IMUNOLOGIA

Júlia Noronha

a5: ativação e mecanismos efetores da célula T

ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO T
diferentemente da célula B:
o linfócito T só pode ser

ativado por antígeno protéico - peptídeo.

esse antígeno protéico

precisa estar acoplado a uma molécula de MHC na APC, ela não consegue ser ativada apenas com o TCR
 a ativação ocorre por 3 sinais:
1. interação da APC+MHC com o

linfócito T: receptor da célula T (TCR) reconhece e se liga ao peptídeo.

a APC pode ser um macrógafo,

uma CD ou um linfócito B.

o TCR se liga ao peptídeo mas

também faz contato com o MHC

1. interação do B7 (molécula da

APC) com o CD28 (no linfócito T).

coestimuladores

1. citocinas liberadas pela APC

no momento da apresentação: definem a diferenciação entre T naive em subtipos de célula T.

MECANISMOS EFETORES DO LINFÓCITO TCD4

muitas patologias se diferem clinicamente mesmo com a participação da mesma célula (linfócito T) = isso se
dá pela variedade dos mecanismos efetores.

uma vez que o linfócito T

naive é ativado pela APC, ele pode se diferenciar em vários subtipos: Th1, Th2, Treg, Th17 e Tfolicular.

o que determina qual subtipo de célula TCD4+ é formado é a citocina liberada pela APC no
momento da ativação.
a TCD8+ não possui subtipos!
 IL-12: Th1
IL-4: Th2
TGF-B e IL-2: Treg
TGF-B e IL-6: Th17
IL-21: Tfolicular

cada subtipo de célula TCD4 produz citocinas específicas, levando a reações diferentes.

*Treg: produz TGF-B

Th1: célula dendrítica produz interleucina 12, que age no linfócito TCD4 naive para que ele expresse fatores
de transcrição e se diferencie em TDC - Th1 e produza interferon-gama: ativa macrófagos que começam a
produzir TNF-alfa de ação autócrina, fazendo com que o macrófago aumente seu poder microbicida. age
na defesa contra microrganismos intracelulares.

hanseníase: tipos da doença

diferem pela resposta do linfócito T | a tuberculóide cursa com Th1, já a virchowiana cursa com Th2, Tfolicular
e Treg.

Th2: célula dendrítica produz interleucina 4 e ativa o linfócito virgem em Th2. ele produz interleucinas 4, 5 e
13.

IL-4 e IL-14: ativação alternativa de macrófago = reparo tecidual, também aumentam a secreção de
muco intestinal e peristaltismo.
IL-4 estimula a produção de IgE pelo linfócito B.
 IL-5: ativa eosinófilo | infecções alérgicas e parasitárias (liga-se ao IgE do helminto).

Th17: CD produz interleucina 6 e TGF-beta e ativa o linfócito em Th17. ele produz interleucinas 17 e 22:

IL-17 faz quimiotaxia de

neutrófilos (fagocitose de fungos e bactérias extracelulares)

IL-17 e IL-22 estimulam

células teciduais a produzir peptídeos antimicrobianos

Il-22 realiza o reparo tecidual

Tfh: Cd produz interleucina 21 e ativa em Tfh.

produz IL-21: estimula

plasmócitos a produzirem anticorpos para patógenos extracelulares.

LINFÓCITO TCD8: CITOTÓXICOS

 a diferenciação em

efetores envolve reconhecimento do antígeno apresentado pelas DCs, sinais das células T CD4+
auxiliares em algumas situações, coestimulação e citocinas

também envolve a

aquisição da maquinaria para matar as células-alvo: citoplasma com lisossomos modificados com
perforinas e granzimas, secretam citocinas (principalmente interferon gama) que ativam fagócitos.

eventos moleculares da

diferenciação dos CTL envolve a transcrição de genes que codificam essas moléculas efetoras: fatores
de transcrição necessários

T-bet
eomesodermina
ativação de células TCD8

requer reconhecimento do antígeno e sinais secundários: mas tem duas características

é dependente da via
de apresentação cruzada

pode requerer ajuda

das células TCD4, o que varia de acordo com a exposição antigênica

interleucinas:
IL-2: produzida pelas células TCD8 promove sua proliferação e diferenciação em efetoras e de
memória.
Interferon-I e IL-2 estimulam a diferenciação de TCD8 naives em efetores.
IL-15 importante para sobrevivência
produzem IFN-y, citocina ativadora de macrófagos.

a6: MHC e apresentação antigênica

complexo de histocompatibilidade principal

linfócitos T só

reconhecem peptídeos ligados a moléculas de MHC em células APC!!

linfócitos B reconhecem

antígenos, peptídeos, proteicos, polissacarídeos, ácidos nucleicos… não associados a células!!

