camundongos sem expressão
de mecanismos citolíticos mediados por perforina ou granzima.
Infectar imunidade1997,65:1317-1320.
35. Laochumroonvorapong P, Wang J, Liu CC, Ye W, Moreira AL, Elkon KB, Freedman
VH, Kaplan G:A perforina, uma molécula citotóxica que medeia a necrose
celular, não é necessária para o controle precoce da infecção
micobacteriana em camundongos.Infectar imunidade1997,65:127-132.
36. Sousa AO, Mazzaccaro RJ, Russell RG, Lee FK, Turner OC, Hong S,
• Van Kaer L, Bloom BR:Contribuições relativas de populações distintas de células
dependentes de classe I do MHC na proteção à infecção por tuberculose em
camundongos.Proc Natl Acad Sci EUA1999,97:4202-4208. Esses três artigos [34,35,36•]
indicam, pela primeira vez, que a produção de perforina pelo CD8+As células T não são
necessárias para controlarM. tuberculoseinfecção. O último artigo demonstra uma
diminuição modesta no tempo de sobrevivência da perforina–/–camundongos em
comparação com camundongos do tipo selvagem, enquanto os dois primeiros se
concentraram na fase inicial da infecção e não observaram diferenças entre a perforina–/–e
ratos do tipo selvagem.
37. Matloubian M, Suresh M, Vidro A, Galvan M, Chow K, Whitmire JK,
• Walsh CM, Clark WR, Ahmed R:Um papel da perforina na regulação negativa
das respostas das células T durante a infecção viral crônica. J Virol1999,73
:2527-2536.
Este artigo destaca as mudanças na regulação das células T em camundongos deficientes em
perforina. Houve um aumento no número de células CD8 ativadas+Células T nestes
camundongos, resultando em danos imunomediados em camundongos infectados pelo vírus
da coriomeningite cronicamente linfocítica (LCMV). Este artigo indica que a perforina–/–
camundongos possuem mecanismos imunológicos compensatórios que podem confundir a
simples interpretação dos dados obtidos da infecção neste modelo.