Imunomoduladores.

Definição: Os Imunomoduladores são fármacos que alteiram a resposta imune.

Obs: Alterar de que forma ? Exacerbado ou reduzindo a resposta imune, tendo como objetivo modificar o
curso de doenças que tem no sistema imune e seus distúrbios. Dessa forma os imunomoduladores vão
reequilibrar o sistema imune.
Então os imunossupressores irão reduzir a resposta imune , que serão úteis e doenças auto imune e
também no transplante de órgãos.
Os Imunoestimulantes irão aumentar a atuação da resposta imune e também serão úteis e infecções
em imunodeficientes , além de neoplasias.
Nessa imagem estamos vendo uma visão geral da resposta imune.
O Sist Imune é dividido em dois componentes:
Resposta imune inata (Inespecífica) primeira barreira que do organismo , produz quando entra em
contato com agente agressor.
 formada por fagócitos são os granulócitos os eutrófilos , os eosinófilos os basófilos e os agranulócitos
que são os macrófagos.
Qual o papel das células do sistema imune ? é destruir micro-organismo ou agente agressor , além de
liberar e produzir mediadores inflamatórios.
Resposta imune adaptativa ( específica) produz o mecanismo imunológico específico para o agente
agressor, ela é gerida pelos linfócitos B e pelos linfócitos T
 linfócitos T: são responsáveis pela citotoxicidade e também pela liberação de mediadores inflamatórios
 linfócitos B: são responsáveis pela produção de proteínas ( anticorpos ou imunoglobulinas)
Na figura nós podemos ver que a medula óssea produz células tronco pluripotentes que vão ser
responsáveis pelos precursores eritroides ( que são eritrócitos granulosos as plaquetas e os mastócitos )

obs :
Os granulocitos fazem parte da resposta imune inata
As células-tronco pluripotentes da medula óssea também produzirá uma outra linhagem que são os
precursores mielóides que são as células dendríticas e os macrófagos
Os macrófagos são células envolvidas na Resposta imune inata
 Alem das linhagem eritroide e a linhagem mieloide (que ambas são produzidas e ambos se desenvolve
na medula óssea ) nós temos também os precursores linfoides , que a partir da medula óssea alguns tipos
celulares se desenvolve dos órgãos linfoides como por exemplo timo ( são os linfócitos B e os linfócitos T )
 Os linfócitos T CD4 ( T Helper ) são os primeiros a se desenvolverem e a partir dos linfócitos T
CD4.Temos duas linhagens diferente:
Th2 (T helper 2) que vai promover a ativação dos linfócitos B
Th1 (linfócitos T help 1) que vai promover a ativação de células fagocíticas e citotóxicas  como por
exemplos linfócitos Tcd8
 Mas então que confere a especificidade a resposta da resposta Imune ??

