Faculdade de Medicina da Universidade do Porto  Imunologia I

Autoria: Bernardo Sousa Pinto • Revisão: Lídia Gomes

MHC e apresentação de antigénios

Contrariamente aos anticorpos e aos receptores das células B (que são capazes, per se, de reconhecer
um antigénio), os receptores das células T apenas reconhecem antigénios que tenham sido
processados e que sejam apresentados por moléculas do complexo major de histocompatibilidade
(MHC).

As moléculas de MHC são essenciais num contexto de imunidade adaptativa, sendo que o conjunto
particular de MHC expressas por um indivíduo influencia o repertório de antigénios para os quais as
células TC e TH respondem.

Considerações genéticas

O complexo MHC é um conjunto de genes dispostos ao longo de um segmento de DNA sito no

cromossoma 6. Os genes MHC (complexo HLA) encontram-se organizados em regiões que codificam
três classes de moléculas:

 Genes MHC classe I: Codificam glicoproteínas expressas à superfície de quase todas as

células nucleadas. As moléculas MHC classe I têm como função a apresentação de antigénios
peptídicos às células TC.
Existem moléculas MHC I clássicas e não clássicas. As moléculas clássicas são codificadas
pelos loci A, B e C, sendo expressas na maior parte das células. Por oposição, as moléculas
não-clássicas são codificadas por outros loci, desempenhando papéis mais específicos – a
título de exemplo, o HLA-G é expresso no citotrofoblasto, impedindo que o feto seja
reconhecido como estranho e que seja rejeitado pelas células TC maternas (de qualquer
modo, ainda não são conhecidas as funções de todas as moléculas).
 Genes MHC classe II: Codificam para glicoproteínas expressas, sobretudo, à superfície de
células apresentadoras de antigénios (macrófagos, células B e células dendríticas). As
moléculas MHC classe II apresentam peptídeos antigénicos processados às células T H. De
referir que, em termos genéticos, as moléculas MHC II são codificadas pelos loci DP, DQ e
DR.
 Genes MHC classe III: Codificam para proteínas com função imune, que são secretadas. Essas
proteínas incluem elementos do sistema de complemento e moléculas envolvidas na
inflamação.
 A região dos genes do MHC classe III encontra-se flanqueada pelas regiões dos genes da
classe I e da classe II. Essa região codifica moléculas fundamentais para a função imunitária,
mas que apresentam poucas coisas em comum (quer em termos funcionais, quer em termos
estruturais) com as moléculas MHC classe I/II. De facto os produtos codificados pela região
MHC classe III incluem:
 Proteínas do complemento C4, C2 e factor B;
 TNF e outras citocinas inflamatórias.

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Os loci que constituem os MHC são altamente polimórficos. Todavia, os genes MHC encontram-se
muito perto uns dos outros, de tal modo que a frequência de recombinação (ou seja, a frequência de
ocorrência de crossing-over durante a meiose) é muito reduzida. Deste modo, a maior parte dos
indivíduos herda um haplótipo (conjunto de alelos) de cada progenitor, sem que o haplótipo (na
maior parte dos casos) tenha sofrido recombinação.

Os alelos do MHC são co-dominantemente expressos. Isto é, em cada célula, são simultaneamente
expressas moléculas de origem paterna e as moléculas de origem materna. Assim, um indivíduo pode
ser histocompatível com um seu irmão (a probabilidade é de ¼), caso expressem o mesmo haplótipo.
Todavia, nenhum descendente será compatível com os seus progenitores.

Apesar de a taxa de recombinação por crossing-over ser baixa para os genes MHC, este fenómeno
contribui significativamente para a diversidade de loci nas populações humanas. Assim, como
resultado da recombinação e de outros mecanismos que permitem gerar mutações, é muito difícil
que dois indivíduos não-relacionados apresentem conjuntos idênticos de genes MHC.

