LINFÓCITOS T

As principais funções dos linfócitos T são erradicar infecções por microrganismos intracelulares
e ativar outras células, como macrófagos e linfócitos B.

Os antígenos são capturados a partir de seu sítio de entrada e concentrados nos órgãos
linfoides periféricos (secundários), ao longo dos quais as células T naive (virgem) circulam
constantemente. Microrganismos e outros antígenos mais frequentemente entram no corpo
através das superfícies revestidas por epitélio, na interface com o ambiente externo.

 As células que capturam antígenos e os exibem aos linfócitos T são chamadas células
apresentadoras de antígeno (APCs).
 Os linfócitos T reconhecem e respondem aos antígenos célula associados e não aos
antígenos solúveis livres de célula.
 Para garantir que as células T reconheçam os antígenos associados a células e não os
antígenos livres, bem como interajam com outras células, os receptores antigênicos da
célula T evoluíram para detectar antígenos derivados de antígenos que estejam no
meio intracelular e que sejam exibidos por moléculas da superfície celular.
 A tarefa de exibir antígenos associados a uma célula do hospedeiro para serem
reconhecidos por células T CD4 + e CD8 + é realizada por proteínas especializadas
chamadas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC, do inglês,
major histocompatibility complex), as quais são expressas nas superfícies das células
do hospedeiro.
 As moléculas do MHC exercem papel decisivo na segregação dos antígenos
internalizados oriundos do meio externo versus antígenos produzidos dentro das
células, e os exibe a diferentes populações de célula T.

Características do Reconhecimento Antigênico Dependente do Complexo Principal de

Histocompatibilidade por Linfócitos T

 A maioria das células T reconhece peptídeos e não outras moléculas: apenas

peptídeos se ligam a moléculas do MHC.
 As células T reconhecem peptídeos lineares e não determinantes conformacionais de
antígenos proteicos: peptídeos lineares se ligam às fendas das moléculas do MHC, e a
conformação proteica é perdida durante a geração desses peptídeos.
 As células T reconhecem antígenos associados à célula e não antígenos solúveis: a
maioria dos receptores de célula T reconhecem apenas complexos peptídeo-MHC, e
as moléculas do MHC são proteínas de membrana que exibem peptídeos ligados de
maneira estável nas superfícies celulares.
 As células T CD4 + e CD8 + reconhecem preferencialmente antígenos ingeridos a
partir do ambiente extracelular contidos em vesículas, e antígenos produzidos no
citosol, respectivamente: as vias de montagem de moléculas do MHC asseguram que
as moléculas de classe II exibam peptídeos que são proteoliticamente degradados em
vesículas nas APCs, e que as moléculas de classe I apresentem peptídeos de
proteínas citosólicas que são degradadas por proteassomos citosólicos.

A maioria dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos curtos, enquanto as células B podem
reconhecer peptídeos, proteínas dobradas intactas, ácidos nucleicos, carboidratos, lipídeos e
pequenos compostos químicos. Como resultado, as respostas imunes mediadas pelas células
T em geral são induzidas por antígenos proteicos estranhos (fonte natural de peptídeos
estranhos), enquanto as respostas imunes humorais são induzidas por antígenos proteicos e
não proteicos.

A função das moléculas do MHC é se ligar e exibir peptídeos para o reconhecimento pelas
células T CD4 + e CD8 +. Uma única célula T pode reconhecer um peptídeo específico exibido
por apenas uma em meio a um amplo número de diferentes moléculas do MHC existentes.
Esse fenômeno é chamado restrição do MHC.
Há também duas classes de moléculas do MHC, chamadas de classe I e de classe II. As
células T CD4 + reconhecem peptídeos exibidos pelo MHC de classe II, enquanto as células T
CD8 + reconhecem peptídeos exibidos pelo MHC de classe I.

