Imunopatologia – Thalita Madeira

CAPTURA E APRESENTAÇÃO DOS ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS

A resposta imunológica adquirida é iniciada quando os receptores antigênicos dos linfócitos reconhecem os
antígenos. Os linfócitos B e T diferem em relação aos antígenos que reconhecem: receptores antigênicos dos
linfócitos B podem reconhecer uma grande variedade de macromoléculas, podendo gerar respostas humorais contra
vários tipos de antígenos; linfócitos T só podem identificar fragmentos peptídicos de antígenos proteicos, apenas
quando são apresentados por moléculas especializadas, de modo que só podem gerar respostas contra antígenos
proteicos.

 Antígenos reconhecidos pelos linfócitos T

Os linfócitos T reconhecem antígenos peptídicos ligados a e apresentados pelas moléculas do complexo maior
de histocompatibilidade (MHC) das células apresentadoras de antígeno (APCs), propriedade chamada de restrição
pelo MHC. Assim, cada célula T tem uma especificidade dupla: para os antígenos peptídicos e para os resíduos da
molécula de MHC.
*Existem subpopulações pequenas de células T que podem reconhecer lipídios e outros antígenos não
peptídicos apresentados por moléculas não polimórficas semelhantes às moléculas do MHC classe I.*
Os linfócitos T virgens precisam ver os antígenos proteicos apresentados pelas células dendríticas (APCs
profissionais) para iniciar a expansão clonal e a diferenciação das células efetoras. As células T efetoras diferenciadas
precisam reconhecer outra vez os antígenos apresentados por diversas APCs para ativar as funções efetoras das
células T nas respostas imunológicas humorais e mediadas pelas células.

 Captura dos antígenos proteicos pelas células apresentadoras de antígenos

Os antígenos proteicos são capturados pelas células dendríticas e concentrados nos órgãos linfoides
periféricos, onde a resposta imunológica é iniciada. As interfaces entre o corpo e o ambiente externo são revestidas
por um epitélio contínuo, com densa rede de células dendríticas.
As células dendríticas epiteliais* são consideradas “imaturas” porque não são eficazes na estimulação dos
linfóticos T. Expressam receptores de membrana que se ligam aos micro-organismos, endocitando-os (antígenos
microbianos solúveis podem entrar por pinocitose). Os micro-organismos estimulam as reações da imunidade inata
ligando-se aos receptores tipo Toll (TLRs), assim como nas células epiteliais e macrófagos residentes no tecido. Isso
resulta na produção de citocinas inflamatórias (TNF, IL-1). A combinação de citocinas com a sinalização direta do TLR
ativa a célula dendrítiva.
As células dendríticas ativadas perdem sua adesividade para o epitélio e passam a expressar receptores de
superfície (CCR7) específicos para as citocinas quimioatrativas produzidas nas zonas de células T dos linfonodos.
Essas quimiocinas direcionam as células dendríticas para os linfonodos. Durante a migração, as células dendríticas
amadurecem. Ocorre aumento da síntese e expressão de MHC e de coestimuladores (necessárias para uma resposta
completa das células T). Os antígenos solúveis na linfa são capturados pelas células dendríticas que residem nos
linfonodos, antígenos do sangue são tratados da mesma maneira pelas células dendríticas do baço.
As células dendríticas são as principais indutoras das respostas imunológicas porque são as APPCs mais
potentes na ativação dos linfócitos T virgens. Existem grupos de células dendríticas que podem direcionar a
diferenciação das células TCD4+ virgens em populações distintas. O macrófago, outro tipo importante de APC,
fagocita os patógenos e apresenta seus antígenos às células T efetoras, que ativam macrófagos para que destruam
os micro-organismos. Os linfócitos B ingerem os antígenos proteicos, apresentando-os às células T auxiliares dentro
dos tecidos linfoides. Todas as células nucleadas podem apresentar antígenos derivados de micro-organismos
presentes no seu citoplasma às CTLs.
Alguns patógenos infectam as células do hospedeiro e só podem ser erradicados pelas CTLs que destroem as
células infectadas. Os linfócitos T CD8+ devem ser capazes de reconhecer e responder aos antígenos desses micro-
organismos moleculares. As células dendríticas ingerem as células infectadas, apresentando os antígenos presentes
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nessas células para que sejam reconhecidos pelos linfócitos TCD8+ (apresentação cruzada). Também podem
apresentar os antígenos para os linfócitos T auxiliares CD4+. Esse processo pode ser importante na diferenciação
estimulada por antígenos das células TCD8+ virgens em CTLs efetoras, o que requer auxílio das células CD4+. Depois
que as células TCD8+ se diferenciam em CTLs, elas destroem as células infectadas sem necessidade das células
dendríticas ou outros sinais.
*As células dendríticas da pele são chamadas células de Langerhans