Moléculas MHC classe I

Em termos estruturais, as moléculas de MHC classe I são constituídas por duas cadeias:

 Cadeia α de 45 kDa: Glicoproteína transmembranar codificada pelos genes polimórficos das

regiões A, B e C do complexo MHC.
o Três domínios externos (α1, α2 e α3), cada um com cerca de 90 aminoácidos.
o Domínio transmembranar (cerca de 25 aminoácidos)
o Segmento citoplasmático (cerca de 30 aminoácidos)
 Cadeia β2-microglobulina de 12 kDa: Proteína altamente conservada, codificada por um
gene expresso num cromossoma distinto. Esta cadeia é similar em tamanho e organização ao
domínio α3, com o qual interage de forma não-covalente. Para além disso, a β2-
microglobulina não contém uma região transmembranar.

Por outro lado, podemos considerar que as moléculas de MHC apresentam dois pares de domínios
interactuantes:

 Um par distal constituído pelos domínios α1 e α2;

 Um par proximal constituído pelo domínio α3 e pela β2 microglobulina.

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Os domínios α1 e α2 interagem
entre si, formando uma
plataforma de oito folhas β
anti-paralelas entre duas
regiões em α-hélice. Esta
estrutura forma uma fenda
profunda, cujas “paredes” são
as α-hélices e cujo pavimento é
a folha β. Esta fenda encontra-
se à superfície das moléculas
MHC classe I, sendo
responsável pela ligação aos
peptídeos antigénicos – de
facto, esta fenda é suficiente
grande para permitir a ligação
de um peptídeo com 8-10
aminoácidos.

Por seu turno, os domínios α3 e

β2-microglobulina apresentam,
cada um, dois folhas pregueadas β, sendo que cada uma destas folhas é formada por conjuntos de
aminoácidos dispostos anti-paralelamente. Ora, conhecendo esta estrutura, torna-se fácil de
compreender porque é que as cadeias α e a β2-microglobulina integram a superfamília das
imunoglobulinas.

O domínio α3 encontra-se altamente conservado entre as moléculas de MHC, contendo uma

sequência que interage com a molécula membranar CD 8, a qual é expressa nas células TC. Por seu
turno, a β2-microglobulina interage amplamente com o domínio α3 (embora também interaja com os
domínios α1 e α2). Ora, essas interacções são essenciais para que se forme uma proteína MHC I - de
facto, as células do tumor de Dandi são incapazes de produzir β2-microglobulina. Essas células
tumorais produzem as cadeias α do MHC I, mas não as expressem à sua superfície.

Interacção MHC classe I-peptídeo

As moléculas MHC I ligam-se a peptídeos, apresentando-os a células T CD8+. Normalmente, esses

peptídeos são derivados de proteínas intracelulares endógenas digeridas no citosol.
Subsequentemente, esses peptídeos são transportados desde o citosol até as cisternas do retículo
endoplasmático rugoso, onde interagem com as moléculas do MHC I - este processo constitui a via
citosólica (vide infra).

Cada tipo de molécula MHC I (A, B e C) liga-se a um conjunto único de peptídeos. Para além disso,
cada variante alélica de MHC I liga-se a um conjunto distinto de peptídeos. Como cada célula
nucleada expressa 105 cópias de cada molécula MHC I, vários peptídeos distintos são
simultaneamente apresentados pelos MHC I expressos à superfície celular.

A capacidade de uma dada molécula MHC I se ligar a um amplo espectro de peptídeos depende da
presença de sequências específicas de aminoácidos expressas ao longo de posições definidas desses
peptídeos. Esses resíduos de aminoácidos ancoram o peptídeo antigénico à fenda do MHC I, sendo
por isso designados por resíduos de ancoragem.

