IMUNOLOGIA oral – parte 4 –

linfócito T (conclusão) e B

JOSÉ FELIZ
APC – Células Profissionais Apresentadoras de Ag
 Diferenciação de linfócitos T: o papel das células
dendríticas
 O programa de diferenciação dos linfócitos T naive irá originar, linfócitos com
características efetoras (ex eliminação de células-alvo), reguladoras (ex. modulação de
produção de Ac) e de memória
 Qualquer programa de diferenciação de linfócitos T envolve a participação de fatores
de transcrição que irão ativar de uma maneira especifica genes não expressos
anteriormente e que podem contribuir para a não expressão de outros
 Esta alteração dos genes dos linfócitos T em divisão tem 2 consequências:
 Promovem a expressão de recetores presentes na membrana citoplasmática ,
sendo que alguns são expressos de novo (ex. CD25, CD96, CD71, KIR),
enquanto a expressão de outros pode diminuir (ex TCR, CD4, CD28, CD62L,
CCR7)
 Mudanças na capacidade do linfócito T de produzir citocinas e outros
mediadores
 As células dendríticas (DC) participam ativamente na Imunidade Inata e exercem papel
basilar na ativação da componente adaptativa, nomeadamente na sua função de APC
 As Células Dendríticas (DC) e a diferenciação
 As DC podem classificar-se em vários tipos com base na localização, características
imunogénicas e sua origem
 Em relação à origem existem 2 tipos principais de DC: mieloides e plasmacitoides
 As DC mieloides são morfologicamente parecidas aos monócito, expressam marcadores
mieloides juntamente com altos níveis de expressão de CD11c e CD1a e produzem
grandes quantidades de IL-12 e IFN- γ após ativação
 As DC plasmacitoides são parecidas com os linfócitos B produtores de Ig (plasmócitos) ,
não expressam marcadores mieloides, mas expressam níveis elevados CD123 (cadeia α
do recetor da IL-3) e secretam grandes quantidades de IFN- α e IFN- β apos ativação)
 Regra geral, as DC originadas na medula óssea saem para a circulação e migram para os
tecidos não-linfoides, onde se encontram num estado de DC imaturo, caraterizado por
elevada capacidade de endocitose e baixa expressão de recetores ativadores de linfócitos
T e de produção de citocinas. Apos o reconhecimento e endocitose de um Ag ou a ação
de citocinas inflamatórias as DC imaturas entram num processo de diferenciação em DC
maturas, possuidoras de uma grande capacidade de apresentação de Ag. Todavia as DC
maduras adquirem a capacidade de sair dos tecidos onde capturam o Ag e migrar ate aos
órgão linfoides 2ºs (gânglios linfáticos, placas de peyer e baço) onde irão ativar linfócitos
T
As células dendríticas (DC) e a diferenciação
 Verificou-se que há DC que não têm só uma função ativadora ou imunogénica, pois há tb
uma população com características opostas. Assim podem-se distinguir 2 grupos de células:
 Imunogénicas: Sb de origem mieloide e estão localizadas em órgão linfoides 2ºs, onde
apresentam Ag estranhos que entram no organismo. Expressam elevados níveis de
MHC II e recetores coestimuladors CD80, CD86 e CD40 e produzem quantidades
elevadas de citocinas inflamatórias (ex. IL-12, TNF- α e IFN- α) apos ligação de
recetores de Lectina tipo C (CLR) e TLR. Possuem grande capacidade de
apresentação de Ag e de ativação de linfócitos T naive, levando a um programa de
diferenciação de linfócitos T naive em linfócitos T efetoras e amplificadoras da
resposta imunológica
 Tolerogenicas: Presentes sb em lugares de entrada de Ag do exterior como a pele e
mucosas. Expressam baixos níveis de MHC II e recetores coestimuladores CD80,
CD86 e CD 40, assim como produzem as citocinas supressoras IL-10 e TNF- β.
