RESPOSTAS IMUNES INATAS

Primeiras linhas de defesa:

*Barreiras fsicas e qumicas: lisozima da saliva, que ataca a parede das bactrias; espermina
do smen, que impede a proliferao de gram+; pH cido do estmago.
Quando ultrapassadas, ativam o sistema imune inato.
Mecanismos inespecficos de defesa: fagcitos, clula natural killer (principalmente clulas
autlogas), clulas inflamatrias, APCs (atravs da expresso de protenas no MHC), sistema
complemento (principalmente em clulas de bactrias). Os receptores celulares do sist. imune foram
conservados ao longo da evoluo e possuem especificidade ampla.
FAGCITOS
Principalmente neutrfilos (60% dos leuccitos). Os neutrfilos originam-se na medula (mais
de um bilho/dia) e poucos ficam armazenados = liberados no sangue. Algumas citocinas estimulam
sua maior produo.
Moncitos (imaturos, com menor capacidade de fagocitose) e macrfagos (esto nos tecidos,
possuem maior meia-vida e podem apresentar antgenos). Os moncitos so derivados de progenitores
da medula ssea.
Neutrfilos e moncitos so atrados por quimiotaxia (molculas endoteliais, elementos
celulares, molculas do complemento). Fixaro superfcie endotelial atravs das molculas de
adeso, liberam enzimas que destroem o endotlio => sofrem, ento, diapedese. Nos tecidos, os
moncitos transformam-se em macrfagos.
Reconhecimento dos patgenos
Direto: por meio de receptores primitivos (receptores do reconhecimento de padro primitivo
RRPP), que diferenciar patgenos de clulas prprias.
Indireto: receptores que reconhecem as molculas ligadas superfcie do patgeno (opsonina
= podem ser do complemento, como C3b, anticorpos etc.). Forma-se ento um fagossomo.
Fagossomo e fagolisossomo
O reconhecimento e ligao do antgeno desencadeiam a montagem da oxidase do NADPH
e formao do vacolo fagocitrio e fagossomo. Tem-se tambm mobilizao das reservas de
glicognio. A glicose metabolizada pela via da pentose fosfato p/ formar NADPH, que necessrio
p/ funcionamento do complexo de oxidase do NADPH.
Fuso de lisossomo e fagossomo: fagolisossomo. Presena de lactoferrina (liga-se ao ferro,
impedindo a proliferao dos micrbios), lisozima (destri o cido murmico das paredes celulares),
defensinas (tornam as membranas bacterianas e fngicas permeveis). Tambm liberam
mieloperoxidase, p/ produo de hipoclorito (agente antimicrobiano).
A oxidase do NADPH um complexo enzimtico formado por vrias subunidades, com
componentes distribudos em diferentes vacolos. Haver, dentro do fagossomo, uma exploso
respiratria = aumento do consumo de O2, p/ ativao da oxidase do NADPH, que usa O2 em
presena de NADPH p/ gerar nion superxido. Esse nion um intermedirio reativo do oxignio
(IRO).
Produo do xido ntrico e outros intermedirios reativos do nitrognio
xido ntrico (NO) um gs lipossolvel e hidrossolvel, que tem atividade citotxica.
Quando esse gs reage com IRO, gera intermedirios reativos do nitrognio IRN. So importante
principalmente p/ eliminao dos microorganismos resistentes ao IRO e s enzimas lisossmicas.
O NO tem alvos moleculares como as protenas com enxofre e ferro na cadeia de transporte de
eltrons, podendo inibir o ciclo respiratrio dos microorganismos.
A sntese de NO depende da sintetase do xido ntrico, que converge L-arginina e O2 em Lcitrulina e NO. A induo dessa sintetase ocorre em resposta aos produtos inflamatrios e microbianos
e/ou citocinas (TNF e IFN-gama).
CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS (APCs)