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Não admira, portanto, que as cadeias laterias dos resíduos de ancoragem de um peptídeo sejam
complementares com as estruturas de superfície da fenda da molécula MHC I. Para além disso, é fácil
compreender porque é que todos os peptídeos que se ligam a MHC I apresentam aminoácidos de
ancoragem sitos no terminal carboxilo (de referir que estes aminoácidos são, normalmente, de
natureza hidrofóbica). Contudo, perto do terminal amina também é possível encontrar aminoácidos
de ancoragem.

Em termos quantitativos, basta um único complexo MHC-peptídeo para “marcar” uma célula para
reconhecimento e lise (processos esses que são operados por um linfócito T C com um receptor
específico para esse complexo).

Moléculas MHC classe II

As moléculas MHC classe II são constituídas por uma

cadeia α (33kDa) e por uma cadeia β (28kDa), as quais
se encontram associadas por interacções não
covalentes. Cada uma destas cadeias apresenta dois
domínios externos, uma porção transmembranar e
uma porção intracelular, de tal modo que as moléculas
MHC classe II são glicoproteínas ancoradas à
membrana citoplasmática.

Em termos estruturais, a cadeia α contém os domínios

α1 e α2, enquanto a cadeia β contém os domínios β1 e
β2. Os domínios α1 e β1 constituem os domínios distais
do MHC II, formando a fenda de ligação para o
antigénio. Já os domínios α2 e β2 constituem os
domínios proximais do MHC II, apresentando uma
estrutura similar à “Ig fold”. Isto explica porque é que
as moléculas MHC II pertencem à superfamília das
imunoglobulinas.

O pavimento da fenda de ligação para o antigénio das moléculas MHC II é constituído por oito folhas
anti-paralelas β, enquanto as “paredes” são formadas pelas α-hélices. Apesar disso, existem
diferenças entre as fendas do MHC I e do MHC II:

 A fenda do MHC I apresenta alguns resíduos conservados, os quais se ligam aos resíduos
terminais dos pequenos peptídeos antigénicos. Assim, a fenda do MHC I apresenta uma
forma de cavidade do tipo “socket” (comparável às cavidades das articulações esferoidais).
 A fenda do MHC II não apresenta resíduos conservados e tem uma forma de sulco aberto
(como se fosse as “duas metades de pão num cachorro quente”).

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Interacção peptídeo-MHC II

As moléculas MHC II ligam-se a peptídeos antigénicos, apresentando-os às células T CD4+. A maior

parte destes peptídeos antigénicos deriva de proteínas exógenas (quer do self ou do non-self), as
quais são degradadas pela via endocítica. Assim, a maior parte dos peptídeos associados com o MHC
II são derivados de proteínas do self ligadas a proteínas, ou de proteínas estranhas internalizadas por
fagocitose ou por endocitose mediada por receptores.

Os peptídeos que formam complexos com o MHC II normalmente contêm 13-18 resíduos
aminoacídicos. Todavia, a capacidade de um peptídeo se ligar ao MHC II depende do seu núcleo
central de 13 aminoácidos.

Por vezes, os peptídeos antigénicos que se ligam ao MHC II apresentam regiões conservadas. Porém,
estes peptídeos não apresentam resíduos de ancoragem. Assim, as pontes de hidrogénio
estabelecidas entre o “esqueleto” do peptídeo e o MHC II encontram-se distribuídos ao longo do local
de ligação, em vez de se agregarem predominantemente nas extremidades (como acontece com os
peptídeos de ligação ao MHC I).

Polimorfismos das moléculas MHC

Existem inúmeras variedades alélicas de moléculas MHC. Todavia, cada indivíduo apenas expressa
uma pequena quantidade de moléculas diferentes (até seis moléculas MHC I diferentes e até doze
moléculas MHC II diferentes). Contudo, este número limitado de moléculas MHC deve ser capaz de
apresentar uma grande quantidade de peptídeos antigénicos diferentes às células T. Ora, isto é
possível, porque a ligação de peptídeos às moléculas MHC não requer uma especificidade tão grande,
como a ligação de um antigénio a um anticorpo ou a um receptor de célula T.