Expressam níveis elevados de recetores inibidores ILT-3 e 4. Possuem fraca
capacidade de transmitir sinais clássicos de ativação dos linfócitos T naive os quais
poderão diferenciar-se em linfócitos T supressores. As DC tolerogenicas funcionam
como “sentinelas” do sistema imunológico, responsáveis pela manutenção de
tolerância a Ag próprios que se originam no processamento continuo de células
apoptoticas
Subpopulações de Linfócitos Th
Subpopulações de Linfócitos Th
Diferenciação de Linfocitos CD4+ induzidos por
células dendríticas (DC)
 A ativação de linfócitos CD4+ naive não é linear: a sua ativação por DC raramente
resulta na ativação de um único programa de diferenciação mas antes de vários
programas simultâneos em que um deles será predominante
 Apos ativação induzida por péptidos no contexto do MHC II, os linfócitos T CD4+
naive entram num programa de diferenciação que pode levar à formação de vários
tipos de linfócitos: Th1, Th2, Th17, Treg, etc
 O programa de diferenciação do linfócito Th é determinado por:
 Microambiente citocinico
 Tipo de DC
 A força de interação entre o TCR e o MHC:péptido
 Presença de recetores coestimuladores
 Quando o linfócito T é ativado inicia uma serie de sinais intracelulares que
culminam na ativação de fatores de transcrição que irão regular a transcrição de
genes para citocinas e outros fatores reguladores
Diferenciação de Linfocitos CD4+ induzidos por células dendríticas
Linfócitos Th1
 Caracterizados por produzirem: IL-2, IFN- γ e TNF-β, as duas ultimas com
propriedades inflamatórias e por expressar o recetor CD28
 Este modelo de diferenciação do Th1 assume que a ativação do linfócito T CD4+
naive por uma DC, previamente ativada por um Ag num microambiente onde
prevalecem as citocinas, IL-12 e IFN- γ, presumivelmente, produzidas pela DC
ativada resulta na ativação de fatores de transcrição STAT-3, T-ber e Eomes que
irão regular a ativação da transcrição de genes das citocinas: IL-2, IFN- γ e TNF-β
dos linfócitos CD4+
 A IL-2 funciona principalmente como fator de crescimento para os próprios
linfócitos Th1, assim como para os linfócitos T CD8+
 O IFN-γ tem um papel determinante na amplificação da resposta imunológica,
nomeadamente na ativação de macrófagos, no desenvolvimento de linfócitos Th1 e
Tc1, do aumento da atividade citotóxica de linfócitos Tc1 e NK e do aumento da
capacidade apresentadora de Ag das DC
 Os linfócitos Th1 são responsáveis por potenciar respostas contra bactérias
intracelulares e vírus, mediadas por outros linfócitos T (CD8+ e NK) – envolvidos
na REGULAÇÃO DE RESPOSTAS CELULARES
 Linfócitos Th2
 Caracterizados pela produção de: IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 e por expressar o recetor CD28
 O modelo de diferenciação de linfócitos Th2 assume que a ativação de um linfócito T CD4+ naive por uma
DC ativada num microambiente onde predomine a citocina IL-4 presumivelmente produzida pelo linfócitos
T CD4+, horas depois à ativação resulta na ativação de um programa de diferenciação STAT-6, GATA-3 e
C-Maf
 Por sua vez estes fatores irão regular a ativação dos genes das citocinas acima referidos nos linfócitos T
CD4+, passando estes a produzir estas citocinas
 Em relação ao GATA-3 é importante salientar que realiza uma dupla função devido a que atua através da
reorganização da cromatina e isto permite o acesso dos factores de transcrição a regiões promotoras dos
genes das citocinas referidas, outrora inacessíveis, facilitando a diferenciação em linfócitos Th2. Por outro
lado esta mesma reorganização impede o acesso a outros fatores de transcrição como o STAT-4 às regiões
promotoras dos genes das citocinas IL-2. IFN- γ e TNF-β, inibindo a diferenciação em linfócitos Th1.
