MHC X HLA

MHC X HLA

➢ O Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC - Major Histocompatibility

Complex), existente em todos os vertebrados, é constituído, entre outros, por genes
com importantes funções imunológicas e foi descoberto em 1937 por Peter Gorer
durante o estudo de transplantes em ratos (Gorer, 1937).

➢ Mais tarde Jean Dausset (1958) publicou as suas observações e conclusões sobre a
capacidade do soro de pessoas submetidas a transfusões sanguíneas aglutinar
leucócitos de outros indivíduos.
 MHC X HLA

Os genes de histocompatibilidade são assim chamados porque, quando descobertos, eram

os principais elementos (genes principais) relacionados com a rápida rejeição de tecidos
transplantados entre animais de experimentação, particularmente entre camundongos,
sendo em conjunto denominados Major Histocompatibility Complex (MHC).

Assim, o MHC representa o conjunto de genes responsável por codificar as moléculas de

histocompatibilidade em uma determinada espécie, sendo chamado no ser humano de
sistema HLA (Human Leukocyte Antigen).

Ellis SA, Ballingall KT. Cattle MHC: evolution in action? Immunol Rev 1999;167:159-68.
MHC X HLA
Enxertos de pele entre permitiram a identificação de um “locus” no cromossomo 7
chamado de H-2 responsável pela aceitação ou rejeição de tecidos transplantados.
 MHC X HLA
➢ Dausset descobriu assim o primeiro antígeno humano, denominado MAC (agora HLA-
A*02), um dos produtos dos genes do Sistema Humano de Antígenos Leucocíticos (HLA -
Human Leukocyte Antigens), o correspondente humano do MHC.
Diversidade Alélica dos Genes HLA

• Poligênico → vários genes para cada classe

• Possui muitos alelos → polimórfico

Poligenia + Polimorfismo

Variabilidade genética
( gama de peptídeos que podem ser apresentados às células T)
 Diversidade Alélica dos Genes HLA

➢ Os loci HLA estão localizados no braço curto do cromossomo 6

na banda 6p21.3 formando um complexo sistema de genes
funcionalmente relacionados entre si (Bender et al. 1983).

➢ O sistema HLA é constituído por 224 genes, dos quais 128 são
genes funcionais e 96 são pseudogenes.

➢ Os genes funcionais do sistema HLA são os mais variáveis do

genoma humano com capacidade de expressão, 40% dos
quais desempenham um importante papel em funções
imunológicas.
Diversidade Alélica dos Genes HLA
1029
640

Número de alelos
Class I Class II
1179 alleles 725 alleles
649

350 128
26 91
3 34

A B C a b1 a b a b
DR DP DQ

http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/index.html Julho 2008

Diversidade Alélica dos Genes HLA
Expressão co-dominante:

Os alelos do pai e da
mãe de cada gene do
MHC são expressos.
MOLÉCULAS DE MHC CLASSES: I e II
 MOLÉCULAS DE MHC CLASSES: I e II

FUNÇÃO das moléculas MHC:

Apresentação de Determinantes Antigênicos

Envolvimento na Rejeição à transplantes

OBS: O linfócito B pode reconhecer um antígeno em sua forma livre.

O linfócito T só reconhece antígenos processados em forma peptídica e associados a
moléculas MHC (via APC).
MOLÉCULAS DE MHC CLASSES: I e II
MOLÉCULAS DE MHC CLASSES: I e II

leucócitos, células epiteliais, células mesenquimais

células dendríticas, macrófagos, células B

MOLÉCULAS DE MHC CLASSES: I e II

LINFÓCITO T CD8+ LINFÓCITO T CD4+

 RESTRIÇÃO AO MHC

➢ Para que a célula T reconheça e responda a uma proteína antigênica estranha (no self),
ela deve reconhecer o MHC na célula apresentadora como sendo MHC próprio (self).

➢ Isso é chamado RESTRIÇÃO DO MHC ao próprio.

➢ Células T auxiliares (CD4+) reconhecem antígeno no contexto de MHC classe II próprio.