Em suma, uma molécula MHC consegue ligar a muitos peptídeos diferentes e alguns peptídeos são
capazes de ligar a vários MHC. Como já foi referido, a fenda do MHC I é fechada em ambos os lados,
enquanto a fenda do MHC II é aberta em ambas as extremidades. Como resultado, a fenda do MHC I
liga-se a peptídeos contendo 8-10 aminoácidos, enquanto a fenda do MHC II liga-se a peptídeos
contendo 13 a 18 aminoácidos.

As moléculas MHC expressas por um indivíduo são sempre as mesmas ao longo de toda a vida, sendo
que os genes que codificam para estas moléculas não se alteram ao longo do tempo (contrariamente
ao que ocorre com os genes que codificam para as imunoglobulinas). Assim, a diversidade de
moléculas MHC é gerada por dois processos distintos:

 Dentro da mesma espécie, a variedade de moléculas MHC resulta da presença de vários

polimorfismos (existência de vários alelos para os loci que codificam para o MHC)

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 Dentro do mesmo indivíduo, a diversidade de moléculas MHC depende da existência de

vários alelos para cada gene, mas também da presença de genes duplicados com funções
similares ou sobreponíveis (diz-se que os genes MHC são poligénicos).

Os genes MHC I e II são altamente polimórficos, a tal ponto que existem indivíduos que apresentam
diferente número de genes DRB (genes de codificação para cadeia β do MHC II). Curiosamente, a
cadeia DRA (cadeia α do MHC II) é mais conservada, sendo aquela que apresenta menor variedade
alélica.

A enorme quantidade de polimorfismos leva a que existam quase 4x10 19 possíveis combinações de
alelos de MHC I e MHC II. Todavia, na prática, a diversidade de combinações é um pouco menor, uma
vez que se verifica algum desequilíbrio de ligação no modo como são transmitidos os alelos MHC. Ou
seja, certas combinações alélicas ocorrem com maior frequência nos haplótipos de MHC, que o que
seria expectável caso as recombinações ocorressem todas meramente ao acaso.

Existem três hipóteses que procuram explicar o porquê da existência deste desequilíbrio de ligação,
nomeadamente:

a) As combinações mais comuns são mais vantajosas;

b) O crossing-over ocorre mais frequentemente em determinadas regiões de DNA;
c) Ainda passaram poucas gerações humanas, de tal modo que ainda não ocorreram os
crossing-over necessários para o estabelecimento de equilíbrio de ligação;

De qualquer modo, sabe-se que existem regiões das moléculas de MHC mais susceptíveis a
apresentarem diversidade – essas regiões concentram-se nos domínios α e α2 do MHC I e α1 e β1 do
MHC II.

Sabe-se ainda que diferentes haplótipos de MHC podem induzir diferente intensidade de resposta
imunitária. Actualmente, existem dois modelos que procuram explicar este fenómeno, ponderando-
se, inclusive, se ambos estarão correctos:

 Modelo de selecção dos determinantes: De acordo com esta hipótese, diferentes moléculas
MHC II diferem na sua capacidade de se ligarem a antigénios processados;
 Modelo de lacunas no repertório: De acordo com este modelo, as células T circulantes nem
sempre expressam receptores capazes de reconhecer um dado complexo peptídeo-MHC
(porque muitas foram eliminados no timo).

Regulação da expressão do MHC

Tanto os genes MHC de classe I com os de classe II são flanqueados por sequências promotoras, às
quais se ligam factores de transcrição específicos (que tanto podem estimular como inibir a
transcrição). Por exemplo, o CHTA e o RFX são dois factores de transcrição que promovem a
transcrição MHC II - defeitos nesses factores estão associados ao desenvolvimento da síndrome dos
“linfócitos despidos” (nesta doença, os linfócitos estão desprovidos de moléculas MHC II e, por isso,
os pacientes apresentam uma grave imunodeficiência.

