FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

Aula 5
Ativação de Linfócitos T

Professora:
Vanessa Carregaro

Aluno PAE:
Ricardo Cardoso Castro

Cursos:
Fisioterapia/Terapia Ocupacional

Discentes:
Dhara Siqueira Lages
Emilly Zatta
Felipe Nascimento
Luiza Parisi
Rafael Ruy Machado
 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

Os linfócitos T são células da imunidade adaptativa que se dividem em duas categorias:

as células T CD4 (helper) e as células T CD8 (citotóxicas). Se originam na medula óssea e
concluem o processo de maturação no timo (órgão linfóide primário) onde serão testados para
certificação de que podem ir para a circulação como células de defesa do sistema imunológico.

O processo de maturação dos linfócitos no timo se inicia com as células pré-T em

estágio duplo negativo, ou seja, elas não expressam CD4 ou CD8, nesse estágio ocorre uma
intensa proliferação dessas células que passarão por um processo de recombinação VDJ. O
processo de recombinação V(D)J em qualquer lócus de TCR envolve a seleção de um gene V,
um segmento D (quando presente) e um segmento J em cada linfócito e o rearranjo de um
desses segmentos, de modo a formar um único éxon V(D)J que codificará para a região variável
de uma proteína do receptor de antígeno. Após essa recombinação gênica esses timócitos se
encontram em um estágio duplo positivo, ou seja, todos os pré linfócitos expressam CD4 e
CD8. A partir daí começam os processos de seleção para definir qual linfócito termina a
maturação e vai para periferia e qual deve morrer.

Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular.

 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

A afinidade/avidez dos TCRs pelos complexos MHC-peptídeos (próprios) influenciam

são essenciais no processo de seleção tímico. A afinidade sendo a intensidade de ligação de
uma molécula com o seu ligante e, a avidez, a soma das interações entre moléculas, dependendo
da afinidade e da valência das interações.

A seleção positiva dos linfócitos Tαβ (convencionais) ocorre principalmente no

córtex e envolve o reconhecimento do peptídeo próprio ligado à proteínas do MHC
expressas nas células epiteliais corticais tímicas (cTECs), resultando na sobrevivência e
maturação do timócito. Ou seja, preserva as células T que reconhecem MCH próprio com
baixa afinidade através do seu TCR e, quando não reconhece, morre.

Os timócitos que expressam CD4 e CD8 migram do córtex para a medula tímica e
passam pelo processo de seleção negativa. Na seleção negativa, os timócitos entram em contato
com células dendríticas e macrófagos que lhes apresentam antígenos próprios (autoantígenos).
Os timócitos que interagem com alta afinidade com os autoantígenos sofrem apoptose, pois
deveriam apresentar tolerância com seus próprios antígenos. As células T que reconhecem
autoantígenos como moléculas estranhas podem dar origem a doenças autoimune. Essa
tolerância aos próprios antígenos induzida aos linfócitos na seleção negativa também é
chamada de tolerância central, discutida mais adiante. Após os dois processos de seleção,
positiva e negativa, os linfócitos estarão apresentando somente CD4 (vai reconhecer MCH de
classe II) ou somente CD8 (vai reconhecer MCH de classe I) e reconhecendo MCH próprio
com baixa afinidade. Assim estão prontos para ingressarem na circulação periférica.

Fonte: Ema Ladi, Xynie Yin, Tatyana Chtanova, Ellen A. Robey (2006)
 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

A tolerância imunológica consiste na não-responsividade aos antígenos próprios e pode

ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos
linfóides geradores (medula óssea e timo), chamada de “Tolerância Central”, ou quando os
linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos, chamada de
“Tolerância Periférica”.

Há três tipos de respostas possíveis quando um linfócito é exposto ao antígeno para o

qual possui receptores: 1. Linfócitos são ativados, proliferam-se e diferenciam-se em células
efetoras, gerando resposta imune produtiva. Tais antígenos são ditos '''imunogênicos'''. 2.
Linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados, resultando em tolerância. Os
antígenos que induzem tolerância são ditos '''tolerogênicos'''. 3. Linfócitos não reagem de
qualquer maneira, fenômeno chamado de '''Ignorância Imunológica'''.

Com relação à tolerância central dos linfócitos T, o principal mecanismo é a “seleção

natural ou deleção” que ocorre da seguinte maneira: Primeiramente o linfócito T imaturo reage
fortemente a um antígeno próprio apresentado como peptídeo ligado à molécula do MHC, com
isso, o linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose, promovendo a morte do linfócito antes
de completar sua maturação. Apesar deste padrão, algumas células T CD4+ imaturas que
reconhecem antígenos próprios no timo não morrem, mas se desenvolvem em células T
reguladoras e entram nos tecidos periféricos.

OBS: A proteína AIRE (Regulador Autoimune) é responsável pela expressão tímica de

antígenos proteicos restritos a tecidos periféricos. Mutações em AIRE são a causa da
Poliendocrinopatia autoimune, uma rara síndrome.

