TCR: estrutura, funções, moléculas acessórias,

desenvolvimento dos LT
Desenvolvimento dos Linfócitos T e B

Tolerância e regulação da RI
Importância da regulação
 Tolerância antígenos próprios
 Manutenção da homeostase
 Impedir reaçoes exageradas
 Modulação da RI

Fatores relacionados ao antígeno

Natureza
 T dependente- proteico
- Ação de t auxiliar, T citotóxico, cel. B e macrófagos.
- Cooperação entre T e B
 T independente- não proteico
- Não há cooperação entre T e B, logo não há memoria imunológica, resposta imune duradoura e especifica
- Predominância de IgM.
Eliminação do antígeno: ausência de antígeno promove perda de estimulo e consequente morte por apoptose.
Controle genético da RI
- Não respondedores genéticos
- Polimorfismo do MHC gera moléculas que não se ligam a peptídeos oriundos de patógenos.
-Associação HLA x RI
TOLERANCIA IMUNOLOGICA
Definida como a não-responsividade a um antígeno, induzida pela exposição previa a este antígeno. antígenos
tolerógenos X antígenos imunógenos.
Ausência de resposta imune induzida pela exposição previa a um antígeno.
Autotolerância é a tolerância a antígenos próprios. É uma propriedade fundamental do sistema imune normal, uma
vez que sua falha resulta em resposta contra antígenos próprios. É induzida por linfócitos autorreativos em órgãos
linfoides centrais ou periféricos maduros.
Tolerância central ocorre durante a maturação dos linfócitos quando há encontro com um antigeno, pode levar a
morte celular ou a substituição de um receptor autorreativo por outro que não seja.
Tolerância periférica ocorre quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morem por apoptose ou
quando se tornam incapazes de serem ativados pelas células Treg que suprimem ativamente linfócitos autoantígeno-
especifico.
TOLERANCIA CENTRAL
 Linfócitos T
Durante a maturação no timo, cel. T imaturas que reconhecem antígenos com muita força sofrem seleção
negativa: Morte por apoptose.
A seleção negativa é responsável por células T maduras que não respondem a autoantígenos que estão
presentes no timo. Ocorre em células duplo-positivas no córtex do timo e em unicamente positivas na
medula do timo. As cel. TCD4+ autorreativas não são deletadas, mas sofrem diferenciação em Treg.
 No timo existe o gene AIRE (reguladores autoimunes) que expressa antígenos de proteínas em geral presente
em outros tecidos. Permite que a cel. T imatura especifica para esses antígenos sejam selecionados
negativamente.
 Linfócitos B
Células B imaturas que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam sua
especificidade ou são deletadas. A edição de receptores promove reativação das RAG e recombinação da
cadeia leve de imunoglobulina, gerando um receptor com nova especificidade. Se essa adição falha , a cel.
Morre por apoptose. Se houver reconhecimento fraco dos antígenos ou pouca ligação cruzada, as cels. B
ficaram anergicas.
TOLERÂNCIA PERIFERICA
 Linfócitos T
 Anergia: células TCD4 + maduras podem tornar-se irresponsivas aos antígenos pela falta de
coestimuladores ou ação da imunidade inata. A anergia de alterações bioquímicas que reduzem a
habilidade dos linfócitos em responder sinais de seus receptores. Podem ocorrer bloquei de transdução
de sinal induzida por TCR ou engajamento de receptores inibitórios que inibem a resposta de T.
 CTL-4: Molécula da família CD28 que se liga a B7. Essa ligação ativa a fosfatase, que remove fosfatos das
moléculas de sinalização associadas ao TCR e ao CD28, terminando as respostas. Essa ligação também
impede que o B7 interaja com o CD28. O CTL-4 captura e endocita B7, reduzindo sua expressão nas APCs.
Maior controle de TCD4+.
 PD-1: se acopla a PDL-1 e PDL-2, levando á inativação das células T. Importante no termino das respostas
periféricas de TCD8+.
 Células B1
 Anergia: antígenos próprios são incapazes de ativas tiroxina cinases ou manter os níveis de Ca+
 Exclusão folicular: linf. B parcialmente ativados sem o auxilio de células T são excluídos do folículo porque
são privadas de sinais de sobrevivência pi por falha nos receptores de quimiocinas.
 Células B2: ausência de estimulo de células T help
MORTE CELULAR INDUZIDA
 Via intrínseca
REGULAÇÃO POR TREG
Subconjunto de cels. TCD4+ que suprime respostas imunológicas e mantem a autolerância são produzidas através do
reconhecimento de autoantígenos no fígado e órgãos linfoides periféricos. Sua produção precisa de TGF-β, que
estimula a expressão do fator FoxP3. Sua sobrevivência necessita de IL-2.
 Mecanismo de ação
 TGF-β inibe a proliferação e função efetoras das células T e ativação dos macrófagos.
 TGF-β regula a diferenciação de diferentes subtipos de cel. T
 TGF-β estimula a produção de anticorpos IgA
 TGF-β promove o reparo tecidual após o termino da inflamação
 IL-10 inibi a produção de IL-12 por células dendríticas ativadas emacrófagos.
 IL-10 inibe a expressão de coestimuladores e MHC-2 em células dendríticas e macrofaogs.
TOLERANCIA PERIFERICA-MALT
 RI a antígenos alimentares
 RI a microrganismos comensais- doenças inflamatórias intestinal
 Indução de células reguladoras
 Bactérias comensais promovem produção constitutiva de TGF-β, prostaglandina E2 eTSPL. Abaixa
expressão de coestimuladores pelas células dendríticas durante a apresentação de antígeno para TCD4+
promove diferenciação entre Treg e produção de IL-10. Se a dose estive em alta concentração promove
anergia, e em baixa diferenciação em T-reg.
Reguladores da resposta imune
 Eliminação do antígeno
 Expressão de CTL-4
 Co expressão de FAZ e FAZ-L
  Regulação por anticorpos: anticorpos que se liga ao antígeno nas superfícies da APC, anticorpos
administrados passivamente.
AUTOIMUNIDADE
Resulta numa falha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B, o que leva á um desequlibrio entre
ativação de linfócitos e mecanismos de controle. Isso pode ocorre devido:
 Defeito na seleção negativa das cels. B ou T, ou na edição de receptores em cél. B durante a maturação no
órgão gerador.
 Nº e função defeituosa de linfócitos T reguladores.
 Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros
 Função inadequada de receptores inibitórios
 Ativação de APC, que supera mecanismos reguladores e resulta na ativação excessiva de cel. T.
Os principais causadores são a susceptibilidade genética e causas ambientais. Que podem romper o mecanismo de
autotolerancia. Tendo tendencia de ser crônica, progressivas e autoperpetuadoras.