 Os efeitos biológicos destas citocinas são variados incluindo:
 Regulação da produção de Ig por linfócitos B
 Ativação de eosinófilos
 Desgranulação de mastócitos
 Inibição da formação de linfócitos Th1
 Inibição da ativação dos macrófagos
 Portanto os linfócitos Th2 são responsáveis por regular respostas mediadas por anticorpos produzidos por
linfócitos B contra agentes patogénicos EXTRACELULARES E ALERGÉNIOS, estando envolvidos na
REGULAÇÃO DE RESPOSTAS HUMORAIS E DOENÇAS ALÉRGICAS
Linfócitos Th17
 Caracterizados pela produção quase exclusiva de IL-17 e por expressar o
recetor CD28
 O modelo de diferenciação dos linfócitos Th17 assume que a ativação do
linfócito T CD4+ naive por uma DC ativada num microambiente onde
predominem as citocinas TGF-β. IL-1β. IL-6 e IL-2, resulta na ativação de
um programa de diferenciação onde é ativado o factor de transcrição
RORγt, responsável pela transcrição do gene da citocina IL-17, passando
estes linfócitos a produzir esta citocina juntamente com o recetor para a IL-
23. A ligação da IL-23 presente no ambiente ao seu recetor é responsável
por manter os linfócitos TCD4+ que foram ativados em divisão
 Os linfócitos Th17 são ALTAMENTE INFLAMATORIOS, responsáveis
por promover respostas imunológicas contra BACTERIAS
EXTRACELULARES E FUNGOS, através do recrutamento de monócitos
e neutrófilos e estando tb envolvidos na PATOGENESE DE DOENÇAS
AUTOIMUNES
 Linfócitos Treg CD4+induzidos
 Os linfócitos Treg, que têm origem na periferia como resultado da diferenciação dos linfócitos T
CD4+ convencionais, recebem o nome de linfócitos Treg CD4+ INDUZIDOS, para os diferenciar
dos linfócitos Treg CD4+ com origem no timo.
 Caracteriza-se pela produção de IL-10 e TGF-β e pela expressão dos recetores CD25, CTLA-4 e
GITR
 À semelhança dos outros tipos, os linfócitos Treg CD4+ tb expressam o recetor CD28
 O modelo de diferenciação de linfócitos Treg CD4+ proposto assume que a ativação de um
linfócitos T CD4+ naive por uma DC ativada num microambiente onde prevaleça as citoquinas IL-
10, IFN-α e/ou TGF-β, resulta na ativação de um programa de diferenciação onde é ativado o fator
de transcrição Foxp3, a marca de identidade deste tipo de linfócitos T. De facto, a expressão do
Foxp3 é suficiente para iniciar o processo de diferenciação de linfócitos T CD4+ convencionais em
Treg CD4+
 Parece que a formação de linfócitos Treg CD4+ na periferia é induzida por DC tolerogenicos, muito
provavelmente DC com uma maturação deficiente que expressam baixos níveis de moléculas de
MHC-II e recetores coestimuladores e secretam IL-10 e TGF-β. Estas DC tolerogenicas qdo
interagem com linfócitos T convencionais transmitem sinais intracelulares opostos aos que transmite
as DC imunogénicas, levando à expressão do fator de transcrição Foxp3
 Os linfócitos Treg CD4+ induzidos possuem uma elevada capacidade de suprimir respostas
mediadas por linfócitos T CD4+ e CD8+, incindindo tanto ao nível da fase da expansão
/proliferação como na fase efetora (ex na produção de citocinas, atividade citotóxica)
3º SINAL- Citoquinas
Th1 vs Th2
Diferenciação de Linfócitos CD8+ convencionais induzidos por
células dendríticas
Diferenciação de Linfocitos CD8+ convencionais
induzidos por células dendríticas (DC)
 Os processos não estão tão bem caracterizados como acontecem com os
linfócitos T CD4+
 Os linfócitos T CD8+ naive tb se podem diferenciar e vários tipos de
linfócitos apos interação com as células dendríticas: Tc1. Tc2, Tc17 e
Treg CD8+, etc
 Alguns dos factores que determinam o programa de diferenciação dos
linfócitos T CD8+ são semelhantes aos dos linfócitos T CD4+,
nomeadamente:
 O tipo de DC
 O ambiente citocinico
 A presença de sinais coestimuladores
 Numero de divisões completadas
 MAS existem fatores que parecem ser específicos para os linfócitos T
CD8+
Linfócitos Tc1
 São conhecidos por linfócitos T CD8+ citotóxicos ou CTL ( Cytotoxic T Lymphocytes) e são caracterizados
pela produção de citocinas IFN- γ e TNF- α e das enzimas líticas perforina e granzima.
 Os linfócitos Tc1 caracterizam-se tb pela expressão à superfície dos recetores CD28 e CD95L
 O modelo de diferenciação de linfócitos Tc1 assume que a ativação de um linfócito T CD8+ naive por uma
DC, previamente ativada por um Ag, ocorre num microambiente onde prevaleçam as citocinas IFN- γ e Il-12
(provavelmente produzidas por DC ativadas).