 Estrutura e função das MHC

As moléculas do MHC são proteínas de membrana das APCs que apresentam antígenos peptídicos para o
reconhecimento pelos linfócitos T, sendo o principal determinante para aceitação ou rejeição de enxertos de tecidos
trocados entre indivíduos.
As moléculas de MHC da classe I e II contém na sua porção aminoterminal uma fenda que liga peptídeos. Cada
molécula da classe I consiste em uma cadeia a ligada de maneira não covalente a uma proteína B2-microglobulina.
Os domínios aminoterminais a1 e a2 da molécula do MHC da classe I formam uma fenda par aacomodar peptídeos
de 8-11 aminoácidos. O assoalho da fenda é a região que liga o peptídeo para apresenta-lo aos linfócitos T, enquanto
as laterais e a porção superior entram em contato com o receptor da célula T. os aminoácidos que são diferentes nas
moléculas de MHC de pessoas diferentes se localizam nos domínios a1 e a2. Alguns desses resíduos contribuem para
variações no assoalho da fenda e para a capacidade de ligação a diversos peptídeos. O domínio a3 é constante e
contém o local de ligação para o receptor CD8 da célula T. A ativação da célula T requer o reconhecimento do
peptídeo antigênico associado ao MHC pelo receptor da célula T e o reconhecimento simultâneo da molécula MHC
pelo correceptor. As células TCD8+ só podem responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC da
classe I.
Cada molécula do MHC II consiste em duas cadeias, a e B. As regiões aminoterminais das duas cadeias (a1 e
B1) contêm resíduos polimórficos e formam uma fenda maior, que acomoda peptídeos contendo de 10-30 resíduos.
O domínio B2 contém o local de ligação para o correceptor CD4 da célula T. Como o CD4+ se liga às moléculas do
MHC da classe II, as células TCD4+ só podem responder aos peptídeos apresentados pelas MHC II.
Os genes do MHC se expressam de maneira codominante (os alelos herdados do pai e da mãe se expressam
igualmente). Existem três genes polimórficos da classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Qualquer célula do corpo expressa
seis moléculas diferentes de MHCI. No locus de classe II, cada indivíduo herda um par de HLA-DP, HLD-DQ, um gene
HLA-DRa e um ou dois HLA-DRB. Um indivíduo heterozigoto pode herdar seis ou oito alelos de MHCII.
O desenvolvimento do polimorfismo do MHC assegura que a população será capaz de lidar com a grande
diversidade de micro-organismos e não sucumbirá a um patógeno novo ou que tenha sofrido uma mutação, pois
pelo menos alguns indivíduos serão capazes de apresentar uma resposta imunológica eficaz aos peptídeos
antigênicos desses micro-organismos.
As moléculas da classe I se expressam em todas as células nucleadas, mas as moléculas da classe II se
expressam principalmente nas células dendríticas, nos macrófagos e nos linfócitos B.
Cada molécula de MHC pode apresentar apenas um peptídeo de cada vez, mas é capaz de apresentar diversos
tipos de antígenos. Apenas um ou dois resíduos em um peptídeo precisam se encaixar na fenda da molécula do
MHC. As moléculas do MHC ligam apenas peptídeos.
As moléculas do MHC apresentam peptídeos provenientes de micro-organismos que estão dentro das células
do hospedeiro, por isso as células T restritas pelo MHC reconhecem micro-organismos associados às células e são os
mediadores da imunidade contra os patógenos intracelulares. As moléculas do MHCI adquirem peptídeos
provenientes de proteínas citosólicas, e as moléculas de MHCII peptídeos provenientes de proteínas presentes nas
vesículas intracelulares. Apenas moléculas do MHC carregando peptídeos são expressas de forma estável na
superfície celular porque as moléculas de MHC precisam unir suas duas cadeias e ligar peptídeos para atingir uma
estrutura estável e as moléculas vazias são degradadas dentro das células.
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A baixa taxa de desligamento garante que depois que uma molécula do MHC tenha se ligado a um peptídeo
ela o apresentará por tempo suficiente para maximizar a chance de que uma célula T específica encontre o peptídeo
que pode reconhecer e iniciar uma resposta. As moléculas de MHC podem apresentar peptídeos derivados de
proteínas estranhas ou do próprio indivíduo.

 Processamento e apresentação dos antígenos proteicos

As proteínas extracelulares que são internalizadas pelas APCs profissionais são processadas em vesículas e
apresentadas por moléculas do MHC II; as proteínas no citosol de células nucleadas são processadas no citoplasma e
apresentadas por moléculas MHC I.

o Processamento dos antígenos internalizados para apresentação pelas moléculas do MHC II

Após a internalização pelas APCs, as proteínas microbianas entram em endossomas ou fagossomas que se
fundem com lisossomos, onde são degradadas por enzimas proteolíticas.
As APCs sintetizam moléculas de MHC II constantemente no RE. Cada molécula da classe II transporta uma
proteína cadeia constante que contém uma sequência que se liga fortemente à sua fenda, de modo que a molécula
recém-sintetizada está ocupada. Essa molécula de MHC II vai para a superfície celular em uma vesícula exocítica que
se funde com um endossoma contendo peptídeos oriundos da digestão de proteínas extraceulares. O mesmo
endossoma contém uma proteína cuja função é remover o CLIP da molécula do MHC II. Após sua remoção, a fenda
fica livre para aceitar peptídeos. Se a molécula do MHC II é capaz de se ligar a um dos peptídeos gerados das
proteínas ingeridas, o complexo se torna estável, sendo encaminhado para a superfície celular. Se a molécula do
MHC não encontrar um peptídeo com o qual possa se ligar, a molécula vazia é instável, sendo degradada por
proteases nos endossomas. Apenas peptídeos de antígenos intactos (epítopes imunodominantes) estimulam
respostas imunológicas.

o Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação pelas moléculas do MHC I

Proteínas antigênicas produzidas no citoplasma de vírus que vivem em células infectadas, de alguns micro-
organismos fagocitados que podem sair das vesículas e entrar no citoplasma e de genes do hospedeiro que sofreram
mutação ou foram alterados são alvo de destruição pela proteólise. Essas proteínas são desdobradas e marcadas
pela ubiquitina e enfileiradas por uma proteossoma, onde são degradadas. Um transportador associado ao
processamento antigênico (TAP) localizado na membrana do RE pega peptídeos no citoplasma e os transporta
ativamente através da membrana do RE para seu interior. Moléculas de MHC I recém-sintetizadas se ligam
frouxamente à face interna da molécula de TAP, e conforme os peptídeos entram no RE podem ser capturados pelas
moléculas do MHC I. Se o MHC I encontra um peptídeo com o encaixe correto, o complexo é estabilizado e
transportado para a superfície celular; do contrário, é degradada por proteases.
Algumas estratégias que os vírus desenvolveram para bloquear a via do MHC I envolvem a remoção de
moléculas de MHC recém-sintetizadas do RE, a inibição da transcrição dos genes do MHC e o bloqueio do transporte
de peptídeos pelo transportador TAP. Ao inibir essa via, os vírus diminuem a apresentação de seus antígenos às
células TCD8+. Essas estratégias são contrabalanceadas, em parte, pela capacidade das células NK do sistema inato
de reconhecer e destruir células infectadas por vírus que perderam a expressão de MHC I.

o O significado fisiológico da apresentação de antígenos associados ao MHC

A restrição do reconhecimento pelas células T a peptídeos associados ao MHC garante que elas só
reconhecerão e responderão a antígenos associados a uma célula. As moléculas do MHC só podem se ligar aos
peptídeos dentro das células, onde os antígenos de patógenos fagocitados ou intracelulares estão presentes. Assim,
os linfócitos T só podem reconhecer os antígenos de micro-organismos fagocitados ou intracelulares, que são os
tipos de patógenos que devem ser combatidos pela imunidade celular.
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Ao segregar as vias das classes I e II de processamento antigênico, o sistema imunológico é capaz de

responder a micro-organismos extracelulares e intracelulares da melhor forma. Os peptídeos associados à classe II
são reconhecidos pelos linfócitos TCD4+. Essas células auxiliares ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos e as
células fagocitárias a ingerir e destruir os micro-organismos. Nenhum desses mecanismos é eficaz contra os vírus e
outros patógenos que sobrevivem e se replicam no citoplasma das células do hospedeiro. Antígenos citosólicos são
processados e apresentados pelas moléculas de MHC I, que se expressam em todas as células nucleadas. Os
peptídeos associados às moléculas da classe I são reconhecidos pelos linfócitos TCD8+, que se diferenciam em CTLs e
destroem as células infectadas (mecanismo mais eficaz para eliminar patógenos citoplasmáticos).

o Funções das células apresentadoras de antígenos além da apresentação dos antígenos

As APCs também expressam “segundos sinais” para a ativação das células T em resposta aos patógenos. O
antígeno é o sinal 1 necessário e o sinal 2 é fornecido pelos micro-organismos ou pelas APCs reagindo aos micro-
organismos. Muitas bactérias produzem lipopolissacarídio (LPS) e, quando capturadas, o LPS atua nas APCs por meio
de um TLR, estimulando a expressão de coestimuladoras e a secreção de citocinas, que atuam juntamente com o
reconhecimento de antígenos pela célula T para estimular a proliferação e diferenciação destas.

 Antígenos reconhecidos pelos linfócitos B e outros linfócitos

Os linfócitos B usam anticorpos ligados à membrana para reconhecer ampla variedade de antígenos. Esses
antígenos podem se expressar na superfície de patógenos ou ser solúveis. As células B se diferenciam em células
secretoras de anticorpos em resposta ao antígeno e a outros sinais. Os anticorpos secretados ligam-se aos antígenos,
levando à sua neutralização e eliminação. Os receptores de antígenos das células B e os anticorpos secretados
reconhecem antígenos em sua conformação original, dispensando processamento ou apresentação.
Macrófagos podem capturar antígenos que entram nos linfonodos e apresentam os antígenos, na forma
intacta, aos linfócitos B nos folículos. Os folículos linfoides ricos em células B nos linfonodos e baço contêm uma
população de células chamadas de células dendríticas foliculares, cuja função é apresentar antígenos às células B
ativadas. As células T NK são específicas para lipídios expostos pelas moléculas da classe I tipo CD1.