OBS.
: Ao mesmo tempo em que as células dendríticas
Captura e apresentação de antígenos aos linfócitos
Receptores de antígenos de linfócitos B (anticorpos
ligados à membrana) – reconhecem proteínas,
polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos) em forma
solúvel ou associado à superfície celular.
Receptores de antígenos da maioria dos linfócitos T –
reconhecem fragmentos de peptídeos de antígenos
proteicos apenas quando são apresentados por
moléculas especializadas, responsáveis por
apresentar os antígenos na superfície celular. As
respostas imunes nas células T podem ser geradas
apenas contra antígenos proteicos que são
produzidos/absorvidos por células hospedeiras.
Antígenos reconhecidos pelos linfócitos T
Restrição ao MHC – diferentes clones de células T
CD4+ e CD8+ podem ver peptídeos apenas quando
são apresentados por moléculas do MHC.
OBS.: Moléculas do complexo MHC são expressas em
células apresentadoras de antígenos e agem para
exibir peptídeos derivados a partir de antígenos
proteicos.
OBS 2.: Os linfócitos T imaturos devem ver antígenos
proteicos apresentados por células dendríticas para
iniciar a expansão clonal e a diferenciação das células
T em células efetoras e de memória. | Células
dendríticas – APC profissionais.
Captura de antígenos proteicos pelas APC
Antígenos proteicos de microrganismos – captura por
células dendríticas e concentração nos órgãos
linfoides periféricos (onde são iniciadas as respostas
imunes) – recirculação dos linfócitos.
Resumo do processo
o Captura de antígenos;
o Ativação das células dendríticas;
o Migração das células
transportadoras de antígenos para os gânglios
linfáticos;
o Apresentação do antígeno para as células T.
Tecidos epiteliais e subepteliais – contêm uma rede
de células dendríticas maduras; presentes, também,
nas áreas ricas em células T de órgãos linfoides
periféricos.
Células dendríticas clássicas – a maioria das células
dendríticas presentes nos tecidos e órgãos linfoides.
Pele – células dendríticas epidermais – células de
Langerhans.
Células dendríticas plasmocitoides – semelhança
morfológica com os plasmócitos; presentes no sangue
e nos tecidos. | São a principal fonte de interferonas
do tipo I em respostas imunes inatas para as
infecções virais.
As células dendríticas utilizam receptores de
membrana para se ligar aos microrganismos (entrada
nas células por fagocitose/endocitose mediada pelo
receptor), tais como receptores de lectina de
estruturas de carboidratos típicas de glicoproteínas
microbianas.
estão capturando antígenos, os produtos desses
microrganismos estimulam reações imunes inatas por
ligação a receptores do tipo Toll (TLR) e outros
receptores de padrões inatos de reconhecimento nas
células dendríticas, células epiteliais e macrófagos
residentes – resultado na produção de citocinas
inflamatórias, tais como fator de necrose tumoral
(TNF) e interleucina (IL-1). | A combinação de
sinalização do TLR e citocinas ativa as células
dendríticas, resultando em alterações no fenótipo,
migração e função.
Após a ativação, as células dendríticas clássicas
perdem a adesividade pelos epitélios e começam a
expressar o receptor de quimiocinas CCR7, específico
para quimiocinas – há o direcionamento das células
dendríticas para sair do epitélio e migrar através dos
vasos linfáticos para os linfonodos de drenagem.
Durante a migração – acontece a maturação das
células dendríticas, passando de células destinadas à
captura de antígenos para células APC capazes de
estimular os linfócitos T. | A maturação é refletida no
aumento da síntese e expressão estáveis de
moléculas do MHC, que apresentam antígenos às
células T, e dos coestimuladores, necessários para as
respostas completas de células T.
Antígenos solúveis na linfa – captação pelas células
dendríticas que residem nos gânglios linfáticos.
Antígenos sanguíneos – processados essencialmente
da mesma maneira por células dendríticas no baço.
Estrutura e função das moléculas do complexo MHC
Moléculas do MHC – proteínas de membrana nas APC
que apresentam antígenos peptídicos para o
reconhecimento pelos linfócitos T. | Foi descoberto
como lócus genético – principal determinante da
aceitação ou rejeição de enxertos de tecidos.
Papel fisiológico – apresentação de peptídeos
derivados de antígenos proteicos microbianos aos
linfócitos T específicos para os antígenos – primeiro
passo nas respostas imunes protetoras mediadas por
células T contra os microrganismos. | fenômeno de
restrição ao MHC.
Proteínas do MHC humano – antígenos leucocitários
humanos (HLA). O lócus do MHC em todos os
mamíferos possui dois conjuntos de genes altamente
polimórficos, MHC de classe I e MHC de classe II.
