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A memória imune é talvez a consequência mais importante da resposta imune adaptativa,

pois permite que o sistema imune responda de maneira rápida e eficaz contra os patógenos
encontrados anteriormente, impedindo que eles causem doença. As respostas de memória são
chamadas de respostas imunes secundárias, terciárias, e assim por diante, dependendo do
úmero de exposições ao antígeno.

1.1) Memória imune tem duração prolongada após infecção ou vacinação:

Seja por vacinação ou infecção, as pessoas expostas a determinados vírus adquirem
proteção duradoura, podendo durar por toda a vida.
A base da memória imune reflete numa pequena população de células de memória
especializadas formada durante uma resposta imune adaptativa, que pode resistir na ausência
do antígeno original. Somente indivíduos que foram expostos previamente a um determinado
agente infeccioso são imunes.
A memória imune não precisa ser mantida pela exposição repetida ao vírus infeccioso, ao
contrário, é provável que a memória seja mantida por linfócitos antígeno-específicos de vida
longa, induzidos pela exposição original e que persistem em estado de repouso até um segundo
encontro com o patógeno. Enquanto a maioria das células de memória está em repouso,
estudos mostraram que uma pequena porcentagem se encontra em divisão.
Experimentos mostram que quando um animal é imunizado com um antígeno proteico, as
células T auxiliares de memória surgem abruptamente e atingem o nível máximo em cerca de
cinco dias. As células B antígeno-específicas de memória surgem alguns dias mais tarde, e então
entram em fase de proliferação e de seleção no tecido linfoide. Cerca de um mês após a
imunização, as células B de memória estão presentes em seu nível máximo. Esses níveis são
mantidos com pouca alteração durante toda a vida do animal.

1.2) As respostas das células B de memória diferem das células B virgens:

As células B que respondem ao antígeno aumentam em frequência até 100 vezes após a
ativação inicial na resposta imune primária, e, como resultado do processo de maturação da
afinidade, produzem anticorpos de afinidade mais alta do que os linfócitos B não instruídos.
As células B de memória se originam das reações nos centros germinativos. Essas células
colonizam o baço e os linfonodos, bem como o sangue, e expressam alguns marcadores que as
diferenciam das células B virgens e das células plasmáticas. Nos humanos, o marcador das
células B de memória é o CD27, que também é expresso pelas células T virgens e se liga ao
ligante CD70 que é expresso pelas células dendríticas.
A resposta primária de anticorpos é caracterizada pela rápida produção de IgM,
acompanhada pela resposta de IgG, devido à troca de classe. A resposta secundária é
caracterizada nos primeiros dias pela produção de pequenas quantidades de IgM e quantidades
maiores de IgG, com alguma quantidade de IgA e IgE. No início da resposta secundária, a fonte
desses anticorpos são as células B de memória produzidas durante a resposta primária, que já
mudara o isotipo IgM para outros isotipos, e expressam IgG, IgA ou IgE em sua superfície, bem
como um nível mais elevado de moléculas do MHC de classe II e B7.1 do que o nível
característico para células B virgens. A média da afinidade dos anticorpos IgG aumenta durante
a resposta primária e continua aumentando durante o andamento da segunda resposta e das
respostas subsequentes. A afinidade aumentada das células B de memória pelo antígeno e seus
níveis aumentados de expressão de MHC de classe II facilitam a captação e apresentação do
antígeno e permitem que as células B de memória iniciem suas interações com as células T
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auxiliares, em doses menores de antígeno do que as doses das células B virgens. A resposta
imune secundária é caracterizada por uma geração mais vigorosa e precoce de plasmócitos na
resposta primária, contabilizando para a quase imediata produção de IgG.
Os anticorpos produzidos nas respostas primária e secundária podem ser claramente
distinguidos em casos nos quais a resposta primária é dominada por anticorpos intimamente
relacionados, mostrando pouca ou nenhuma hipermutação somática.