Resposta imune a microrganismo

Imunidade de mucosas
TECIDOS DE BARREEIRA: pele, intestino (abriga a maior microbiota e concentração de leucócitos)
A mucosa é a maior via de entrada de patógenos.
MALT- São tecidos linfoides associados às superfícies mucosas do trato gastrointestinal, das vias respiratórias e do
trato urogenital (é uma unidade filtrante). É subdividida:
- GALT- tecido linfoide associado ao intestino
- NALT - a nasofaringe.
-BALT- ao pulmão
Placa de peyer – grupo de folículo linfoides na mucosa do intestino. Importante p/ início do GALT
Características semelhantes
Naturalmente (Hipo)responsivo.
Órgãos linfoides primários e secundários.
IMUNOLOGIA DE MUCOSAS
 Depende de tecidos de barreira (pele, intestino, etc).
 Cérebro, olhos, testículos e placentas são regiões imunoprivilegiadas porque possuem receptores anti-
inflamatórios e sua R.I é extremamente controlada e suprimida
 CÉREBRO - barreira hematoencefálica.
 OLHOS - barreira hemato ocular.
 TESTÍCULOS - barreira hematotesticular.
 A expressão de receptores após o contato com as células APC são receptores de quimiocinas e integrinas.
MUCOSA INTESTINAL
 Abriga a maior concentração de leucócitos do corpo, possui GALT (tecido linfóide associado ao intestino).
 Desenvolveu mecanismos para a vida de mutualismo, possui microbiota com microrganismos que
influenciam no processo SAÚDE X DOENÇA.
 A microbiota é diretamente dependente do alimento e do tipo de alimentação.
 A comunicação da microbiota com os sistemas do corpo é feito através de metabólitos que são produtos do
metabolismo desses microrganismos.
 Em estado de eubiose (equilíbrio) não causa doenças e consegue identificar facilmente patógenos, mas em
estado de disbiose (desequilíbrio) causa patologias.
 Relação da microbiota com a R.I: abriga muitos leucócitos que são estimulados por metabólitos..
 Há presença de ácidos graxos de cadeia curta que induzem células de perfil regulatório, produção de muco,
células Th17 e citocina TGF-beta.
 A microbiota produz peptídeos antimicrobianos que impedem a passagem de microrganismos para o epitélio
propriamente dito do intestino.
 R.I inata: barreira epitelial, muco, componentes celulares e receptores PRR (linha germinativa - síndrome de
gabriela), quimiocinas, citocinas, macrófagos e células dendríticas.
  De MALT temos a placa de peyer -induz tolerância imunológica a ou defesa contra antígenos-, que diferente
do baço e do linfonodo ele não é encapsulado.
 Maior produção de IgA (R.I em mucosas) e também secreta IgM (infecção ativa).
 Os PRRs são distribuídos pelo intestino e recobertos com muco, mas não ficam expostos porque precisam ser
hiporresponsivos (responder só quando necessário mesmo e ter alto limiar de ativação).
 R.I adaptativa: linfócitos Th.
 Cél. dendríticas são APCs profissionais por conta da sua habilidade de migração.
 Possui células linfóides em baixa concentração, tem Th1 (produz IFN-gama ontra patógenos intracelulares) e
Th17 (produz IL-17).