Resposta inata = seguida da liberao de citocinas, que ligaro a resposta inata adaptativa.
APCs profissionais: Clulas dendrticas, macrfagos, linf. B. Fagocitam o antgeno,
processam-no em fragmentos (peptdeos) e os expem na superfcie celular, alojados dentro dos MHC
de classe II. Todas as APCs dependem, p/ estimular os Linf. T, das molculas MHC classe II e
molculas co-estimuladoras (B7, CD40...). Citocinas tambm regulam essa expresso.
Clulas dendrticas e macrfagos
As imaturas esto presentes em quase todos os tecidos (exceto no crebro). Na epiderme, so
chamadas de clulas de Langerhans. Fenotipicamente, as imaturas expressam concentraes altas de
Fc-gama-R e baixas concentraes de MHC classe II e co-estimulantes.
Diferentemente so as maduras! So aptas a fagocitar o antgeno, apresent-lo e liberar
citocinas.
Os macrfagos so menos eficazes na apresentao, j que no capturam os antgenos da
periferia e os levam aos tecidos apropriados, como faz as clulas dendrticas.
Linfcitos B
Reconhecem antgenos por meio de anticorpos de membrana. Alta especificidade! Por isso
funcionam como APC principalmente quando sua concentrao for limitada. Aps a ligao ao
antgeno, h interiorizao em uma vescula endossmica.
MHC
Todas as clulas nucleadas expressam MHC de classe I, enquanto somente as APCs expressam
MHC de classe II. Nos seres humanos, o MHC est localizado no cromossomo 6 e conhecido como
HLA, j que codificar antgenos dos leuccitos humanos.
O polimorfismo a caracterstica diferenciadora dos MHC de classes I e II. Tais genes esto
presentes em vrias formas (alelos) na populao. Esse polimorfismo importante p/ aumentar a
chance de combinao de antgenos e MHC. Se no existisse, muitos antgenos provavelmente no
seriam apresentados = ausncia de imunidade adaptativa.
MHC classe I
As clulas infectadas apresentaro um peptdeo antignico combinado com MHC de classe I
em sua superfcie celular e S ASSIM podero ser reconhecidas pelas clulas T CD8. Nos seres
humanos, as molculas MHC de classe I so HLA-A, HLA-B e HLA-C. Elas se expressam de modo
co-dominante.
Os microorganismos no citoplasma so susceptveis ao proteoltica do proteossomo. Os
fragmentos peptdicos ligam-se s protenas transportadoras do processamento do antgeno TPA e
so levados ao retculo endoplasmtico, onde entram em contato com as MHC de classe I. Esses
complexos so liberados pelo complexo de Golgi dentro de vesculas e so expostos na superfcie
celular.
Muitos vrus so capazes de sabotar a expresso do peptdeo/MHC. Inibem a TPA, a
atividade do proteossomo (somente peptdeos de tamanhos determinados podem se ligar ao MHC =
+/- 10 aa), dentre outros mecanismos.
MHC de classe II
3 tipos: DP, DQ e DR. Apresentam antgenos aos linfcitos T CD4 = somente se ligados ao
MHC classe II na superfcie das APCs. Ligam-se a fragmentos de 15 a 30 aa.
Microorganismos so fagocitados pelas APCs. Fundem-se ao lisossomo. Essa vescula recmformada funde-se com o endossomo que contm as MHC de classe II. O peptdeo liga-se ao encaixe
do MHC. O endossomo funde-se, ento, com a membrana, exibindo o complexo antgeno/MHC.
CLULAS NK

Principalmente destruio de clulas autlogas infectadas por vrus (estimuladas princ. por IL2, IL-12 e interferon-gama). As clulas NK reconhecem protenas virais na membrana das clulas
infectadas.
As clulas NK expressam receptores inibitrios da atividade destrutiva, cujo ligante principal
so as molculas MHC classe I. Alguns vrus desenvolveram um mecanismo de escape, que leva
hiper-regulao das molculas MHC classe I. Nessas condies, a destruio pelos linfcitos T
potencializada. Tumores diminuem a expresso de molculas MHC classe I (...)
As clulas NK podem interagir diretamente com protenas virais = citotoxicidade mediada por
receptor. Ou indiretamente, atravs da ligao a anticorpos = citotoxicidade mediada por anticorpos.
A ligao das clulas NK leva liberao de perforina.
Em grandes quantidades de IL-2 tornam-se Clulas Killer ativadas pelas linfocinas = LAK.
As LAK so citotxicas e mais potentes que a LK.
EOSINFILOS
Apenas uma pequena % liberada pela medula permanece na circulao. Papel importante na
imunidade contra parasitos, principalmente helmintos, resistentes a neutrfilos e macrfagos. Seu
papel na defesa do hospedeiro depende dos IgE gerados pela imunidade adaptativa. Possuem FceR,
que se liga aos anticorpos que envolvem os parasitos. Tal interao leva degranulao dos
eosinfilos, levando liberao da protena bsica principal PBP e a protena catinica
eosinoflica PCE.
CLULAS INFLAMATRIAS
Mastcitos, basfilos (correspondentes circulantes dos mastcitos) e eosinfilos (encontram-se
principalmente nos tecidos).
Os mastcitos expressam receptores de alta afinidade para diferentes molculas, que podem
levar degranulao/liberao de mediadores, como histamina, leucotrienos, fator da anafilaxia
quimiottica p/ eosinfilos (FCE-A), fator ativador de plaquetas...
Como os mastcitos esto presentes nos tecidos, so ativados nas fases iniciais da resposta e
liberam fatores quimiotticos p/ eosinfilos e basfilos.
RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS
Mediadas por linfcitos. Cada linfcito responde a um eptopo. Quando em contato com o
antgeno, os linfcitos sofrem diviso binria (proliferao) formando descendentes especficos p/
aquele eptopo (= seleo clonal). Um pequeno n desse clone fica disponvel = clulas de memria.
Linfcitos B = possuem as imunoglobulinas como receptores de antgenos. Podem
diferenciar-se em plasmcitos secretores de anticorpos. Para antgenos proticos, depende de estmulo
por clulas T, atravs de citocinas.
Linfcitos T = Expressam receptores p/ reconhecimento de antgenos, os receptores das
clulas T, RCT (receptores alfa/beta ou gama/delta). A maioria das clulas T do corpo expressam
receptores alfa/beta. Esses receptores interagem com os MHC classe II.
Existem 2 subtipos principais de linf. T: CD4 e CD8. As clulas CD4 reconhecem fragmentos
antignicos apresentados junto com as protenas MHC de classe II. Liberam citocinas que auxiliam na
imun. inata e adaptativa. As clulas CD8 destroem clulas autlogas (clulas-alvo) que expressam
um antgeno em uma molcula MHC classe I.
TECIDOS DO SISTEMA IMUNE
- Desenvolvimento/maturao dos linfcitos: Tecidos linfides primrios (medula ssea e timo)
- Ativao dos linfcitos: Tecidos linfides secundrios (gnglios linfticos, amgdalas, adenides,
bao, tecido linfide associado mucosa). Locais principais das respostas imunes adaptativas. O local
especfico determinado pela forma de entrada dos antgenos (canais linfticos, sangue, mucosas).