A expressão de moléculas MHC é ainda regulada por várias citocinas. De facto, os interferões e o TNF
aumentam a expressão celular de MHC I. Por outro lado, o interferão γ promove a expressão celular
de MHC II (por aumento da expressão de CHTA), incluindo em células não-apresentadoras de
antigénios (como os queratinócitos).

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No que concerne aos factores responsáveis pela diminuição da expressão do MHC, destaque para os
corticosteróides, prostaglandinas e (em situações muito particulares) o interferão-γ. A expressão de
MHC também diminui na sequência de uma infecção por certos vírus, nomeadamente:

 Citomegalovírus: Impede a junção entre o MHC I e a β2-microglobulina;

 Adenovírus 12: Induz menor transcrição dos genes TAP (vide infra);
 Outros vírus: Induzem menor transcrição dos genes MHC

Por vezes, a menor expressão de MHC I deve-se a menor transcrição dos genes necessários para o
transporte dos peptídeos antigénicos (genes TAP). O bloqueio da expressão dos genes TAP inibe o
transporte dos componentes da molécula MHC I e, como resultado, as moléculas MHC I deixam de
ser capazes de se juntar à β2-microglobulina, não podendo ser transportadas para a membrana
celular. Como é óbvio, a menor expressão de MHC I resulta numa menor resposta imunitária.

Expressão celular de MHC

As moléculas MHC I clássicas são expressas na maior parte das células nucleadas, embora o seu nível
de expressão varie entre diferentes tipos de células:

 Os linfócitos são as células que expressam maiores níveis de MHC I;

 Os fibroblastos, as células musculares e os hepatócitos expressam baixos níveis de MHC I;
 Os neurónios e algumas células da espermatogénese não expressam MHC I.

Em células saudáveis normais, as moléculas MHC I encontram-se ligadas a peptídeos do self

resultantes do turn-over de proteínas endógenas. Já as células infectadas por vírus, expressam várias
MHC I na sua membrana, cada uma ligada a diferentes peptídeos víricos. Como existem diferenças
alélicas inter-individuais nas fendas do MHC I, diferentes indivíduos apresentam capacidade de se
ligarem a diferentes conjuntos peptídicos víricos.

Contrariamente às moléculas MHC I, as moléculas MHC II são apenas constitutivamente expressas por
células apresentadoras de antigénios (sobretudo macrófagos, células dendríticas e células B).
Contudo, algumas células não-apresentadoras de antigénios (tais como as células tímicas) podem ser
induzidas a expressar MHC II, sob certas condições e sob estimulação de diversas citocinas.

Para além disso, em alguns casos, a expressão de MHC II depende do estado de diferenciação celular.
A título de exemplo, estas moléculas não são detectadas nas células pré-B, mas são constitutivamente
expressas na membrana das células B maduras. Paralelamente, os monócitos e os macrófagos
expressam baixos níveis de MHC II até serem activados por um antigénio - a partir daí, passam a
expressar grande quantidade de MHC II.

MHC e susceptibilidade a patologias

Alguns alelos do MHC são expressos em muito maior frequência em indivíduos que padecem de
certas doenças. Essas patologias incluem doenças auto-imunes, certas doenças víricas, doenças do
sistema de complemento, alergias e perturbações neurológicas. De facto, de entre os alelos do MHC
mais fortemente associados com o desenvolvimento de patologia, destaque para os seguintes:

 HLA-B27 – espondilite arquilosa;

 HLA-DR2 – narcolepsia;
 Haplótipo A3/B14 – hemocromatose.

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Isto não quer dizer que estes alelos causem as respectivas doenças, até porque estas têm, na maior
parte das vezes, etiologia multifactorial). De facto, os MHC apenas podem condicionar maior
susceptibilidade ao desenvolvimento de doença (por exemplo, codificando moléculas que sejam
reconhecidas como receptores víricos ou toxinas bacterianas; ou codificando moléculas menos
capazes de activar os linfócitos T).