MUCOSA RESPIRATÓRIA
 Apresenta cílios no lugar de vilosidades e segue com PRRs hiporresponsivos como no intestino. Produz mais
IgA, mas também secreta IgG.
 As células dendríticas do sistema respiratório não possuem ácido retinóico então induz a expressão de
receptores CCR10 (se liga a CCL28) e ∝4𝛽1 (se liga à proteína VCAM-1 do sistema respiratório).
 Pulmão produz citocina TSLP.
 Há células linfóides do tipo Th2 (produz IL-4).
MUCOSA DO TRATO GENITOURINÁRIO
 Não possui MALT.
 Produção de peptídeos antimicrobianos que podem agir como opsonina e criação de fagolisossomo.
 Ativação de caspases 8 e 3 que são ligadas à apoptose para descamação de pele, é benéfica porque levam à
descamação de células com microrganismos aderidos ao tecido.
MUCOSA DE PELE
 Queratinócitos.
 Insolação: inflamação da pele.
 Inflamassoma - receptores PRR NLRP3 que captam DAMPS e MAMPS, sua ativação libera mediadores
inflamatórios.
 R.I inata: macrófagos residentes (células de langerhans), células linfóides Th1 e Th17 e células dendríticas.

Vacinas
HISTORICO
Sec. XV- surge a variolação (inocular na pele do individuo sadio o material com varíola)
1721- Variolação chega a Europa
1774- Benjamin jesty aplicou 1ª vacinação em lactantes contra varíola humana
1796- Edward Jenner realiza a 1ªvacinação contra varíola
O que é uma vacina?
- Vacinas são antígenos de varias categorias, capazes de estimular no organismo que os recebe, uma resistência
parcial ou total cotra uma determinada infecção.
- Visa sensibilizar o sistema imune adaptativo p/ os antígenos de um microrganismo particular
- Gerar células de memoria
- Às vezes são necessárias doses de reforço da vacina p/ atingir níveis eficazes destas células.
- Imunidade de rebanho
Objetivo da vacinação
- Proteger indivíduos contra determinada infecção
- Bloquear a transmissão
- Prevenção dos sintomas
- Indução de células de memória imunológica
Qual é a relação entre os agentes patogênicos e o nosso sistema imunológico?
As células conseguem reconhecer os patógenos através de receptores na sua membrana, chamados receptores de
reconhecimento de padrão (PRR), que reconhecem porções dos patógenos que foram conservadas na luz da
evolução.
Os patógenos driblam a resposta imunológica, como combate-los?
Qual é a diferença entre imunidade ativa e passiva?

Quais são as características ideias para uma vacina?