 Isto resulta na ativação de um programa de diferenciação onde é ativada a transcrição dos genes da IL-2, IFN-
γ, perforina e granzima pelos linfócitos T CD8+
 Este modelo pressupõe que uma DC é capaz de ativar linfócitos T naive CD4+ e CD8+ simultaneamente –
isso permite que os linfócitos T CD8+ que foram ativados beneficiem da produção de citocinas por parte de
T CD4+ que por sua vez ativaram um programa de diferenciação Tc1
 Os linfócitos Tc1 são responsáveis pela ELIMINAÇÃO DE CELULAS-ALVO (células infetadas por vírus ,
bactérias e células tumorais), através:
 Libertação de grânulos líticos contendo as enzimas perforina e granzima
 Da interação do CD59L presente no linfócito Tc1v com o CD95 – o recetor de morte presente na
célula alvo a ser destruída
 Estes 2 mecanismos estão dependentes e restritos ao reconhecimento pelo TCR do linfócito Tc1 do mesmo
complexo MHC-I: péptido que ativou o linfócitos T CD8+ naive, mas desta vez na superfície da célula-alvo
 Os linfócitos Tc1 são tb responsáveis pela AMPLIFICAÇÃO DA RESPOSTA IMUNOLOGICA,
nomeadamente através das citocinas pró-inflamatorias IFN-γ e TNF-α, as quias induzem a formação de mais
linfócitos Th1 e Tc1, aumentam a atividade fagocitica dos macrófagos e ativam os linfócitos NK citotoxicos
 Linfócitos Tc2
 Caracterizados pela produção de Il-4, IL-10 e IFN-γ assim como por possuir alguns
grânulos contendo perforina e granzima e por expressar o recetor CD28
 O modelo de diferenciação de linfócitos Tc2 assume que a ativação de um linfócito
T CD8+ naive por uma DC ativada ocorre em um microambiente onde prevalece a
citocina IL-4, provavelmente produzida por um linfócito Th2 ativada pela mesma
DC
 Estes sinais resultam na ativação de um programa de diferenciação onde tudo indica
que são ativados os fatores de transcrição STAT-6 e GATA-.3 responsáveis pela
transcrição dos genes para a IL-4, Il-10. IFN-γ, perforina e granzima
 Os linfócitos Tc2 possuem características de linfócitos Th2 (regulam respostas de
linfócitos B) e de linfócitos Tc1 (possuem propriedades citotóxicas responsáveis
pele eliminação da célula – alvo)
 No entanto a atividade citotóxica dos linfócitos Tc2 é muito menor que a dos Tc1 e
é exercida preferencialmente através da libertação de perforinas e granzimas
Linfócitos

Tc17
Caracterizados pela produção de Il-17 e por expressar o recetor
CD28
 O modelo de diferenciação proposto sugere que os linfócitos Tc17
têm o mesmo precursor que os linfócitos Tc1 produtores de IFN-γ.
Divergindo a certa altura para um fenótipo predominantemente
produtor de IL-17 num microambiente onde predominam as
citocinas IL-1β, Il-6, IL-23 e TGF-β
 Esta combinação de fatores resulta num programa de diferenciação
onde são ativados os fatores de transcrição STAT-3 e RORγ
responsáveis pela transcrição do gene da citocina IL-17.