Células apresentadoras de antigénios

Para que os antigénios possam ser apresentados, estes deverão primeiro de ser processados. Ou seja,
o processamento (que ocorre no interior das células) converte os antigénios em peptídeos
antigénicos, os quais podem depois ser apresentados complexados com uma molécula MHC I ou II.

Todas as células que

expressem MHC I ou
II são capazes de
apresentar
peptídeos às células
T. Deste modo,
todas essas
moléculas poderiam
ser classificadas
como células
apresentadoras de
antigénios. Todavia,
por convenção,
apenas as células
que expressam MHC
II são designadas por células apresentadoras de antigénios (APC). Todas as restantes são
simplesmente designadas por células-alvo.

As células apresentadoras de antigénios podem ser classificadas como profissionais ou não-

profissionais. De facto células profissionais expressam MHC de forma praticamente constitutiva (com
excepção dos macrófagos não-activados). Por seu turno, as células não-profissionais apenas actuam
como APC durante curtos períodos de tempo e durante uma resposta inflamatória sustentada – de
facto, estas células deverão ser induzidas a expressar MHC II ou um sinal co-estimulatório.

As células apresentadoras de antigénios profissionais incluem as células dendríticas, os macrófagos e

as células B:

 Células dendríticas: São as APC mais eficazes, na medida em que expressam níveis
constitutivamente elevados de MHC II, bem como de moléculas co-estimulatórias. Assim,
estas células são capazes per se de activar as células T naïf;
 Macrófagos: Devem ser activados por fagocitose de antigénios particulados, antes de
expressarem moléculas MHC II ou moléculas membranares co-estimulatórias (como B7);
 Células B: expressam constitutivamente MHCII, mas devem ser activados antes de
expressarem moléculas co-estimulatórias.

Como quase todas as células nucleadas expressam MHC I, quase todas as células podem actuar como
células-alvo, apresentando antigénios às células TC. Normalmente, as células actuam como células-

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alvo após terem sido infectadas por um vírus (ou outros microrganismos), ou caso se tratem de
células tumorais, envelhecidas ou transplantadas.

Vias de apresentação de antigénios

O sistema imunitário recorre

a diferentes vias para
apresentar antigénios.
Normalmente, os antigénios
endógenos (sintetizados no
interior das células) são
processados por via
citosólica e apresentados à
superfície celular
complexados com moléculas
MHC I. Por seu turno, os
antigénios exógenos (ou
seja, aqueles que são captados por endocitose) são processados pela via endocítica e apresentados à
superfície celular complexados com moléculas MHC II. Deste modo:

 A administração de um inibidor de síntese proteica inibe a apresentação de MHC I, mas não

de MHC II;
 A administração de um bloqueador da endocitose inibe a apresentação de MHC II, mas não
de MHC I.

De referir que, quando um vírus infecta uma célula e ocorre produção vírica no meio intracelular, as
proteínas víricas sintetizadas são consideradas antigénios endógenos (por serem produzidas no meio
intracelular) e seguem a via citosólica.

Via citosólica

A via citosólica verifica-se para os peptídeos

endógenos conjugados com o MHC I. Esses peptídeos
derivam de proteínas endógenas, as quais sofreram
poli-ubiquitinação, tendo sido seguidamente
degradadas em peptídeos pelo complexo
proteossómico (que envolve o proteossoma e um
peptídeo regulador). Contudo, não se sabe ainda
como é que o sistema imunitário selecciona peptídeos
particulares para serem expressos com o MHC.

Nas células com actividade imune, existe um tipo

adicional de proteossoma – o imunoproteossoma, o
qual pode ser induzido pelo interferão γ ou pelo TNF-
α. O imunoproteossoma actua mais rapidamente que
o proteossoma clássico, pensando-se que algumas doenças auto-imunes resultem de um maior
processamento proteico, em células com maiores níveis de imunoproteossoma. Sabe-se ainda que o
imunoproteossoma encontra-se presente em células infectadas por vírus, o que sugere que este
complexo participa no processamento de proteínas víricas para posterior apresentação.