célula apresentadora de antígeno ela vai fagocitar o agente agressor , vai processar o agente agressor e
vai dividir em partes que são os epitopos e irá apresentar essas partes a uma célula Th não diferenciada ,
essa célula T helper não diferenciada , ela vai proliferar ela vai para você também interleucina do tipo 2 ao
entrar em contato com antígeno apresentado pela célula apresentadora de antígeno e Ciclone das células
th2 vai então se diferenciarem th1 ou vai se diferenciar em células th2.
A diferenciação em células th1 ou células th2 vai depender de qual citocina irá estimular esse Clone de
células t h não diferenciados.
Se as citocinas forem interleucina 12 o interferongama , essas células se diferenciam em células do tipo de
H1.
Já se as citocina estimuladora dessa célula Th não diferenciada for a interleucina 4 esse Ciclone não
diferenciar irá se diferenciar em células do tipo Th2.
E o que que é células th1 e células th2 fazem ?
 células do tipo th1 vão produzir interferon-gama , interleucinan2 e também vai produzir fator de necrose
tumoral Alfa , que são citocinas envolvidas com a imunidade mediada por células.
 Células do tipo th2 d th2 irao produzir interlocina-4 , interlocina-5 , interleucina-10 interleucina-13 (que
são interleucinas envolvidos com a imunidade humoral ou seja mediada por anticorpos o que significa
dizer que quando o organismo precisa montar uma Resposta imune que depende de células se nós
tivermos por exemplo uma septicemia ou seja uma infecção bacteriana com as bactérias circulantes no
sangue a necessidade que nosso organismo monte uma resposta do tipo imunidade humoral ou seja ,
será produzido interleucina-4 que estimulará e Ciclone não diferenciado em um linfócito do tipo th2 que é
um linfócito do competente para montar uma Resposta imune humoral.
No caso de uma infecção viral , que são microorganismos intracelulares. A Resposta imune humoral não
será suficiente para encerrar essa infecção, há a necessidade de montar uma resposta imune celular , o
nosso organismo irá produzir entre 12 e também interferon-gama que irá transformar e Ciclone não
diferenciado e linfócitos do tipo de H1 que são linfócitos competentes para montar uma Resposta imune
celular e portanto debelar as células infectadas por esse vírus.
Na figura , podemos ver a membrana plasma em amarelo , da célula apresentadora de antígeno (pode ser
por exemplo o macrófago ) e no lado direito em azul a membrana plasmática das células T helper não
diferenciada, e elas estão interagindo com várias moléculas diferentes que se complementam e a partir
desse complemento que essa célula T helper não diferenciada ganha a capacidade de se diferenciar ,
capacidade de evoluir para uma linhagem th1 ou para uma linhagem de H2.
Observe a celula apresentadora de antígeno possui uma molécula chamada MHC (nesse caso : MHC de
Classe 2 ).
Esse MHC de Classe 2 sempre estará ligado a um antigino com agente agressor , ----lembre-se que se
célula fagocitou o agente agressor e o processou , uma dessas partes se ligou ao MHC de Classe 2 , foi
até a membrana plasmática apresentou para célula T help. A célula T halper vai reconhecer-se complexo
MHC de Classe 2 mais o antígeno , através de várias moléculas ( CDt4 , também receptores de células T
e também o CDt3 que é um marcador fenotípico de linfócitos T )
 também que há a necessidade de outras interações que são os co-receptores estão Cd40 da célula
apresentadora de antígeno se liga ao ligante Cd40 da célula T helper.
Veja a partir da complementações dessas interações as células T help ,ela tem a capacidade de
modificar seu metabolismo ,modificar as suas vias metabólicas e expressão gênica , afim de se
transformar numa linhagem de H1 ou assim se transforma numa linhagem de h2s.
 Nessa
imagem , podemos ver dois tipos celulares de célula T :
A célula TCd4 a que vai se ligar a célula apresentadora de antígeno e essa célula apresentadora de
antígeno ela necessariamente Tem que apresentar o seu antígeno ligada a molécula do tipo MHC Classe
2.
Só esse complexo MHC de Classe 2 mais antigino é que é reconhecido pela célula T help CD4.
Podemos ver também uma outra interação , que o outro linfócito t que é linfócito t cd8 que tem uma
função citotóxica que também vai reconhecer o antígenos ligado as células apresentadoras de antígenos
entretanto apresentação de antígeno efeito quando a célula apresentadora de antígenos apresentam o
antígeno ligado a uma molécula MHC classe 1.
podemos ver que a célula TCd4 interagiu com o antígeno ligado com o MHC Classe 2 e essa interação
juntamente com outros co-receptores , outros co-ativador , gera a capacidade dessa célula tcd4 ser
ativada e se diferenciar ou no perfil th1 ou se diferenciar no perfil Th2.
podemos ver também a célula apresentadora de antígeno , só que agora apresentando antígeno ligado a
uma molécula MHC de classe 1 interagindo com linfócito t do tipo CD8.
como visto anteriormente os linfócitos do tipo de TH2 são competentes para modular uma resposta
imune humoral , eles irão produzir uma série de linfocina , uma série de interleucina , que irão ativar o
linfócito B que vai ser capaz de produzir anticorpos específicos para o antigino da qual a célula
apresentadora de antígeno apresentou lá no início a linfócito tcd4 não diferenciado.
Então a mensagem da estrutura desse antigino foi passado para linfócito TH2 que modulou para o
linfócito B que produziu anticorpos específicos para ele.
Linfócitos do tipo TH1 , são responsáveis por modular e produzir uma resposta de imune celular , então
eles vao ativar outros fagócitos , macrófagos também vão ativar células T citotóxicas , que são células T
cd8 ativadas.
Entao as células T citotóxicas serão produzidas a partir da interação de uma célula apresentadora de
antígeno MHC de classe 1 com tcd8 ou a partir da diferenciação da célula tcd4 em um linfócito TH1 e a
partir de disso ,esse linfocito th1 , produzirá interleucinas que iram ativar , também, o linfócito TCd8.