 Apesar de serem eminentemente INFLAMATORIOS, os linfócitos
Tc17 não expressam ou expressam pouco CD59L, perforina ou
granzima, não compartilhando das propriedades citotóxicas dos
linfócitos Tc1
Linfócitos Treg CD8+ induzidos
 Os Treg CD8+ induzidos são produzidos na periferia a partir de linfócitos T CD8+ naive
 Têm a capacidade de inibir a proliferação de linfócitos T específicos para um determinado Ag e que
tb são designados por alguns autores como linfócitos T CD8+ supressores ou Ts
 Pensa-se que ativação do T reg CD8+ naive por uma DC com características tolerogenicas ocorra
num microambiente onde prevalecem as citocinas IL-10 e TGF- β
 O microambiente onde os linfócitos T CD8+ naive são ativados favorece a ativação do fator de
transcrição Foxp3, passo indispensável para o inicio do programa de diferenciação em linfócitos
Treg CD8+
 Os linfócitos Treg CD8+ induzidos não expressam o recetor CD28 e expressam o recetor KIR
 Por isso muitos autores designam estes linfócitos como linfócitos T CD8+KIR+CD28-
 Os linfócitos Treg CD8+ induzidos estão restritos por moléculas do MHC-I e são capazes de
induzir tolerância na célula dendrítica com a qual interagem inibindo assim possíveis respostas
mediadas por linfócitos T CD4+ específicos para o Ag (Th1 ou Th2)
 Para que a imunossupressão seja efetiva é necessário o contacto celular simultâneo entre a célula
dendrítica , o linfócitos Treg CD8+ e o linfócito T CD4+ que vai ser anergizado. De realçar que as
DC tolerogenicas possuem níveis elevados de expressão de recetores NK inibidores, nomeadamente
ILT-3 e IlT-4. A interação destes recetores com os seus ligando naturais presentes em linfócitos T
resulta em sinais intracelulares inibidores que podem levar á formação de mais linfócitos Treg
IMUNOLOGIA oral –linfócito B
Web site útil
 www.bio.davidson.edu/courses/immunolog
y/Flash/Bcellmat.html
 IMUNOLOGIA
 Ig de membrana (BCR) e Ig secretada
- Nas imunoglobulinas de membrana as extremidades C (carboxil) das cadeias pesadas apresentam
um domínio hidrofílico de 26 aa, um prolongamento não globular de aminoácidos que
constituem a porção transmembranaria (com cerca de 25aa) e uma curta porção citosólica da
imunoglobulina
 IMUNOLOGIA
 Estrutura geral das Imunoglobulinas
 IMUNOLOGIA
 Estrutura geral das Imunoglobulinas

IMUNOLOGIA
Estrutura geral das Imunoglobulinas
 Glicoproteínas com 4 cadeias peptidicas unidas entre si por pontes
dissulfito:
 2 cadeias pesadas (H), iguais entre si na mesma Ig
 5 tipos: γ, α, μ, δ e ε que definem o isotipo (ou classe) das Igs, respectivamente
IgG, IgA, IgM, IgD e IgE
 A sua concentração plasmática varia: IgG (70-75%), IgA (15-20%), IgM (cerca
de 10%), IgD (cerca de 1%) e IgE (vestigial)
 As cadeias pesadas das Igs possuem dois tipos de domínios (ou regiões
globulares):1 domínio “variável”, que se liga ao epitopo do antigéneo e 3 a 4
domínios constantes (4 para a IgM e IgE e 3 para as restantes Igs); é esta porção
constante da cadeia pesada que define o isotipo da Ig, em termos de composição
aminoacidica e glucidica e é a responsável pela função efectora da Ig
(extremidade que se liga às várias células do sistema imunológico e ao C1 do
complemento)
 Existem sub-classes na classe IgG e IgA. Estas sub-variedades da cadeia pesada
definem 4 subclasses de IgG (IgG1,IgG2,IgG3,IgG4) e 2 subclasses de IgA
(IgA1,IgA2) correspondendo às variedades de cadeias pesadas γ1,γ2,γ3,γ4 e
α1,α2 respectivamente, no que diz respeito a diferenças da região de charneira,
em termos de tamanho e numero de pontes dissulfito
 2 cadeias leves (L), iguais entre si na mesma Ig
 2 tipos: κ, cerca de 2 vezes mais abundantes e λ. A variedade de cadeias leves
não influencia a função efectora da Ig.
 Distinguem-se dois tipos de domínio, sendo 1, constante e outro, variável (que
liga o antigéneo)
 IMUNOLOGIA
 Função das Imunoglobulinas:
 São moléculas com dupla função:
 Pelas suas extremidades Fab (parte variável), reconhecem o
antigénio ligando-se aos epitopos para os quais tem
afinidade
 Pela extremidade Fc (parte constante) exercem funções
efectoras ou de “ação” ativando a cascata do complemento
(ao ligar-se ao C1q) e estimulando várias células do sistema
imune a exercerem funções de defesa através da sua ligação
a recetores específicos dessas células. É assim a porção da
molécula responsável pela sua ação biológica,
nomeadamente a opsonização, a ativação de macrófagos, a
ativação e libertação de citoquinas pelas células do sistema
imunológico, etc)
 IMUNOLOGIA
 Classes das Imunoglobulinas
 IMUNOLOGIA
 Funções efectoras das classes e sub-classes das
Igs
Distribuição das Ig
Sub-classes das Ig
 Existem para a IgG e IgA (A1 e A2)
 IMUNOLOGIA
 IgA dimérica e IgM pentamérica
 IMUNOLOGIA
 A região de Charneira é flexível
 IMUNOLOGIA
 Recetores das Imunoglobulinas nos fagócitos
(FcR)
 IMUNOLOGIA
 Recetores Fc da IgE
 RI – Alta Afinidade
 Mastócitos
 Basófilos

 RII – Baixa Afinidade

 Eosinófilos
Recetores Fc
 c
 IMUNOLOGIA
 Clivagem enzimática da Ig
 IMUNOLOGIA
 Teoria de Ehrlich para a formação de Ac
 IMUNOLOGIA
 Mecanismos da diversidade de Ac
 Os anticorpos apresentam capacidade de
identificação de um numero quase infinito de
estruturas moleculares- cerca de 1x10 11
especificidades (para outros autores é ainda maior!!)