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Os peptídeos gerados no citosol pelo proteossoma/imunoproteossoma são translocados para o

retículo endoplasmático rugoso pelas proteínas TAP. A TAP é um heterodímero transmembranar (ou
seja, atravessa a membrana do retículo endoplasmático), sendo constituída pelas subunidades TAP1 e
TAP2. Note-se que, para a TAP actuar, esta deverá hidrolisar ATP.

A TAP tem afinidade para peptídeos contendo entre 8 e 16 aminoácidos - ora, o MHC I tem afinidade
máxima para peptídeos de 9 aminoácidos. Para além disso, a TAP privilegia o transporte de peptídeos
com aminoácidos hidrofóbicos no terminal carboxilo, os quais constituem os resíduos de ancoragem
preferenciais para as moléculas MHC I. Assim, a TAP está optimizada para transportar peptídeos que
interagem com o MHC I. Não admira, portanto, que as deficiências de TAP levem ao desenvolvimento
de uma síndrome que apresenta características de imunodeficiência e auto-imunidade.

A cadeia α do MHC I e a β-globulina são sintetizadas nos ribossomas, sendo que a junção desses
componentes num complexo MHC I estável requer a presença de um peptídeo no sulco de ligação de
MHC I.

Em suma, a formação de um complexo MHC I ocorre de acordo com as seguintes etapas:

• A calnexina associa-se com a cadeia α1, promovendo o seu folding

• A β2-microglobulina liga-se à cadeia α, promovendo a libertação da calnexina

• Forma-se uma molécula MHC I, à qual se ligam a calreticulina e a tapasina

• A tapasina aproxima o transportador TAP da molécula MHC I, fazendo com que esta adquira
um peptídeo antigénico (a captura do antigénio é promovida pela TAP)

• A ERp57 interage com tapasina e com a calreticulina, permitindo a libertação do complexo

MHC I/peptídeo antigénico para fora do retículo endoplasmático rugosos

• O complexo MHC I/peptídeo antigénico é inserido na membrana

As ERAPs são proteínas do retículo endoplasmático que actuam em peptídeos não-associados com
MHC I. A ERAP-1 remove o terminal amina dos peptídeos muito longos, para que estes tenham
tamanho óptimo de ligação. Já a ERAP-2 degrada peptídeos muito pequenos para se associarem com
MHC I.

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Via endocítica

As APC podem internalizar os antigénios por fagocitose, endocitose ou ambos os processos. Os

macrófagos e as células dendríticas internalizam os antigénios por ambos os processos, enquanto as
restantes APC (como as células B) internalizam os antigénios exclusivamente por endocitose
exclusiva.

Após, um antigénio ser internalizado, este passa, sequencialmente, para um endossoma precoce,
para um endossoma tardio e para um lisossoma – nestas estruturas, o antigénio contacta com
proteases e com um pH progressivamente inferior. Deste modo, o processamento endogénico pode
ser inibido por agentes químicos que aumentem o pH dos comportamentos, ou por inibidores das
proteases.

Ao sofrer a via endocítica, o antigénio é degradado em peptídeos de 13-18 aminoácidos, os quais se

ligam a moléculas MHC II, ficando protegidos de ulterior proteólise. Contudo, as APC expressam
simultaneamente MHC I e MHC II, sendo que deverá existir um mecanismo para prevenir as MHC II de
se ligarem ao mesmo conjunto de peptídeos que as MHC I.