Polimorfismo – muitos alelos diferentes (variantes)
estão presentes entre diversos indivíduos na
população. | Os genes codificam as moléculas de
classe I e classe II que apresentam os peptídeos às
células T.
Estrutura das moléculas de MHC
Proteínas de membrana – cada uma contendo uma
fenda de ligação de peptídeos na porção
aminoterminal.
Moléculas MHC – classe I
Cadeia alfa associada a uma proteína beta2-
microglobulina, codificada por um gene fora do MHC. |
Os domínios aminoterminais alfa1 e alfa2 formam
uma fenda de ligação ao peptídeo/ranhura – pode
acomodar os peptídeos, geralmente tendo de 8 a 9
aminoácidos de comprimento.
Resíduos polimórficos de classe I – aminoácidos que
diferem entre as diferentes moléculas de MHC dos
indivíduos. | Outros resíduos polimórficos contribuem
para variações nas paredes das fendas, o que
influencia o reconhecimento pelas células T.
Domínio alfa3 – invariante e contém um sítio que se
liga ao correceptor de célula T CD8, mas não T CD4.
Células T CD8+ podem somente responder aos
peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC de
classe I.
Moléculas MHC – classe II
Cada molécula consiste em duas correntes
transmembranares, chamadas alfa e beta.
Regiões aminoterminais – domínios alfa1 e beta1
contêm resíduos polimórficos e formam uma fenda
grande o suficiente para acomodar os peptídeos de 10
a 30 resíduos.
Os domínios alfa2 e beta2 não polimórficos contêm o
local de ligação para o correceptor de células T CD4. |
CD4 liga às moléculas do MHC de classe II. |
antígenos exógenos.
Propriedades de genes e proteínas do MHC
A existência de múltiplos alelos assegura que há
sempre alguns membros da população capazes de
apresentar qualquer antígeno proteico microbiano
particular. | O polimorfismo MHC que assegura a
capacidade de uma população de lidar com a
diversidade de microrganismos, e pelo menos alguns
indivíduos serão capazes de montar respostas imunes
eficazes.
Codominância da expressão dos genes MHC – alelos
herdados de ambos os pais são expressos de forma
igual. | Há a maximização do número de genes do HLA
– as proteínas presentes em cada indivíduo permitem
a apresentação de muitos peptídeos.
As moléculas de classe I são expressas em todas as
células nucleadas. | As moléculas de classe II são
expressas em células dendríticas, macrófagos e
linfócitos B.
Características da interação de antígenos peptídicos e
moléculas de MHC
o Cada molécula de MHC pode apresentar
apenas um peptídeo por vez. | Cada molécula de MHC
é capaz de apresentar muitos peptídeos diferentes.
o Moléculas de MHC se ligam apenas a
peptídeos.
o Peptídeos são adquiridos durante a
montagem intracelular – por isso, moléculas MHC
apresentam peptídeos derivados de antígenos
proteicos que estão dentro das células hospedeiras.
o As moléculas MHC são incapazes de
discriminar entre antígenos próprios e estranhos.
Peptídeo de ligação a moléculas de MHC
Fendas de ligação aos peptídeos das moléculas de
MHC ligam peptídeos derivados de antígenos
proteicos. | Resíduos de ancoragem – aminoácidos
nos antígenos peptídicos que se encaixam nas bolsas
do MHC e ancoram os peptídeos na fenda da molécula
de MHC.
Outros resíduos do peptídeo ligado se projetam para
cima e são reconhecidos pelos TCR.
Características da interação peptídeo-MHC
o Cada molécula de MHC pode apresentar
apenas um peptídeo por vez (apenas uma fenda de
ligação);
o Cada molécula de MHC, entretanto, pode
apresentar muitos peptídeos diferentes;
o As moléculas de MHC ligam-se a peptídeos e
não a outros tipos de antígenos;
o As moléculas de MHC adquirem sua carga
de peptídeos durante sua biossíntese, montagem e
transporte no interior das células. | Apresentam os
peptídeos derivados de antígenos proteicos dentro das
células hospedeiras;
o Apenas moléculas de MHC carregadas com
peptídeos são expressas estavelmente na superfície
das células – devem juntar ambas suas cadeias e
peptídeos ligados para obter uma estrutura estável. |
Moléculas vazias são degradadas dentro das células;
o As moléculas de MHC podem apresentar
peptídeos derivados de proteínas próprias e proteínas
estranhas. | As células T especificas para
autoantígenos são mortas/inativadas. | Caso haja
infecção, apenas as células T que reconhecem
peptídeos microbianos responderão.