 As imunoglobulinas produzidas por um
linfócito/plasmócito são sempre da mesma
especificidade, isto é, um mesmo linfócito nunca
produz imunoglobulinas de especificidades
diferentes
 IMUNOLOGIA
 Segmentos Genéticos
 IMUNOLOGIA
 Mecanismos da diversidade de Ac
 IMUNOLOGIA
 Mecanismos da diversidade de Ac
Mecanismos da diversidade de Ac
 IMUNOLOGIA
 Síntese de Imunoglobulinas
 IMUNOLOGIA
 Regiões hipervariáveis da região variável
 Maturação de afinidade - Ocorre nas células B a nível sobretudo dos gânglios linfáticos em resposta ao estimulo do
antigéneo, é característica da célula B (o mesmo já não acontece com a recombinação genética que é comum ao
linfócito T e B)
AID (Activation-Induced-
cytidine- Deaminase)
Class switch recombination
(CSR)- AID (Activation-Induced-cytidine-
Deaminase)
 IMUNOLOGIA
 Desenvolvimento das células B
 O microambiente da medula óssea, no que diz
respeito às células do estroma, funciona como factor
essencial no desenvolvimento do linfócito B
 As células do estroma da medula óssea têm um papel
fundamental na “ancoragem” dessas células
primitivas e no estimulo à sua proliferação e
diferenciação quer pelo contacto directo célula a
célula, quer pela libertação de citoquinas (IL3, IL11,
IL7, etc.)
 IMUNOLOGIA
 Desenvolvimento das células B
 IMUNOLOGIA
 Desenvolvimento das células B
 IMUNOLOGIA
 Etapas do Desenvolvimento das células B
 Fase da célula pró-B- inicia-se com o rearranjo dos segmentos de
genes da parte variável das cadeias pesadas (activação das enzimas
RAG). Cada cromossoma sofre recombinação dos seus genes em
tentativas separadas para a obtenção de rearranjos “produtivos ou
consequentes”. As células que esgotam as suas hipóteses de
sucesso sofrem apoptose que consiste na activação de enzimas que
fragmentam o ADN celular conduzindo à morte das células. Logo
que conseguido um rearranjo bem sucedido a célula inicia a
produção de cadeias pesadas exibindo-as à superfície como
receptores primitivos constituídos apenas por cadeias μ.
 Fase da célula pré-B- inicia-se com paragem do rearranjo das
cadeias pesadas e a expressão à superfície da célula de cadeias
pesadas μ associadas a pseudo-cadeiasleves e inicio de tentativas de
rerranjo das cadeias leves (primeiro K e depois λ).

IMUNOLOGIA
Etapas do Desenvolvimento das células B
 Fase da célula B imatura- com expressão de algumas moléculas de IgM
completas e paragem definitiva dos genes da porção variável das cadeias
leves. Nesta fase a célula B está madura e é lançada no sangue periférico
participando então do “pool” ou conjunto de linfócitos circulantes “virgens”
que aguardam o eventual contacto com o seu antigéneo. Desde logo verifica-
se a monoespecificidade de cadeias leves (K ou λ) por exclusão do alelo.
Selecção negativa dos linfócitos autoreactivos e sua eliminação por
mecanismos de apoptose- programação da activação de endonucleases que
fragmentam o DNA. Os linfócitos autoreactivos com antigéneos solúveis
tornam-se anérgicos passando apresentar poucos receptores IgM e mais IgD
 Fase da célula B madura (Ocorre no órgãos linfoides 2ºs))- com inicio da
transcrição de cadeias pesadas μ e δ e expressão à superfície da célula de
imunoglobulinas IgM e IgD.