a partir dessa visão Geral de como funciona a Resposta imune nos podemos entender uma acontece a
rejeição
A rejeição pode acontecer por dois mecanismos:
mecanismo direto
Então podemos ver um tecido transplantado , que apresenta células apresentadoras de antígeno do
doador , células apresentadoras de antígeno do doador irão para circulação sanguínea do receptor
,interagiram com linfócito tipo T CD4 do receptor Então quem vai apresentar esses antígenos não
próprios as células do receptor são células do doador. Por isso chamamos de mecanismo direto.
 A partir dessa apresentação os linfócitos T CD4 serão ativados produzida uma expansão clonal se
diferenciaram em linfócitos do tipo TH1 e TH2.
 Os linfócitos do tipo Th1 irão ativar linfócitos Tcd8 linfócitos que são os Linf t citotóxicos , que
reconheceram antígenos da superfície do tecido transportado que ira produzir uma reação imunológica
contra esse tecido transportado.
 Mecanismo indireto , as células do próprio tecido transplantado é que entra em circulação, essas
células serão reconhecidas por células apresentadoras de antígenos do receptor , essas células irão
facocitar as células do doador , irão processar os antígenos e irão apresentar os antigos aos linfócitos T
CD4 do receptor.
 Esses linfócitos tcd4 irão ser ativados , irão produzir uma proliferação clonal diferenciam-se em th1 e
th2
A linhagem Th1 ira ativa linfócito Tcd8, da mesma forma como aconteceu com o mecanismo direto ,
esse Linf irão reconhecer antígenos na superfície do tecido transplantado produzindo a reação
imunológica contra esse tecido já que não tecido com antiginos não próprios
 Estão Veja a diferença no mecanismo direto as células apresentadoras de antígenos são do doador e
no mecanismo indireto as celulas apresentadoras de antígenos são do receptor.
 Imunossupressores.

Fármacos usados como moduladores a primeira classe - os imunossupressores são uma das
grandes indicações no transplante de órgãos.
Há diversos tipos de transplantes de órgãos ,com por exemplo, coração , fígado ,pâncreas ,
medula óssea , traqueia , pulmão , pele, intestino delgado ,são vários tipos de transplantes de
órgãos que podem ser feitos.
Uma questão importante na questão dos transplantes é a sobrevida do paciente , veja que a
expectativa de vida dos pacientes transplantados teve um grande crescimento , isso se deve a
melhora da tecnologia dos imunossupressores , que fez com que os pacientes tolerasse mais o
órgão exógeno que foi transplantado no paciente.
Em alguns casos, por exemplo, de transplante de medula óssea, a sobrevida do paciente passou
de 30% para aproximadamente 95%.

nesses dois gráficos nós estamos avaliando também a sobrevida do paciente após transplante. No
gráfico à esquerda temos o risco de morte.
No Gráfico 1
 A linha tracejada marcando o número 1 , significa que não há risco nenhum
A ideia é que o paciente ele passe para baixo dessa linha, que o risco de morte dele seja igual
ou menor comparado a se ele não tivesse feito transplante.
 Note que logo depois do transplante o risco de morte de aproximadamente 2,84 vezes maior
para o paciente transplantado.
Mas o mais importante desse gráfico é que a curva só consegue ultrapassar o eixo da
normalidade aproximadamente 150 dias depois do transplante , ou seja do dia zero do transplante
até mais ou menos 5 meses após o transplante o paciente apresenta um risco maior de morte do
que se não tivesse feito o transplante.