- As respostas imunes secundrias ocorrem no local da infeco! As primrias ocorrem nos

tecidos linfides e no na rea infectada.
Medula ssea: D origem maioria das clulas sanguneas no-linfides: moncitos, granulcitos,
basfilos, eritrcitos, plaquetas. Sob a influncia de citocinas e fatores da prpria medula, essas
clulas passam por diferentes estgios de diferenciao e maturao antes de chegarem ao sangue.
Estimulado por: IL-3, IL-7, fatores de crescimento estimuladores de colnia (CSF).
Os precursores das clulas linfides: alguns se transformam em clulas B maduras
(desenvolvimento antgeno-independente e maturao, relacionada induo da tolerncia e
expresso de protenas na membrana). Outros migram p/ o timo.
Timo: Maturao das clulas T. Sofre involuo progressiva e infiltrao gordurosa a partir da
puberdade. O timo bilobado e cada lobo se divide em lbulos. Cada lbulo possui crtex e medula.
Uma barreira hematotmica impede a passagem de molculas do sangue p/ o crtex (diferente da
medula).
O evento mais conhecido da maturao dos linf. T a expresso do RCT especfico na
superfcie celular. H dois processos de seleo: morte por abandono e seleo negativa. Cerca de 50
milhes de clulas precursoras entram no timo diariamente, mas apenas 1 milho sobrevive (aquelas
selecionadas positivamente). Devem formar uma linhagem (estabelecer a funo!), de modo que
CD4 ou CD8 fique exposta na superfcie celular. Os timcitos passam do crtex p/ a medula, p/ passar
por maior seleo.
Gnglios linfticos: rgos encapsulados localizados ao longo dos canais linfticos. Os canais
linfticos aferentes entram no tec. conjuntivo que envolve o gnglio linftico e drenam a linfa nos
seios subcapsulares (esses seios possuem aberturas que permitem linfa entrar em contato com os
linfcitos. Tambm permitem que a linfa chegue regio medular e tenha acesso aos canais
eferentes).
Possuem um crtex externo, uma regio paracortical e uma medula.
O crtex onde esto os folculos primrios e secundrios (com base na existncia ou no de
centros germinativos). Esses folculos contm cl. B, macrfagos, cl. dendrticas. Os folculos
primrios contm cl. B em repouso, sem centro germinativo. Os secundrios contm cl. B ativadas
por antgenos, com centro germinativo. As regies entre os folculos contm cl. T e cl. dendrticas.
Na medula: macrfagos, plasmcitos e cl. dendrticas. medida que a linfa filtrada pelos
seios corticais e medulares, os antgenos so retirados pelos fagcitos. Alm disso, passam pelos
orifcios que revestem os seios, permitindo o contato com os folculos (expe os antgenos aos
linfcitos).
Bao: Contm 2 tipos de tecido: polpa branca e polpa vermelha. A polpa branca funciona como tec.
linfide secundrio. A regio em que predominam os linf. T (reas em torno das artrias centrais e das
arterolas) conhecida como bainha linftica periarteriolar BLPA. As regies onde predominam
as cl. B so os folculos primrios e secundrios.
A zona marginal contm princ. clulas dendrticas e macrfagos. Contudo, h clulas B e T
nessa regio. O antgeno passa pela zona marginal atravs da circulao e pode ser retido e
apresentado aos linf. da polpa branca (as APCs podem migrar p/ a polpa branca). Existem muitos
seios na regio marginal, que ligam as arterolas s veias (diferentes dos capilares por possurem
endotlio descontnuo). Os espaos existentes entre as clulas endoteliais dos seios permitem a
entrada no bao de clulas circulantes e antgenos.
O bao no possui vasos linfticos aferentes. Os vasos eferentes originam-se no bao e
funcionam como vias de sada p/ anticorpos e clulas circulantes.
Tecido linfide associado mucosa (TLAM): Tecidos linfides no-encapsulados, que existem nas
regies subjacentes s mucosas. Alguns desses tecidos tm regies mais delimitadas: tecido linfide
associado ao trato intestinal, tecido linfide associado aos brnquios, tec. linf. dentro da cavidade
oral, nas estruturas amigdalianas, glndulas salivares.