Agora, com relação à tolerância periférica dos linfócitos T, existem 3 mecanismos

possíveis:

➔ A inativação funcional (anergia), na qual o APC apresenta o antígeno próprio para a

célula T virgem que recebe, portanto, o sinal 1 de seus receptores, nessas condições, os
TCRs podem perder a habilidade de transmitir sinais ativadores ou as células T podem
preferencialmente englobar receptores inibitórios, resultando em anergia de longa
duração.
➔ A supressão imune por células T reguladoras, em que as células T reconhecedoras de
antígenos próprios são estimuladas por IL-2 e pelo fator de transcrição Foxp3 a se
tornarem células T reguladoras. Elas podem produzir citocinas, como TGF beta e IL-
10, que bloqueiam a ativação dos macrófagos e linfócitos, ou podem realizar interação
direta e supressão de outros linfócitos e APCs. Por fim, as células reguladoras causam
inibição da ativação da célula T virgem em efetora e inibição de funções da célula T
efetora.
➔ A deleção (morte celular induzida por ativação) que pode ocorrer por via mitocondrial,
na qual as células T reconhecem antígenos próprios, havendo ausência de co-
estimulação e resposta inata, promovendo a produção em excesso de proteínas pró-
apoptóticas, a partir disso, ocorre o surgimento de proteínas mitocondriais que ativam
as “caspases”, que são enzimas citosólicas que induzem apoptose. Ou por via receptores
 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

da morte, na qual ocorre o reconhecimento de antígeno próprio e a co-expressão de

receptores para a morte e seus ligantes, assim, as interações ligante-receptor geram
sinais através dos receptores de morte que ativam as “caspases”, gerando a apoptose.

Após os processos de maturação e tolerância central e periférica, temos a ativação do

linfócito T que primeiramente não depende apenas da interação do antígeno pela célula
dendrítica (APC) associada ao MHC. Para que o linfócito T naive (inativo) seja ativado, são
necessárias diversas moléculas de sua superfície com ligantes específicos das mesmas APCs.

Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular.

Existem 3 sinais para que ocorra a efetiva ativação. O primeiro sinal se dá com a
interação entre TCR e o complexo peptídeo pela via MHC de Classe II (células dendríticas,
macrófagos e células B) que se ligam aos linfócitos TCD4+. Sendo esta última o sinal de
ativação do complexo CD3 para expressar interleucina 2 (IL 2) que tem a função de
desencadear a mitose fazendo assim uma proliferação de linfócitos T específicos para o
complexo peptídeo, denotando a fase de expansão clonal. Um segundo sinal ocorre na APC,
sendo uma interação entre as moléculas de CD28 (presentes nas células T) e moléculas
coestimuladoras CD80 e CD86 (ou B71 e B72 respectivamente) para que não haja interrupção
no processo funcional da IL 2 e assim do processo de proliferação. E por fim, no terceiro sinal
há diferenciação das células TCD4 em Th1 (na presença de alta índice de interleucina 12 (IL
12) produzem interferon-gama que ativam APCs), Th2 (na presença de baixo índice de
interleucina 12 (IL 12) produzem IL 4, IL 5 e IL 13 para ativação de células B) e Th17 (presença
de IL 1-beta e IL 6 ativam neutrófilos e Th1)
 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular

Quando a interação ocorre entre TCR e complexo peptídeo-MHC de Classe I (presente

em todas as células nucleadas) ligadas aos linfócitos TCD8+, linfócitos estes com a função
citotóxica de matar as células infectadas.

Os linfócitos TCD8+ ativados se diferenciam em células efetoras que são os linfócitos

T citotóxicos (CTLs), que destroem somente as células portadoras do antígeno associado a
produtos de Classe I do MHC. Tem seu mecanismo agindo de duas formas, primeiro pela lise
direta através das enzimas perforinas que se interagem com Ca++ após a CD8 se mover para
áreas de contato da célula-alvo durante a interação entre TCR e antígeno de via MHC I,
causando polimerização abrindo canais de íons levando ao desequilíbrio osmótico e lise, ou
também pela indução da apoptose com a interação entre células Fas do ligante (Fas L) e da
célula-alvo (CD95).
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Ação dos linfócitos T CD8

Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular

Os linfócitos TCD8 também se diferenciam em células de memória, que são células

capazes de reconhecer um antígeno. Elas são geradas após uma resposta imune mediada por
células T a um antígeno. As células de memória são específicas para um antígeno e podem
persistir durante anos.

Diferenciação em células efetoras e de memória . Fonte: Abbas, 2015, Imunologia Celular e Molecular
 ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T

Ao longo de uma via linear, é possível que as células de memória se desenvolvam a

partir de células efetoras, ou células de memória e efetoras podem divergir na diferenciação,
dessa maneira, há dois destinos para células T ativadas. Não se sabe ao certo quais mecanismos
determinam se após o estímulo com o antígeno a célula T se tornará uma célula efetora de curta
duração ou uma célula de memória de longa duração, também não é conhecido os sinais que
dirigem o desenvolvimento de células de memória. Mas, é possível saber que ao entrar em
contato com o antígeno pela segunda vez, existem células de memória capazes de reconhecer
esse antígeno.

BIbliografia

● Abbas, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv.. Imunologia celular e
molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015
● Molinaro EM, Caputo LFG, Molinaro EM, Amendoeira MRR. Conceitos e métodos
para a formação de profissionais em laboratórios de saúde. Vol. 4. Rio de Janeiro:
EPSJV, IOC; 2009.