No Gráfico 2
Temos a cronologia dos eventos que acontecem a partir do transplante renal
 Podemos observar que o risco eminente de alguma complicação é de aproximadamente 5 a 6
meses
 Podemos observar nesse gráfico que risco maior logo após o transplante é a rejeição aguda ,
que vai no dia do transplante até aproximadamente 45 dias. Observe nesse gráfico que , o risco de
sofrer alguma rejeição aguda é de aproximadamente 50%.
 segunda complicação mais frequente são infecções virais, atingem aproximadamente 30 a 35%
dos pacientes. E acontecem até três meses
 diabetes os médicos - Podem chegar até 20% dos pacientes transplantados renais , que atinge
seu pico por volta de 3 a 6 meses após o transplante.

Aqui nesse gráfico nós podemos observar cronologia do índice de sobrevivência em cinco anos
antes da introdução de importante e imunossupressores que é utilizado para o transplante cardíaco
que a ciclosporina.
Estão entre o final da década de 60 e o final da década de 70 nós temos um índice de
sobrevivência em cinco anos para pacientes transplantados cardíacos e aproximadamente 40%
esse índice subiu na década de 80 para 50% e em 1983 quando foi introduzido na clínica a
ciclosporina , imunossupressor bastante utilizada em transplantes cardíacos , a partir de então
temos um aumento substancial do índice de sobrevivência cinco anos para transplantados
cardíacos que chegou a aproximadamente 80%. Mostrando a grande importância do uso clínico
dos imunossupressores nos pacientes transplantados.
Esses gráficos mostram a evolução dos imunossupressores. A ciclosporina e a azatiosprina são
dois imunossupressores bastante antigos e também inespecificos e com a evolução gradual da
tecnologi e do entendimento sobre os imunossupressores , eles estão sendo substituídos fármacos
mais modernos e mais específicos e com menores índices de reações adversas e mais eficientes.

Entao o uso de imunossupressores é muito útil e bastantes utilizado nos transplantes a

imunossopressao pode ser pré-operatória ou pós-operatórios e o uso dos imunossupressores é
importante para evitar a rejeição do órgão recém transplantado.
Objetivo do uso desses fármacos é reduzir a imunidade a partir da diminuição da proliferação ou da
ativação linfocitária , entretanto como os opressores eles afetam as células do sistema imune pode
produzir complicações a longo termo como por exemplo risco de cancro de hipertensão e também
de metabolismo ósseo.

A imunossupressão pode ser dividida em:

Terapia imunossupressora geral ao utilizar ciclosporina , azatioprina , corticoides e irradiação
linfocitária e os mecanismos são gerais para praticamente todas as células.
 Terapia imunossupressão específica utilizada por exemplo , anticorpos contra células T ou
anticorpos contra alguma citocina ou bloqueadores de co-estumização. Aí estaremos bloqueando
mecanismo específico da imunidade.

Classes
As quatro principais classes de imunossupressores:
  Principais indicações clínicas para o uso de imunossupressores

 Transplante de órgãos - diminuir a imunidade , consequentemente um receptor irá tolerar o órgão

que foi doado a ele.
 Tratamento de desordens autoimunes - quanto o organismo monta uma resposta contra o próprio
tecido , uso de imunossupressores também vai ser bastante útil.