Processamento de antígenos
Moléculas do MHC – capazes de apresentar peptídeos
intactos | incapazes de apresentar antígenos de
proteínas microbianas, muito grandes para se encaixar
nas fendas do MHC.
Proteínas extracelulares internalizadas por APC
especializadas – processadas em endossomos e
lisossomos tardios e apresentadas pelas moléculas de
MHC de classe II. | Reconhecimento por células T
CD4+.
Proteínas no citosol de qualquer célula nucleada –
transformadas em estruturas proteolíticas, as
proteassomas, e apresentadas pelas moléculas de
classe I.| Reconhecimento por células T CD8+.
São duas vias projetadas para demonstrar todas as
proteínas presentes nos ambientes extracelular e
intracelular. A segregação das vias também garante
que diferentes classes de linfócitos T reconheçam
antígenos de diferentes compartimentos.
Vias do MHC
Processamento de antígenos internalizados para
apresentação pelas moléculas do MHC de classe II
o Internalização e digestão de antígenos –
geralmente, a partir do ambiente extracelular.
o Quebra das proteínas, nos fagossomos,
pelas enzimas proteolíticas, gerando muitos peptídeos
de diferentes comprimentos e sequências.
o Ligação de peptídeos a moléculas de MHC
recém-sintetizadas. | Proteína cadeia invariante ligada
na molécula de MHC que se liga à fenda de ligação de
uma molécula de classe II, impedindo que peptídeos
presentes no RE se liguem.
o Transporte de complexos peptídeo-MHC
para a superfície celular – o carregamento de
peptídeos estabiliza as MHC classe II.
HLA-DM – Retirada do CLIP para substituição por um
antígeno.
OBS.: Se a molécula de MHC não encontrar um
peptídeo ao qual ela possa se ligar, a molécula vazia é
instável e degradada por proteases lisossomais.
Processamento de antígenos citosólicos para exibição
pelas moléculas MHC de classe I
o Proteólise de proteínas citosólicas – os
peptídeos que se ligam a moléculas de classe I são
derivados dessas proteínas que seguem a digestão
pela via da ubiquitina-proteassoma,
Via da ubiquitina-proteassoma
Desdobramento das proteínas, marcadas com
múltiplas cópias de um peptídeo denominado
ubiquitina (proteínas ubiquitinadas), e encaixadas
através de um complexo de proteína chamado de
proteassoma. | As proteínas desdobradas são
degradadas pelos proteassomas em peptídeos.
o Ligação de peptídeos para moléculas de
classe I do MHC | Os peptídeos produzidos por
digestão proteossômica estão no citosol, enquanto
moléculas de MHC são produzidas no RE –
necessidade da união.
TAP – molécula transportador associado com
processamento de antígenos – localizada na
membrana do RE: responsável pela ligação dos
peptídeos gerados pelo proteassoma no lado citosólico
e, em seguida, os bombeia para o interior do RE, que
são capturados pelas moléculas de MHC de classe I
vazias. | Chaperonas – proteínas acessórias
presentes no RE e atuam auxiliando no dobramento
de outras proteínas.
o Transporte de complexos peptídeos-MHC
para a superfície da célula – complexo estabilizado,
liberado da associação com o TAP.
Reconhecimento de antígenos pelas células B e outros
linfócitos
Linfócitos B – usam anticorpos ligados à membrana
para reconhecer uma grande variedade de antígenos,
incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídeos e
pequenos produtos químicos.
Os anticorpos secretados entram na circulação e nos
fluidos das mucosas e se ligam aos antígenos, o que
conduz à neutralização e eliminação.
Células dendríticas foliculares – população de células
existentes nos folículos linfoides ricos em células B. |
Linfonodos e baço. | Possuem função de exibir
antígenos para as células B ativadas.
CORRELAÇÃO CLÍNICA – Estratégias desenvolvidas
pelos vírus para bloquear a via do MHC de classe I da
apresentação de antígenos – incluem a remoção das
moléculas MHC recentemente sintetizadas pelo RE,
inibição da transcrição de genes do MHC e o bloqueio
do transporte de peptídeos pela TAP.
Inibição da via de MHC de classe I – redução da
apresentação dos antígenos dos vírus para as células
T CD8+ e são, portanto, capazes de invadir o sistema
imune adaptativo.
Apresentação cruzada dos antígenos internalizados
pelas células T CD8+
Indica que um tipo celular – células dendríticas – pode
apresentar os antígenos de outras células, as células
infectadas ou que estejam morrendo e iniciar/ativar os
linfócitos T imaturos específicos para esses antígenos.
| Células TCD8+ diferenciadas em CTL – matam
células hospedeiras infectadas ou células tumorais
sem a necessidade de células dendríticas ou outros
sinais além do reconhecimento de antígeno.