Bárbara Gonçalves – Turma XXIV

GT 3 – Um órgão bem aceito

Capítulo 9 – Ativação dos Linfócitos T

Revisão da Ativação dos Linfócitos T

- A ativação de linfócitos virgens ocorre nos órgãos linfoides secundários

- Antígenos proteicos que cruzam barreiras epiteliais são capturados por células dendríticas imaturas. Ao
internalizar esses antígenos, as células dendríticas começam a amadurecer e, então, migram para as Zonas T
dos órgãos linfoides secundários, onde apresentam esses antígenos para os linfócitos T virgens.
Obs: Os antígenos que entram na circulação são capturados pelas células dendríticas do Baço
Obs: Tanto as células dendríticas quanto os linfócitos T virgens são atraídos para a Zona T por quimiocinas
produzidas nessas áreas.

- No momento em que as células dendríticas maduras encontram os linfócitos virgens, apresentam a eles
peptídeos derivados dos antígenos acoplados às moléculas de MHC juntamente com coestimuladores. Se o
linfócito virgem reconhecer o complexo peptídeo-MHC e receber os sinais coestimuladores, ele é
automaticamente ativado.

- O reconhecimento do antígeno induz várias respostas

• Secreção de citocinas pelas células T. Essas citocinas estimulam a proliferação e a diferenciação.
• Expansão clonal
• Diferenciação de linfócitos T virgens em linfócitos T de memória e em linfócitos T efetores (Ex:
linfócito T citotóxico (virgem) → linfócito T citolítico (efetor))

- Células T ativadas mandam sinais de volta para a célula dendrítica para aumentar mais ainda sua capacidade
de ativar as células T
- O processo de diferenciação de células virgens em efetoras está associado à aquisição de capacidade de
realizar as funções especializadas e à habilidade de migrar para qualquer local de infecção ou inflamação
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Sinais de Ativação dos Linfócitos T

A proliferação dos linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requer o

reconhecimento do antígeno, coestimulação e citocinas que são produzidas pelas próprias células T, pelas
APC e por outras células no local do reconhecimento do antígeno.

RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO
- O antígeno é sempre o primeiro sinal para a ativação dos linfócitos → garante que a resposta imune
adaptativa seja específica para aquele antígeno.
- O complexo peptídeo-MHC é reconhecido pelo TCR do linfócito
- As células dendríticas apresentam
• Peptídeos derivados dos antígenos endocitados em associação a moléculas de MHC-2 para Linfócitos
T CD4 virgens
• Peptídeos derivados das proteínas produzidas no citosol exibidas pelas moléculas de MHC-1 para
Linfócitos T CD8 virgens
- CD4: medeia reações imunes desencadeadas por antígenos endocitados pelas células dendríticas ou por
antígenos proteicos solúveis administrados como coadjuvantes, no caso das vacinas. Ambos são
internalizados, processados e apresentados junto à molécula de MHC-2 na superfície da célula dendrítica.
- CD8: medeia respostas induzidas por antígenos produzidos no citoplasma das células dendríticas.

Obs: reconhecimento dos antígenos nos sítios de infecção → Células T efetoras podem responder aos
antígenos apresentados por células diferentes das dendríticas:
• CD4 responde às APCs: macrófagos, monócitos, linfócitos B e células dendríticas
• CD8 responde a qualquer célula nucleada (já que todas as células nucleadas possuem MHC-1 em sua
superfície)

Papel dos Coestimuladores na Ativação das Células T

- As APCs devem expressar moléculas, além dos antígenos, para que ocorra a efetiva ativação dos linfócitos
T. Essas moléculas são coestimuladores e são consideradas o segundo sinal de ativação.
- Na ausência de coestimulação, as células T que encontrarem seus antígenos não respondem, entram em
anergia e morrem por apoptose.

A FAMÍLIA DE COESTIMULADORES B7:CD28

- A via coestimuladora de ativação das células T mais conhecida envolve o receptor de superfície de células
T, o CD28, que se liga às moléculas coestimuladoras B71 (CD80) e B72(CD86) expressas nas células APCs.
- A expressão de B7 pelas células APC é induzida por IFN – y
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- ICOS também é um
coestimulador presente
nas células dendríticas.

- O CTLA-4 compete
com o CD28 para se
ligar ao B7. Uma vez
acoplado ao B7, o CTLA-
4 envia sinais inibitórios
para o TCR, impedindo a
ativação dos linfócitos
T.