 Principais fatores limitantes do uso de imunossupressores

 Na fase primária resposta imune é mais facilmente suprimida do que nas fases secundárias. No
início sistema imune responde bastante ação dos imunossupressores mas essa ação tem data de
validade , ou seja ,as fases secundárias da resposta imune muito dificilmente mesmo
imunossupressor consegue um mesmo efeito farmacológico duradouro.
 Os imunossupressores não possuem a mesma eficácia e todas as respostas imunes. Também
uma outra característica dos imunossupressores são graves efeitos colaterais. Risco aumentado de
infecções de todos os tipos já que eles vão reduzir a atividade do sistema imune. Risco de
infecções por bactérias, fungos , vírus ou microrganismos oportunistas, também risco aumentado
de desenvolvimento de linfomas de células malignas.
Para minimizar esses efeitos adversos, para diminuir principalmente a dose dos
imunossupressores e consequentemente a sua toxidade, muitas vezes são usados associações de
imunossupressores, cada um deles com a dosagem menor , vai produzir um efeito e uma eficácia
semelhante mas como a toxicidade menor.

Fármacos usados como imunossupressores

 A primeira categoria são os inibidores da calcineurina representante é a ciclosporina e também e
também o Tacrolimus.
Nessa figura estamos vendo que o MHC da célula apresentadora de antígeno está ligado o
antígeno , ou seja, ela está apresentando um antígeno ao linfócito T , vemos também a membrana
plasmática do linfócito T com seu TCR ,ou seja, um receptor de celular T , que vai reconhecer a
molécula MHC de Classe 2 ligado ao seu antígeno. Quando essa interação acontece , observamos
no citoplasma da célula um aumento dos níveis de cálcio que vai interagir com uma molécula
chamada calmodulina.
Esse complexo cálcio-calmodulina é responsável pela ativação da calcineurina , ela precisa do
complexo cálcio-calmodulina para se tornar ativado.
A calcineurina ativada ira ativar um fator de transcrição , vai ter desfosforilar esse fator de
transcrição que vai perder o agrupamento fosfato e assim vai se tornar ativado , dessa forma fator
de transcrição vai até o núcleo da célula de promover a ativação e a expressão de diversos genes.
Dentre eles temos: As interleucinas (I-2, I-3, I-4 ) , O fator de necrose tumoral e também interferon-
gama.Todos esses genes terão sua expressão aumentada pela ligação do fator de transcrição aos
promotores dos respectivos genes.

Mecanismo de Ação
o que ciclosporina e o tacrolimus vão fazer ? eles vão inibir a ativação ou seja , vao inibir esse
acoplamento do cálcio-calmodulina com a calcineurina assim vao inibir a ativação da calcineurina.
Se ela não se ativar não temos a ativação do fator de transcrição e consequentemente , não terá a
síntese das diversas citocinas que irão montar e promover a resposta imune. Dessa forma esses
fármacos terão a ação imunossupressora pois provoca a redução da resposta imune.

Podemos ver que a ciclosporina e a Tacrolimus inibem a calcineurina , mas se ligam locais
diferentes.
 Ciclosporina se liga a ciclofilina e o tacrolimus se liga uma outra molécula chamada de FKBP-12.
Mas ambos , ao se ligarem os seus próprios locais vao inibir ia calcitonina. Consequentemente vão
inibir a ativação do fator de transcrição e consequentemente vai inibir a síntese e a expressão
diversas moléculas e diversas citocinas , dentre elas a principal interleucina-2.
 E essa inibição tem uma consequência, vai reduzir a proliferação linfocitica.
 Uma das características da ação da ciclosporina e do Tracolimus é a inibição da ativação e da
proliferação clonal de linfócitos T.
 Além disso também são mais efetivas nas fases mais iniciais da resposta imunoe , também não
exercem efeito depressor sobre a medula óssea , o que é muito bom já que , eles vão inibir a
produção de linfócitos mas não de outras células que também tem sua fonte na medula óssea e
eles não inibem a resposta humoral porque a resposta humoral não depende de interlocina-2.
Dessa forma ele não são imunossupressores da resposta humoral ou seja se aquela resposta
imunes exarcebada for do tipo imune humoral o tacrolimus é ciclosporina muito provavelmente não
exercerá de um efeito.
 ciclosporina e o tacrolimus eles vão agir principalmente na proliferação de linfócitos T CD4 e
também nos TCd8 , muito pouco na expansão clonal Th1, e quase nada na expansão clonal de
linfócitos Th2 que é um linfocito relacionado com a Resposta imune humoral.