1.3) Imunizações repetidas:

Nas respostas imunes secundárias e subsequentes, quaisquer anticorpos que persistam de
respostas prévias estão imediatamente disponíveis para se ligarem a um patógeno recém-
introduzido. Esses anticorpos desviam o antígeno aos fagócitos, para degradação e eliminação.
Se houver quantidade suficiente de anticorpos preexistentes para eliminar ou inativar o
patógeno, é possível que não ocorra uma resposta secundaria. Se os níveis de patógenos
superarem a quantidade de anticorpos circulantes, o excesso de antígenos se ligará nas células
B e iniciará uma resposta secundária das células B nos órgãos linfoides periféricos. As células B
com maior avidez para o antígeno são as primeiras a serem recrutadas para essa resposta
secundária, e as células B de memória, que já foram selecionadas por sua avidez ao antígeno,
constituem grande parte das células B que contribuem para a resposta secundária.
A resposta secundária das células B começa com a proliferação das células B e T, como
ocorre na resposta primária.
As células B de memória que aprisionaram o antígeno apresentam o complexo
peptídeo/MHC de classe II às células T auxiliares. O contanto entre as duas células leva a
proliferação das células B e T. Como as células B de memória de mais alta afinidade competem
de maneira mais efetiva pelos antígenos, elas são estimuladas de maneira mais eficiente na
resposta secundária. As células B reativadas que não sofrem diferenciação em células
plasmáticas migram para os folículos e se tornam células B do centro germinativo.
Durante uma exposição secundária ao antígeno, os anticorpos que já existem no organismo
podem, às vezes, formar complexos imunes, os quais não se formam imediatamente na resposta
primária. Contudo, a formação dos complexos imunes requer níveis equivalentes de antígeno e
anticorpo, o que nem sempre ocorre.

1.4) Células T de memória:

Devido ao fato de o TCR não sofrer troca de classe ou hipermutação somática, as células T
de memória são mais difíceis de identificar do que as células B de memória. Após imunização, o
número de células T reativas a um antígeno aumenta significativamente à medida que as células
T efetoras são produzidas, e, após, diminui. As células T que persistem são chamadas de células
T de memória, as quais tem proteínas de superfície similares às das células efetoras, mas existem
algumas diferenças. No caso das células B, há uma obvia distinção entre as células efetoras e de
memória, porque as células B efetoras são células plasmáticas diferenciadas que já foram
ativadas para secretar anticorpos até a morte.
O número de células T CD8 antígeno-especificas aumenta durante a infecção e, então, cai
até 100 vezes. Essas células continuam a expressar alguns marcadores característicos de células
ativadas, como o CD44, mas param de expressar outros, como o CD69. Elas também expressam
mais Bcl-2, uma proteína que promove a sobrevivência celular e pode ser responsável pela longa
meia-vida das células CD8 de memória.
A subunidade α do receptor IL-7 pode ser um bom marcador para as células T ativadas que
se tornarão células de memória de longa duração. As células T virgens expressam IL-7Rα, mas
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este é rapidamente perdido na ativação e não é expresso pela maioria

das células T efetoras. A manutenção precoce ou a reexpressão de IL-
7Rα identifica células T CD8 efetoras que geram células T de memória.
As células T de memória são mais sensíveis à reestimulação pelo
antígeno do que as células T virgens, e elas produzem várias citocinas
mais rápida e vigorosamente como IFN-γ, TNF-α e IL-2 em resposta à
estimulação.
As células T CD4 de memória surgem como uma população celular
de vida longa que compartilha algumas das características das células T
efetoras ativadas, mas diferem destas por necessitarem de reestimulo
adicional antes de agir sobre as células-alvo. A selectina-L é perdida na
maioria das células T CD4 de memória, ao passo que os níveis de CD44
aumentam em todas as células T de memória, essas mudanças
contribuem para o direcionamento da migração das células T de
memória do sangue para os tecidos. A isoforma de CD45 altera-se
levando a isoformas que são menores e se logam com mais facilidade
ao TCR e facilitam o reconhecimento do antígeno.
Os mecanismos homeostáticos que controlam a sobrevivência das
células T de memória diferem dos mecanismos das células T virgens.
Assim, como nas células T virgens, a sobrevivência das células T de
memória requer a estimulação das citocinas IL-7 e IL-15. IL-7 é requerida
para a sobrevivência das células T de memória CD4 e CD8, além disso, a
IL-5 é essencial para a sobrevivência em longo prazo e a proliferação das
células T CD8 de memória sob condições normais.
Além da estimulação pelas citocinas, as célula T virgens requerem o
contato com os complexos peptídeo próprio/MHC próprio para sua
sobrevivência em longo prazo na periferia, mas parece que as células T
de memória não tem esse requisito.