A função de apresentação de antígeno das APCs é intensificada pela exposição aos produtos
microbianos. Esse é um dos motivos pelos quais o sistema imune responde melhor aos
microrganismos do que a substâncias não microbianas inócuas.

RESUMO

✹ Os receptores antigênicos da maioria das células T reconhecem apenas peptídeos exibidos

por moléculas do MHC na superfície de células apresentadoras de antígeno (APCs). Os
linfócitos T auxiliares CD4 + reconhecem antígenos associados a moléculas do MHC de classe
II, enquanto os CTLs CD8 + reconhecem antígenos associados a moléculas do MHC de classe
I.

✹ As APCs capturam antígenos proteicos, processam esses antígenos e exibem os peptídeos

associados ao MHC às células T. As células dendríticas são as APCs mais eficientes para a
iniciação de respostas primárias via ativação de células T naive, enquanto os macrófagos e
linfócitos B apresentam antígenos a células T auxiliares na fase efetora da imunidade mediada
por células, bem como nas respostas imunes humorais, respectivamente. Todas as células
nucleadas podem apresentar peptídeos associados à classe I derivados de proteínas
citosólicas, como os antígenos virais e tumorais, às células T CD8 + .

✹ As células dendríticas capturam antígenos de seus sítios de entrada (em geral, os epitélios)
ou produção (nos tecidos) e transportam esses antígenos para os órgãos linfoides periféricos
(secundários). As células T naive que recirculam por esses órgãos reconhecem os antígenos e,
então, as respostas imunes primárias são induzidas nestes órgãos.

✹ O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é uma região genética ampla que

codifica moléculas do MHC de classes I e II, altamente polimórficas, expressas de modo
codominante.

✹ As moléculas do MHC de classe I são compostas por uma cadeia α (ou pesada) em um
complexo não covalente contendo um polipeptídeo não polimórfico chamado β2 -
microglobulina. As moléculas do MHC de classe II contêm duas cadeias polimórficas MHC--
codificadas, uma cadeia α e uma cadeia β. Ambas as classes de moléculas do MHC consistem
em uma fenda extracelular de ligação ao peptídeo, uma região tipo Ig não polimórfica, uma
região transmembrana e uma região citoplasmática. A fenda de ligação ao peptídeo das
moléculas do MHC possuem laterais α- helicoidais e um assoalho em folha β-pregueada
antiparalela com oito alças.

✹ Os domínios tipo Ig das moléculas do MHC de classes I e II contêm os sítios de ligação para
os correceptores CD8 e CD4 da célula T, respectivamente. Os resíduos polimórficos das
moléculas do MHC estão localizados no domínio de ligação ao peptídeo.

✹ A função das moléculas do MHC de classes I e II é se ligar a antígenos peptídicos e exibí-

los para serem reconhecidos por linfócitos T antígeno-específicos. Os antígenos peptídicos
associados a moléculas do MHC de classe I são reconhecidos por células T CD8 + , enquanto
os antígenos peptídicos associados ao MHC de classe II são reconhecidos por células T CD4 +
. As moléculas do MHC se ligam a apenas um peptídeo de cada vez, e todos os peptídeos que
se ligam a uma molécula particular de MHC compartilham motivos estruturais comuns. Toda
molécula de MHC tem uma ampla especificidade para peptídeos e é capaz de se ligar a
múltiplos peptídeos que possuem características estruturais comuns, como os resíduos âncora.

✹ A fenda de ligação ao peptídeo das moléculas do MHC de classe I conseguem acomodar

peptídeos que têm 6-16 aminoácidos resíduos de comprimento, enquanto a fenda das
moléculas do MHC de classe II permitem a ligação de peptídeos maiores (até 30 resíduos de
aminoácidos ou mais de comprimento). Alguns resíduos de MHC polimórficos determinam as
especificidades de ligação para os peptídeos via formação de estruturas denominadas bolsos
que podem interagir com resíduos complementares do peptídeo ligado, chamados resíduos
âncora. Outros resíduos de MHC polimórficos e alguns resíduos de peptídeo não estão
envolvidos na ligação às moléculas do MHC, mas formam a estrutura reconhecida pelas
células T.