Notas: nas aves as células percursoras dos linfócitos migram para um órgão
linfoepitelial próprio “a Bursa de Fabricius” onde se
diferenciam em células B.
A expressão do isotipo (cadeia pesada) é influenciada não só pela natureza do
antigéneo como também pela presença de citoquinas, nomeadamente a IL4,
para a IgG; a IL5 para a IgA; e IFNγ que condicionam a comutação ou
mudança do isotipo.
 IMUNOLOGIA
 Desenvolvimento das células B
 IMUNOLOGIA
 Etapas do Desenvolvimento das células B
 IMUNOLOGIA
 Desenvolvimento das células B

As enzimas Recombination-Activating Genes

(RAG1 e RAG2) e a enzima TdT (terminal
deoxyribonucleotidyltransferase) são as
responsaveis pela recombinação genetica dos BCR
(e tb dos TCR)
Sumario
 IMUNOLOGIA
 Comportamento da Célula B Imatura
Comportamento da Célula B Imatura
 s
Classes Funcionais de linfócitos
maduros
Classes Funcionais de linfócitos maduros
 Tipo de Resposta do Linfócito B
 TD – Linfócito T dependente- requer 3 sinais para activação do linfócito B
 TID – Linfócito T independente:
 1 – requer 2 sinais – para Ag paredes bacterianas (ex.LPS)
 2 – requer 1 sinal – para Ag proteicos polimericos ou polissacarídeos capsulares
 Resposta do Linfócito B TD
Quando a resposta do linfócito B é T dependente são necessárias 3 sinais para tornar o linfócito B ativo:
1º - ligação do Ag ao BCR
2ª - ligação entre o linfócito Th ativado com o linfócito B, através da interação CD40L e CD40, respetivamente
3º - libertação de citoquinas pelo linfócito Th
Resposta do Linfócito B TID
Resposta do Linfócito B TD
Linfócitos B Naive(virgens) e de Memória
As 6 funções efetoras dos Ac
 Neutralização (inativação) – de patógeno e toxinas
 Aglutinação – de patógenos facilitando a sua clearance
 Opsonização – os fagócitos possuem Recetores Fc (FcR)
sobretudo para a IgG (sb IgG1 e 3)mas tb para IgA e IgM
(não existem para IgE e IgD)
 Ativação do complemento – via clássica, através do Fc
 ADCC (Citotoxicidade Celular Dependente de Ac)
 Desgranulação – ac anti patógenos podem estimular a
libertação de mediadores pelos granulócitos (ex
desgranulação dos mastócitos e basófilos pela IgE e IgD)
As 6 funções efetoras dos Ac
Funções da Recetores Fc
ADCC (Citotoxicidade Celular Dependente de Ac)
 Os linfócitos NK não expressam TCR mas expressam recetores para região Fc da
IgG (FcγRIII-CD16) que se ligam aos Ac já ligados aos Ag na célula infetada,
despoletando a libertação de proteínas citotóxicas (perforinas e granzimas) que
destruem por apoptose a célula infetada (ou tumoral)
O PIgR e a IgA (e IgM)
A IgA das secreções neutraliza toxinas e patógenos ao se ligar
às bactérias comensais das mucosas impedindo que estas
tenham acesso à corrente sanguínea
O PIgR e a IgA (e IgM)
 A IgA secretória apresenta, para alem da cadeia J, uma cadeia polipeptídica, extra chamada
de componente secretor (que não está presente na IgA do sangue)
 Este componente secretor (CS) é produzido pelas células epiteliais como parte de um recetor
da membrana baso lateral da célula epitelial designado por poly-Ig-recetor (pIgR)
 Este recetor ao ligar-se à IgA (e também IgM) ativam a endocitose e a TRANSCITOSE destes
Ac ao longo da célula epitelial ate ao polo apical
 A este nível os Ac vão para o lúmen associados ao CS que impede a degradação proteolítica
pelas enzimas digestivas
Resposta Imune 1ª e 2ª
 IMUNOLOGIA
 Variabilidade da estrutura das Igs
 IMUNOLOGIA
 Interacção Ag-Ac
 IMUNOLOGIA
 Ligação Ag-Ac ( não-covalente de complementaridade)
 IMUNOLOGIA
 Afinidade e Avidez