LINFÓCITO T: célula dendrítica migra para apresentar antígeno para o linfócito T naive, que torna-se ativo
e migra para os tecidos.

MHC se liga ao peptídeo e o

apresenta ao TCR (receptor de célula T).

sinapse imunológica: interface

de contato entre a APC e a célula T.

bolsão do MHC: contato entre

a molécula de MHC e o peptídeo

resíduo de MHC: contato entre

o receptor de célula T (TCR) e a molécula de MHC.

restrição do MHC: cada célula

T reconhece um peptídeo específico - o resíduo de MHC é específico para cada célula T! (cada molécula
de MHC se liga a um peptídeo reconhecido pelo TCR).

a mesma molécula de MHC

pode se ligar a diferentes peptídeos (um por vez) | a especificidade é em relação ao linfócito!!

ligação MHC-peptídeo é

estável (lenta degradação).

CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO: captura e função

APC refere a células especializadas que exibem antígenos a linfócitos TCD4+, visto que para os TCD8+
todas as células nucleadas podem exibir peptídeos (nem todas chamadas APCs).
 célula

dendrítica, macrófago e

linfócito B: tipos principais de APCs para células T CD4 + atuam exibindo antígenos em diferentes estágios
e em diferentes tipos de respostas imune.
 a célula

dendrítica é a APC

mais potente: única capaz de ativar o linfócito T virgem

IFN-gama torna APCs mais

potentes: expressão do MHC de classe II em APCs mediada por citocinas = aumento na apresentação
antigênica e resposta T efetora. modifica a expressão dos receptores para favorecer a resposta imune.

as CD perdem sua

adesividade por epitélios | passam a expressar receptor de quimiocina CCR7 específico para
quimiocinas CCL19 e CCL21, produzidos nos vasos linfáticos e nas zonas de célula T dos linfonodos.

as células T naive também expressam CCR7 = circulam nas mesmas regiões dos linfonodos que as
CD.

APCs do baço monitoram o

sangue (detectam antígenos que atingem a circulação).

HAPLÓTIPO DO MHC: conjunto de alelos do MHC presentes em cada cromossomo.
região gênica hipervariável

no braço direito do cromossomo 6 humano

polimorfismo garante

reconhecimento de antígenos diferentes

locus que geram cadeiras

para expressão de MHC:

TCD8 | MHC I

região de classe I:

HLA-A, HLA-B e HLA-C

alfa: única cadeia codificada

pelo gene do MHC-I.

a fenda de ligação é formada

por a1 e a2.

a3 e b2 interagem com CD8

a fenda do peptídeo acomoda

peptídeos pequenos
TCD4 | MHC II

região de classe II:

DP, DQ e DR.

alfa e beta: cadeias

codificadas pelo gene do MHC II

a2 e b2 interagem com CD4

a fenda de ligação acomoda

peptídeos grandes
PROCESSAMENTO ANTIGÊNICO E APRESENTAÇÃO

1. VIA DO MHC I
 antígeno

intracelular: via do

proteassomo

todas as células

expressão

MHC de classe I (com peptídeo)

proteína

transportadora: TAP

e tapacina = favorecem a ligação MHC-peptídeo para estabilização!

apresentam

produtos de degradação derivados de proteínas intracelulares (endógenas).

1. VIA DO MHC II
antígeno extracelular
Ii: cadeia invariante =
impede ligação de peptídeo | precisa ser clivada

expressão do MHC II:

síntese do MHC II no Re - transportado para vesícula - ligação do peptídeo - transporte do complexo à

superfície - expressão do complexo

apresentam

fragmentos derivados de proteínas extracelulares que estão em um compartimento intracelular.

APRESENTAÇÃO

CRUZADA (exceção)

ativa células TCD4 e TCD8.

a7: ativação e mecanismos efetores da célula B

a ativação de células B resulta em sua proliferação e diferenciação em plasmócitos secretores de
anticorpo e células de memória.

o linfócito B não precisa de

apresentação antigênica, mas sim do antígeno | células facilitam a interação da célula B com o
antígeno.

CHEGADA DO ANTÍGENO

AO LINFONODO
célula dendrítica folicular:
papel na reação de centro germinativo | com projeções na membrana que facilitam a exibição do antígeno:
facilita o reconhecimento. obs: não é uma APC visto que não endocita e nem processa o antígeno.