Como no so encapsulados, sua distribuio mais difusa. Em algumas regies as clulas

linfides esto organizadas em agregados separados de folculos, circundados por outras clulas
linfides. Esses agregados no trato intestinal so as Placas de Peyer (mais no leo que no jejuno).
Os micrbios entram nos TLAM pelas clulas epiteliais especializadas (clulas M) existentes
no revestimento da luz da mucosa.
Tecido linfide associado ao trato intestinal (TLAI): Regio de TLAM. Clulas epiteliais colunares
intercaladas com clulas globulares e linfcitos T intra-epiteliais (gama/delta e alfa/beta). Essas
clulas so, ento, cobertas por muco. Nas regies que possuem pouco muco, o tecido chamado de
epitlio associado ao folculo EAF. Nessas reas que esto as clulas M, porta de entrada de
micrbios (provavelmente transportados dentro de vesculas... tais clulas possuem poucos
lisossomos).
Muitos microorganismos so patognicos por conseguir reverter a defesa do TLAI. Muitos
conseguem se multiplicar nas cl. M e disseminar pelos tecidos.
MEDIADORES SOLVEIS DO SISTEMA IMUNE
Contribuem p/ os processos imunes inato e adaptativo => Anticorpos, complemento, citocinas,
quimiocinas (induzem a migrao)
ANTICORPOS
As unidades do anticorpo monomrico consistem em duas cadeias leves idnticas ligadas por
covalncia a duas cadeias pesadas iguais. Cada regio leve e pesada possui uma regio varivel (Nterminal) e uma constante (C-terminal). A atividade biolgica dos anticorpos resulta das diferenas de
aa da regio constante (apenas a estrutura molecular bsica a mesma).
As cinco classes principais de cadeias pesadas: alfa IgA; delta IgD; psilon IgE; gama
IgG e mi IgM.
As regies variveis das cadeias leves e pesadas definem o local de ligao do antgeno. H 2
locais de ligao iguais em um anticorpo monomrico. A fora de interao = afinidade. Avidez
refere-se energia de ligao final de todos os stios de ligao com o antgeno.
H regies das cadeias variveis que diferem muito (muito especfica), as chamadas regies
hipervariveis, com aa complementares a um eptopo. Tais regies funcionam como determinantes
antignicos, os iditopos.
IgA => Existe em forma de monmero, dmero e trmero. Maioria encontrada nos tecidos linfides
associados mucosa, e nas secrees, lgrimas, suor, saliva. Est presente em toda a superfcie
externa, impedindo a ligao dos micrbios ao epitlio.
A IgA liberada na luz intestinal conhecida como IgA secretria. Liga-se aos microorg. antes
que eles se liguem s clulas M.
IgD => Existe apenas na forma ligada membrana. expresso nos linf. B virgens (junto com IgM).
IgE => Dificilmente presente no soro. Maior parte ligada a mastcitos e basfilos (nos receptores
FceR). A ligao de antgenos IgE leva a ligaes cruzadas entre os receptores FceR, levando
liberao de mediadores inflamatrios.
IgG => Cerca de 75% das Igs. Circula entre o sangue e o lq. intersticial. Possui papel importante na
opsonizao, citotoxicidade mediada por anticorpos (NK), ativao do complemento, neutralizao de
vrus e toxinas (impedindo que se ligue a um receptor de superfcie celular).
IgM => Secretada em forma de pentmero. o nico istipo expresso pelos linf. B imaturos; e est
expressa nas clulas B maduras virgens, junto com a IgD. Possui grande capacidade de ativar a via
clssica do complemento