- Vacinas contem antígenos que são alvos do SI
- A vacinação dever gerar uma imunidade efetiva (anticorpos e células T)
-Vacinas devem produzir imunidade protetora
- Bom nível de proteção sem a necessidade de uma dose de reforço
-Seguras: uma vacina não pode causa doença ou morte
- Considerações praticas: baixo custo por dose, fácil de administrar, estável biologicamente, poucos ou nenhum efeito
colateral.
Características de uma boa vacina
o segura
o induzir poucos efeitos colaterais
o estimular proteção + duradoura e apropriada contra os agentes infecciosos
o baixo custo
o estável e longa “vida de prateleira” (não requerer condições especiais de armazenamento)
o fácil de ser administrada
o o publico deve percebe que há mais benefícios do que riscos tomar a vacina.
Quais são os componentes das vacinas?
- Antígeno: microrganismo atenuado, morto ou em partes, incapaz de causar doença.
- Adjuvante: estimular a RI, aumenta os anticorpos.
- Estabilizadores e conservantes: manter a eficácia, qualidade e segurança. Prevenção de outros microroganismos.
- Diluentes: liq. Usado para diluir uma vacina até a concentração correta.
-Surfactante: mantêm todos os ingredientes da vacina misturado
Como é a resposta imunológica contra as vacinas?
Quais são os tipos de vacinas?
 Vacinas atenuada
- Vantagens
1. gera uma resposta imune + robusta e longa
2.menos doses
3. não depende de adjunte
- Desvantagens
1. Produção mais difícil e cara
2. Imunocomprometidos não podem tomar esse tipo de vacina
3. Menos estabilidade
4. Possibilidade da reversão da virulência

 Vacina inativa
-Vantagens
1. causa menos efeito adversos
2. Pode ser aplicada em indivíduos imunocomprometidos
3. produção mais fácil, barata e rápida.
-Desvantagens
1. são vacinas menos imunogênicas
2. necessitam de várias doses e uso de adjuvantes
 Vacina subunidades e conjugadas
- Vantagens
1. não infecciona, já que formada por partes do patógeno;
2. causa menos reações adversas VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE
3. pode ser aplicada em imunocomprometidos VACIANAS
4. produção mais fácil, barata e rápida
 Intramuscular
- Desvantagens
 Subcutânea
1. Baixa imunogenicidade
2. necessitam de várias doses e uso de adjuvantes  Intracanal/ aerossol
Vacinas de toxóides  Oral
- Exotoxinas bacterianas  transdérmica
- Inativadas com formalina
- Seguras e eficazes
- Adjuvantes
- Tétano, difteria e cólera
Vacinas polissacarídeos
  Vacina de RNA ou DNA
 RNA
- Vantagens
1. mais imunogênica
2. pode ser aplicada em imunossuprimidos
3. produção mais rápida e barata
4. menos reações adversas
- Desvantagens
1. menos estabilidade estrutural
2. necessitam de várias doses e uso de adjuvantes
 DNA
- Vantagens
1. Mais imunogênica
2. Pode ser aplicada em imunossuprimidos
3. Produção mais rápida e barata
4. maior estabilidade estrutural - mais fácil o armazenamento
- Desvantagens
1. possibilidade de integração ao DNA da célula – mutagênese intencional
2. possibilidade de geração de anticorpos anti-DNA
Como funciona os adjuvantes?
Definição: qualquer substancia que quando adicionadas a uma formulação vacinal, aumenta sua imunogenicidade
Tipos de adjuvantes
 imunoestimulatórios
 particulados (sais minerais, partículas lipídicas, micropartículas)
 mucosa
Substancias que potencializam a resposta imune frente a um antígeno. Promovem uma maior imunogenicidade por
capturarem os antígenos nos locais de acesso, promovendo seu contato com linfócitos reativos. Também induzem os
CAA expressarem moléculas coestimuladores do sistema imune
Efeito: aumenta coestimuladores, aumenta citocinas (ex: IL-12)
Quais são os principais fatores que influenciam em relação a resposta imunológica contra as vacinas?
Quais são os efeitos adversos das vacinas?
Efeitos leves e moderados: são mais comuns – dor no local da injeção, febre, fadiga, dor de cabeça, dor muscular, dor
no corpo, calafrios e diarreia. Horas depois da aplicação- SI respondendo a vacina.
Efeitos mais graves: são extremamente raros-reações alérgicas graves (anafilaxia)- ex de efeitos adversos na vacina
contra fere amarela, alergia, doença neurológicas.
Como as vacinas são produzidas?
Qual é a importância das vacinas para a saúde individual e coletiva?
A saúde individual diz respeito a cada pessoa, tendo relação direta com fatores genéticos, etários e de bem-estar
físico e emocional de cada um de nós. A saúde coletiva, leva em conta dados quantitativos mais complexos e
objetivos a respeito da população em geral, de suas demandas e problemas.
Imunidade de rebanho: é a resistência de um grupo ou população á introdução e disseminação de um agente
infeccioso. Ocorre quando existe na população cerca de 95% de pessoas vacinadas. Pessoas imuno deficientes e
gestantes são beneficiadas
Quais são os perigos do movimento anti-vacina?
Qual é o futuro do desenvolvimento de vacinas?