- As células T ativadas
expressam o ligante
CD40L em sua
superfície, que se liga
ao CD40 expresso pela
APC, enviando sinais que aumentam a expressão de B7. As APCs que possuem o ligante CD40 em sua
superfície são linfócitos B, macrófagos e células dendríticas

- O resultado final dessas vias de coestimulação são:

• Expressão elevada de proteínas anti-apoptóticas, que promovem a sobrevivência de células T
• Atividade metabólica elevada das células T
• Proliferação elevada das células T
• Produção de Citocinas como IL-2
• Diferenciação de células T virgens em células T efetoras ou de memória

Respostas Funcionais dos Linfócitos T

- As primeiras respostas das células T seguindo a estimulação pelo antígeno incluem:

• Alterações na expressão de várias moléculas de superfície ¹
• Secreção de citocina ²
• Expressão de receptores de citocina ²

- Depois disso, ocorre a proliferação das células T (induzida em parte pelas citocinas secretadas) seguida pela
diferenciação em células T efetoras e de memória
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¹ ALTERAÇÃO NAS MOLÉCULAS DE SUPERFÍCIE DURANTE A ATIVAÇÃO DA CÉLULA T
• CD69: é responsável por impedir a saída das células T dos órgãos linfoides. Ao ser ativado, o linfócito
T aumenta a expressão dessa proteína. Assim, as células T são retidas no local por tempo suficiente
para receber os sinais que iniciam sua proliferação e diferenciação. No final de sua diferenciação, a
expressão da CD69 reduz, permitindo que as células deixem os órgãos linfoides.

• CD25: a expressão desse receptor permite que as células T ativadas respondam à citocina promotora
do crescimento IL-2.

• Ligante do CD40 (CD40L): a alta expressão do CD40L permite que as células T ativadas ajudem
macrófagos e células B. Além disso, a ligação de CD40L com CD40 induz a expressão de B7 pelas
células dendríticas, tornando-as mais eficientes na ativação de linfócitos T.

• CTLA-4: a expressão do inibidor do CD28 aumenta dentro de 24h como mecanismo regulador.

• Moléculas de adesão e receptores de quimiocina: ocorre aumento da expressão de moléculas que

induzem a migração do linfócito ativado para os sítios de inflamação.

²SECREÇÃO DE IL-2 E EXPRESSÃO DO RECEPTOR

DE IL-2
- A IL-2 é um fator de crescimento, sobrevivência
e diferenciação para linfócitos T.

- IL-2 executa uma importante função regulatória

das respostas da célula T em virtude de sua
função de manutenção de células T regulatórias.

- A IL-2 é produzida principalmente por linfócitos

T CD4

- Funções da IL-2:
• Promove a sobrevivência das células T
ao induzir a proteína anti-apoptótica
• Aumenta a produção de citocinas
• Mantém as células T reguladoras em
funcionamento
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Expansão clonal das células T

- A proliferação da célula T em resposta ao reconhecimento antígeno é mediada por uma combinação de

sinais do receptor do antígeno, coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos, principalmente, a IL-2
- As células T produzem IL-2 e respondem à ela, garantindo a proliferação das células para combater o
antígeno.
- Grande parte da progênie das células estimuladas pelo antígeno se diferencia em células efetoras

Diferenciação das células T CD4 em células Th1, Th2 e Th17

- As células efetoras da linhagem CD4 expressam moléculas em sua superfície e secretam citocinas.
- Existem 3 subtipos de células T CD4 efetoras que estão envolvidas na defesa contra diferentes patógenos.
- A diferenciação em um subtipo específico depende das citocinas que atuarão sobre o linfócito.

PROCESSO DE DIFERENCIAÇÃO:
- As células dendríticas que encontram o microrganismo patogênico são estimuladas a produzir citocinas.
Diferentes microrganismos induzem as células dendríticas a produzirem diferentes citocinas pois cada
patógeno é reconhecido por um receptor distinto na célula.
- As citocinas podem ser produzidas pelas APCs (células dendríticas e macrófagos) e por outras células imunes
(como as células NK, basófilos ou mastócitos)
- As citocinas produzidas pela APC atuam sobre os linfócitos T induzindo a transcrição dos genes que
codificam a síntese de determinadas citocinas. Exemplo: IL-12 (produzido pela APC) induz a transcrição dos
genes que codificam a síntese de IFN-y pelo linfócito T. A IFN-y é uma citocina característica do subtipo Th1.
Isso significa que ao produzir a IFN-y, o linfócito está se diferenciando em Th1.
- A medida que o linfócito vai se diferenciando em um subtipo, os genes que codificam a citocina
característica daquele subtipo vão se tornando mais acessíveis, enquanto os genes que codificam as outras
citocinas vão se tornando inacessíveis.
- Cada subtipo de células efetoras produz citocinas que promovem seu próprio desenvolvimento e suprimem
o desenvolvimento de outros subtipos. Exemplo: O IFN-y secretado pelas células Th1 promovem uma
diferenciação adicional de Th1 e inibe a geração de Th2.
- A diferenciação de cada subtipo é induzida pelos tipos de patógenos que cada subtipo possa combater
melhor.
• Th1 → microrganismos intracelulares
• Th2 → helmintos
• Th17 → bactérias e fungos

Subtipo Citocina que induz sua diferenciação Citocina que o subtipo produz
(produzida pela APC)
Th1 IL-12 e IFN-y (macrófagos, dendríticas e NK) IFN-y → ativação de macrófagos e
produção de alguns tipos de
anticorpos

Th2 IL-4 IL-4 → Produção de IgE

IL-5 → Ativação de Eosinófilos
IL-13 → Secreções mucosas

Th17 IL-6, IL-1, IL-23, TGF-B IL-21 → Amplifica a diferenciação

IL-22 → Função de barreira
IL-17 → Inflamação