O LINFÓCITO B não reconhece apenas peptídeos (Linf T), mas uma gama de moléculas:
polissacarídeos, proteínas, peptídeos..

RESPOSTA AO RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO

1. T-dependente: é desenvolvida

apenas por antígenos proteicos! isso ocorre porque as proteínas só têm um epítopo imunodominante
(receptor é específico para um antígeno). a interação com o epítopo não é capaz de ativar o BCR (receptor
de célula B) - prepara a célula B para uma interação subsequente com célula T.

*o linfócito B atua como uma APC apresentando ao linfócito T. só nessa há reação de centro germinativo.

1. T-independente: por

vários antígenos - polissacarídeos, ácidos nucleicos.. = antígenos que têm vários epítopos iguais.

a ativação do linfócito B ocorre pois os vários receptores são ativados independente de célula T.

BCR: COMPLEXO

RECEPTOR DE CÉLULA B
obs: linfócito B virgem - IgM e
IgD de membrana.

IgM de membrana: duas

cadeias pesadas e duas cadeias leves.

cadeias Ig(alfa) e Ig(beta):

seus domínios citoplasmáticos contém os domínios de fosforilação de proteínas.

vias bioquímicas:
ligação cruzada da

membrana das Ig pelo antígeno leva às reações de fosforilação das tirosinas

ativação dos fatores de

transcrição: NFAT, NF-kB, AP-1

ESTRUTURA DO ANTICORPO

(imunoglobulinas)

duas cadeias leves: uma

região variável e uma região constante

duas cadeias pesadas:

homólogas, com regiões constantes (que variam quanto à quantidade) e uma região variável

regiões de
complementariedade: três regiões com maior chance de mutações. garante maior afinidade com o
antígeno.

ATIVAÇÃO T-INDEPENDENTE:

antígeno é capaz de ativar o receptor de célula B e recrutar vários receptores (pois tem vários epítopos
iguais), ativando o complexo BCR = induz proliferação do linfócito B.

moléculas podem

potencializar a ativação do linfócito B = complexo correceptor.

CD21, CD19, TAPA-1

não é obrigatório
receptores toll-like: sinalização mais potente.

RESPOSTA T-DEPENDENTE

linfócito B não é ativado, mas reconhece, endocita e processa o antígeno para apresentar ao linfócito
T.

interação do antígeno
com o linfócito T: deixa de ser naive para poder interagir com o B

há uma alteração na

expressão nos receptores de quimiocina do linfócito T e B:

1. B aumenta expressão de CCR7

2. T aumenta expressão de CXCR5

papel da célula T na ativação

da célula B: a célula T passa a exibir o CD40 ligante na membrana

migração da célula T folicular

para região de linfócito B: com receptor CXCR5

ICOS: interage com ICOS ligante

da célula B

na região de centro

germinativo, células B e T interagem = T produz IL-21

reação de centro germinativo:

célula B migra para o centro germinativo, onde prolifera e ocorre hipermutação somática (regiões de
complementariedade) | seleção de células B de alta afinidade e troca de isotipo (zona clara): saída de
céls secretoras de anticorpo de alta afinidade e céls B de memória.
 enzima AID:

induzida pela interação célula B e T. atua na maturação da afinidade do BCR.

 troca de isotipo: ocorre na

reação de centro germinativo. é a citocina produzida pela célula T auxiliar e reconhecida pela célula B
determina o tipo de plasmócito = anticorpo produzido.

a troca de isotipo ocorre

na cadeia pesada | a partir de sinais das células T auxiliares (CD40- ligante, citocinas) ocorre clivagens
em regiões específicas (região do gene que não vai ser transcrita, sendo removida).
resposta

PRIMÁRIA x SECUNDÁRIA
infecção recente = alta de IgM

infecção crônica = alta de IgG

PATÓGENOS ENCAPSULADOS (antígeno polissacarídico)
induzem a resposta T-independente

vacinas conjugadas: antígenos polissacarídicos - há adição de região peptídica que induz ativação
de célula T = efeitos de T-dependente
produção de células T de memória
plasmócitos de vida longa

PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
ocorre nos linfonodos, baço, medula

região constante do ac (Fc):

- opsonização (apenas IgG),

- ativação do mastócito (degranulação - IgE)

- ativação de NK | ADCC (IgG e IgE)

- ativação do complemento (IgM e IgG)

- inibição da ativação da B.
- neutralização (todos)