➢ Células T citolíticas (CD8+) reconhecem antígeno no contexto de MHC classe I próprio.

➢ O processo pelo qual células T se tornam restritas ao reconhecimento de

moléculas de MHC próprias ocorre no timo.
RESTRIÇÃO AO MHC
RESTRIÇÃO AO MHC
RESTRIÇÃO AO MHC
MOLÉCULAS DE MHC CLASSES: I e II
 MOLÉCULAS DE MHC CLASSES: I e II

• Uma cadeia α ligada de forma não-covalente

– α1 e α2 / α1 e β1 : contém resíduos polimórficos

• Classe I: uma cadeia β2-microglobulina (codificada fora do MHC)

• β2: domínio não-polimórfico → ligação para os co-receptores

• Fenda peptídeo-ligante: sítios de ligação de alta afinidade para

peptídeos antigênicos
ESTRUTURA DO MHC CLASSE I
LT CD8+

Peptídeo: 8 a 9 aminoácidos
 ESTRUTURA DO MHC CLASSE I

Infected cell

Domínio α3:

Ligação com os linfócitos

Apenas 1
peptídeo é
reconhecido
por vez
ESTRUTURA DO MHC CLASSE II

LT CD4+

Peptídeo: 12 a 20 aminoácidos
 ESTRUTURA DO MHC CLASSE II

Domínio β2:

Ligação com os linfócitos

Apenas 1
peptídeo é
reconhecid
o por vez
VIAS DE APRESENTAÇÃO DO MHC

Via Endocítica (MHC II) – CD4

Via Citosólica (MHC I) – CD8

Via Citosólica (MHC I) – CD8 Via Endocítica (MHC II) – CD4
 VIA
ENDOCÍTICA
MHC II – CD4

CLIP: Class II-associated invariant chain peptide

 VIA
ENDOCÍTICA

As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma

cadeia invariante, são sintetizadas, montadas no retículo
endoplasmático e transportadas através do aparelho de
Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a
cadeia invariante é digerida, e os fragmentos de
peptídios da proteína exógena são capazes de se
associar com moléculas de MHC classe II, que finalmente
são transportadas para a superfície da célula.
 VIA
Proteassoma: triturador CITOSÓLICA
TAP: transportar do citoplasma para o RE MHC I – CD8
PARE: catalisadora
 VIA
CITOSÓLICA

Os fragmentos são então transportados através da membrana

do retículo endoplasmático por proteínas de transporte. (As
proteínas de transporte e alguns componentes do proteossomo
tem seus genes no complexo MHC). A síntese e organização das
cadeias pesada e beta2 microglobulina ocorre no retículo
endoplasmático. No interior do retículo endoplasmático, a cadeia
pesada do MHC classe I, a beta2microglobulina e o peptídio
formam um complexo estável que é transportado à superfície da
célula.
 VIA
CITOSÓLICA

VIA
ENDOCÍTICA
 EXPRESÃO DO MHC

• Citocinas (especialmente interferon-γ)

podem aumentar o grau de expressão de
MHC.

• Alguns vírus podem diminuir o grau de

expressão de MHC.

• Alguns tecidos possuem graus de expressão

diferenciados de MHC.
EXPRESÃO DO MHC
 Muitos vírus produzem imunoevasinas que interferem na
apresentação de antigenos por moléculas do MHC de classe I
 EXPRESÃO DO MHC

Figura 5.2 Os patógenos e seus

produtos podem ser
encontrados no compartimento
citosólico ou no compartimento
vesicular das células.

Degradado no

Peptídeos ligam-se a

Apresentando a

Efeito sobre a célula

apresentadora
EXPRESÃO DO MHC
 APRESENTAÇÃO CRUZADA DO MHC
Algumas células dendríticas têm capacidade de capturar e ingerir células infectadas por vírus ou células
tumorais e apresentar os antígenos virais ou tumorais a Linfócitos T CD8 virgens, via MHC I.

MHC I
MHC II