Após ocorrer síntese de MHC no

retículo endoplasmático rugoso,
três pares de cadeias αβ II
associam-se com a cadeia
invariante (CD74). Esta cadeia
invariante liga-se à fenda das
moléculas MHC II, impedindo
que esta seja ocupada por
peptídeos endógenos do
retículo. Para além disso, a
cadeia invariante medeia o folding das cadeias α e β, induz a sua saída do retículo e encaminha as
MHC II para os compartimentos endocíticos (via complexo de Golgi).

Os complexos MHC II/cadeia invariante são transportados ao longo da via endocítica. Todavia, à
medida que a actividade proteolítica aumenta ao longo da via, a cadeia invariante é progressivamente
degradada. A clivagem final da cadeia invariante ocorre ao nível dos endossomas, mas um fragmento
desta (o CLIP) mantém-se ligado ao MHC II, o que previne a ligação de qualquer peptídeo prematuro.

Uma molécula MHC II não-clássica designada por HLA-DM é necessária para catalisar a troca do CLIP
por peptídeos antigénicos. A HLA-DM não é polimórfica nem é expressa à superfície membranar (só
no interior do compartimento lisossomal), contrariamente às restantes moléculas MHC II.

A HLA-DO impede a troca entre o CLIP e o peptídeo antigénico. De facto, a HLA-DO liga-se à HLA-DM,
diminuindo a eficácia da sua reacção. A HLA-DO também é uma MHC II não-clássica e não-
polimórfica, que só é expressa nas células B e no timo. Para além disso, a expressão de HLA-DO não é
induzida pela HLA-DM. Em suma, sabe-se que a HLA-DO modula o papel de HLA-DM, mas
desconhece-se a relevância exacta deste mecanismo.

Tal como acontece com MHC I, a ligação a um peptídeo é essencial para manter a estabilidade e
estrutura das MHC II. Após se formar um complexo MHC II/peptídeo antigénico, este complexo é
transportado para membrana citoplasmática onde contacta com pH neutro e assume uma forma
estável.

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Cross-presentation de antigénios exógenos

Em alguns casos, as APC podem apresentar antigénios exógenos complexados com moléculas MHC I
(cross-presentation). Assim, o processo de cross-presentation requer que os antigénios internalizados
(que em circunstâncias habituais seguiriam a via endocítica) se “cruzem” com via endógena, ligando-
se a MHC I. Desconhece-se o processo através do qual isto ocorre e desconhece-se se esta é uma via
alternativa de apresentação antigénica, ou se é a única via para apresentação de MHC I nas APC.

De qualquer forma, existem muitas vantagens no processo de cross-presentation. Este processo

permite que as células dendríticas capturem vírus e processem antigénios virais (as células dendríticas
só conseguem capturar vírus por endocitose, pois não apresentam receptores víricos), o que resulta
numa rápida activação de uma resposta antivírica, que preceda a ocorrência de infecção vírica
generalizada.

Apresentação de antigénios não-peptídicos

As células T também reconhecem antigénios não-peptídicos (lipídicos e glicolípidos). Todavia, esses

antigénios são apresentados complexados com membros da família CD1 das moléculas MHC I não-
clássicas. De facto, as moléculas CD1 associam-se com a β2-microglobulina, formando uma estrutura
similar ao MHC I (mas com uma fenda mais profunda).

As moléculas CD1 são codificadas por 5 genes (de A a E):

 Os genes CD1A, CD1B e CD1C são expressos em timócitos imaturos e APC profissionais
(sobretudo do tipo dendrítico);
 O gene CD1D1 é expresso maioritariamente em APC não-profissionais e células B.

As células apresentadoras de CD1 são reconhecidas por uma vasta gama de células T (incluindo
células que expressam TCR γδ) e por células NK. Sabe-se ainda, os organelos onde cada uma destas
moléculas CD1 se expressa são distintos (por exemplo, o CD1A encontra-se sobretudo expresso em
endossomas precoces ou na superfície celular).

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Faculdade de Medicina da Universidade do Porto  Imunologia I
Autoria: Bernardo Sousa Pinto • Revisão: Lídia Gomes

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