✹ As moléculas do MHC de classe I são expressas em todas as células nucleadas, enquanto

as moléculas do MHC de classe II são expressas principalmente em APCs especializadas,
como as DCs, macrófagos e linfócitos B, entre outros poucos tipos celulares, incluindo as
células endoteliais e células epiteliais tímicas. A expressão dos produtos dos genes do MHC é
intensificada por estímulos inflamatórios e imunes, em particular por citocinas como o IFN-γ,
que estimulam a transcrição de genes do MHC.

✹ O processamento antigênico consiste na conversão de proteínas nativas em peptídeos

MHC-associados. O processo consiste na introdução de antígenos proteicos exógenos em
vesículas de APCs ou na síntese de antígenos no citosol, seguida da degradação proteolítica
destas proteínas em peptídeos, ligação dos peptídeos a moléculas do MHC e exibição dos
complexos peptídeo-MHC na superfície da APC, para reconhecimento pelas células T.
Portanto, tanto proteínas extracelulares como proteínas intracelulares são amostradas por
essas vias de processamento antigênico, e os peptídeos derivados tanto de proteínas próprias
normais como de proteínas estranhas são exibidos pelas moléculas do MHC para fins de
vigilância mediada por linfócitos T.

✹ Para a via do MHC de classe I, os antígenos proteicos são degradados no proteassomo,

gerando peptídeos que se ligam a moléculas do MHC de classe I. A maioria desses antígenos
são sintetizados no citosol ou introduzidos no citosol a partir de microrganismos ou vesículas.
Esses peptídeos são distribuídos do citosol para o RE através de um transportador ATP-
dependente chamado TAP. Os dímeros de MHC classe I-β2-microglobulina recém-sintetizados
no RE estão associados ao complexo TAP e recebem peptídeos que são transportados para
dentro do RE. Os complexos estáveis de moléculas do MHC de classe I com peptídeos ligados
se movem para fora do RE, via complexo de Golgi, seguindo para a superfície celular.

✹ Para a via do MHC de classe II, os antígenos proteicos são internalizados em endossomos e
essas proteínas são então proteoliticamente clivadas por enzimas nos lisossomos e
endossomos tardios. Moléculas do MHC de classe II recémsintetizadas associadas à cadeia
invariante (Ii ) são transportadas do RE para as vesículas endossômicas. Neste ponto, a Ii é
proteoliticamente clivada e um pequeno remanescente peptídico da Ii , chamado CLIP, é
removido da fenda de ligação ao peptídeo na molécula do MHC, por ação de moléculas DM.
Os peptídeos gerados a partir de proteínas extracelulares se ligam à fenda disponível na
molécula de MHC de classe II, e o complexo trimérico (cadeias α e β do MHC de classe II, além
do peptídeo) é transportado e exibido na superfície da célula.

✹ Essas vias de apresentação antigênica MHC-restritas garantem que a maioria das células
do corpo passem por uma varredura para detecção da possível presença de antígenos
estranhos. As vias também garantem que proteínas de microrganismos extracelulares gerem
preferencialmente peptídeos ligados a moléculas do MHC de classe II para serem
reconhecidos por células T auxiliares CD4 + , as quais ativam mecanismos efetores que
eliminam antígenos extracelulares. Reciprocamente, as proteínas sintetizadas por
microrganismos intracelulares (citosólicos) geram peptídeos ligados a moléculas do MHC de
classe I para serem reconhecidos por CTLs CD8 + , os quais atuam eliminando células que
abrigam infecções intracelulares. A imunogenicidade dos antígenos de uma proteína estranha
depende da habilidade das vias de processamento antigênico de gerar peptídeos de proteínas
que se ligam a moléculas do MHC próprias.