1.5) Subpopulações de memória central e memória efetora:

As células T CD4 e CD8 podem se diferenciar em dois tipos de célula
de memória, com características de ativação distintas. Um tipo é
chamado de célula de memória efetora, porque pode rapidamente
maturar em células T efetoras e secretar grandes quantidades de IFN-
γ, IL-4 e IL-5 logo após a reestimulação. Essas células não têm o
receptor de quimiocina CCR7, mas expressam altos níveis de integrinas
β₁ e β₂, bem como receptores de quimiocinas inflamatórias. Esse
padrão sugere que essas células de memória efetoras são
especializadas para uma rápida entrada nos tecidos inflamados. O
outro tipo é chamado de célula de memória central, ela expressa o
receptor CCR7 e recircula mais facilmente para as zonas de células T
dos tecidos linfoides secundários. As células de memória central são muitos sensíveis à ligação
cruzada do TCR e respondem rapidamente, regulando positivamente o CD40L, entretanto, elas
levam mais tempo para se diferenciar em células de memória efetora e não secretam tanta
citocina logo após a reestimulação.
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1.6) O auxílio da célula T CD4 é necessário para a célula T CD8 de memória:

Estudos mostram que o auxílio das células T CD4 é necessário para que as células T CD8
virgens programadas se tornem aptas a produzir células de memória capazes de uma robusta
expansão secundária. Em camundongos que receberam as células T CD8 de memória e que se
desenvolveram sem o auxílio das células T CD4, as células T CD8 mostraram uma diminuição da
habilidade de proliferação, esse resultado indica que o auxílio das células T CD4 é necessário
durante a ativação das células T CD8 e não simplesmente no momento da resposta secundária.
As células T CD4 também fornecem auxílio na manutenção do número de células T CD8 de
memória

1.7) Indivíduos imunes:

No curso normal de uma infecção, um patógeno primeiramente prolifera até um nível
suficiente para desencadear uma resposta imune adaptativa e, então, estimula a produção de
anticorpos e células T efetoras que eliminam o patógeno do corpo. A maioria das células T
efetoras morre subsequentemente, e os níveis de anticorpos declinam de maneira gradual após
o patógeno ser eliminado. Porém, as células T e B de memória permanecem e mantêm
capacidade ampliada de montar uma resposta recidiva da infecção pelo mesmo patógeno.
O anticorpo e os linfócitos de memória remanescentes num indivíduo imunizado podem ter
efeito de redução na ativação de células B e T virgens pelo mesmo antígeno. De fato, a
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transferência passiva de anticorpos para receptores virgens pode ser usada para inibir as
respostas das células B virgens ao mesmo antígeno (ex: doença hemolítica – mães Rh- e filhos
Rh+).
Os mecanismos supressores também podem explicar o fenômeno conhecido como “pecado
original antigênico”. Esse termo foi cunhado para descrever a tendência das pessoas de produzir
anticorpos somente para epítopos expressos na primeira variante do influenzavírus ao qual
foram expostas, mesmo em infecções subsequentes com variantes que portam epítopos
adicionais, altamente imunogênicos. Os anticorpos contra o vírus original tenderão a suprimir a
resposta das células B virgens específicas para os novos epítopos. Isso pode beneficiar o
hospedeiro, por utilizar somente as células B que podem responder mais rápida e efetivamente
ao vírus. Esse padrão é rompido apenas se a pessoa for exposta a um influenzavírus que não
tem nenhum epítopo observado na infecção original, pois agora nenhum anticorpo preexistente
se liga ao vírus, e as células B virgens são capazes de responder a ele.