Imunologia clínica

O sistema imune tem como principal função a defesa contra microrganismos e alérgenos. No
entanto, microrganismos protetores podem levar à lesão tecidual e causar doenças imunes.
Em geral, o sistema imune é dinâmico por ser composto por células circulantes, o que confere
a este uma característica não estática/localizada de sua ação. Como consequência da ação
sistêmica do sistema imune, a capacidade de circulação das células imunes pelos tecidos faz
com que uma resposta imune iniciada em um local vá conferir proteção também em locais
mais distantes (razão esta que levou ao sucesso da vacinação). Contudo, essa ação é
coordenada por moléculas solúveis e teciduais com uma interação de resposta inata e
específica. Desse modo, essa coordenação pode amplificar ou controlar a demanda da
resposta, através de alças de feedback positivo que aumentam a ação de certas espécies
celulares e por meio de mecanismos de regulação para impedir reações exacerbadas ou
impróprias do sistema imune. A resposta imune pode ser dividida em resposta inata e
resposta específica.

Resposta imune inata: visão geral

A resposta imune inata é conferida por elementos com os quais um indivíduo nasce e que
estão sempre disponíveis com o intuito de proteger de invasores externos. Elementos como
componentes da superfície e componentes externos como a pele, membranas mucosas e
reflexos da tosse constituem barreiras efetivas dos agentes do ambiente. Já as células como os
leucócitos (com exceção dos linfócitos B e T), enzimas, febre, interferons, cílios e glândulas são
alguns dos componentes internos que servem para minimizar a incidência de patógenos.

Esta é uma resposta mais rápida, essencial para a defesa nas primeiras horas e dias após a
infecção ainda que possua uma diversidade de ação menor (ex.: o poder de reconhecimento
do macrófago se limita a diferenciar o que é ou não próprio do organismo). Sendo assim, essa
primeira barreira de proteção gerada pela resposta inata atua de forma inespecífica, já que a
especificidade é reduzida porque, ainda que haja a capacidade de reconhecimento, os
componentes integrantes dessa resposta possuem uma quantidade menor de receptores o
que resulta numa menor quantidade de patógenos capazes de serem reconhecidos.

Os mecanismos são inespecíficos porque a capacidade das células fagocitárias reconhecerem

grupos de moléculas de ativação padrão (PAMPs) é limitado a poucos receptores. Os
macrófagos por exemplo, só conseguem reconhecer cerca de 103 moléculas com seus
receptores.
Células e componentes acessórios da resposta imune inata

 Macrófagos: atuam na fagocitose e apresentação de antígenos. São originados dos

monócitos.
 Células dendríticas: realizam uma pinocitose (imobiliza o antígeno) para a
apresentação desse componente e migração ao longo dos tecidos (células de
langerhans) até chegar nos gânglios linfáticos.
 Neutrófilos: destroem microrganismos fagocitados.
 Eosinófilos: são citotóxicas e geralmente acionadas em casos de helmintíases.
 Basófilos: responsáveis pela liberação de mediadores inflamatórios e vasodilatadores.
 Células NK: células natural killer. São linfócitos que apresentam receptores
diferenciados e participam da imunidade inata, agindo principalmente na infecção
viral, em que a célula infectada deixa de expressar sinalizadores usuais para sinalizar à
NK que esta precisa ser destruída porque está infectada. A NK também age em células
tumorais.
 PAMPs: são moléculas de ativação padrão que, quando reconhecidas pelo macrófago,
geram uma cascata de fosforilação que leva à produção, de citocinas de sinalização e
de geração de resposta inflamatória, bem como a produção de espécies reativas de
oxigênio que matam os microrganismos dentro e fora da célula.

Resposta imune adquirida: visão geral

No caso da resposta imune adquirida, é mais específica que a resposta inata e suplementa a
proteção desta. Essa imunidade demanda do contato com o invasor mediante uma cadeia de
eventos que levam a ativação dos linfócitos B e T, bem como a síntese de proteínas que
exercem reatividade específica com uma diversidade de ação maior contra agentes estranhos
ao corpo. As características fundamentais da resposta imune adquirida são:

1. Especificidade e diversidade: as respostas imunes são específicas para antígenos

distintos e, frequentemente para diferentes porções de um único complexo proteico,
polissacarídeo ou de outra macromolécula. Isso ocorre porque os linfócitos individuais
expressam receptores de membrana que podem distinguir certas diferenças sutis na
estrutura de epítetos (porções de antígenos complexos reconhecidos especificamente
por linfócitos individuais) distintos. Esse reconhecimento desencadeia um processo
denominado expansão clonal, onde o antígeno se liga a células do clone antígeno-
específico que já existia e os ativa, resultando na proliferação de milhares de
descendentes com a mesma especificidade. Para que esse processo ocorra de forma
efetiva, é necessário que o organismo possua uma diversidade de epítetos antigênicos
distintos (da ordem de 107 a 109 possibilidades).
2. Memória: a exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua
capacidade de responder novamente àquele antígeno. As respostas a uma segunda
exposição são normalmente mais rápidas, de maior magnitude e quantitativamente
diferentes da primeira resposta. Isso ocorre porque cada exposição a um antígeno
gera células de memória de vida longa específicas para o antígeno. Há duas razões
pelas quais a resposta secundária é tipicamente mais forte do que a resposta imune
primária-> as células de memória se acumulam e tornam-se mais numerosas do que os
linfócitos virgens específicos para o antígeno existentes no momento da exposição
inicial ao antígeno; e células de memória reagem mais rápida e vigorosamente ao
desafio antigênico do que os linfócitos virgens. A memória permite que o sistema
 imune produza respostas aumentadas a exposições persistentes ou recorrentes ao
mesmo antígeno e, assim, combata infecções por microrganismos prevalentes no meio
ambiente e encontrados repetidamente.
3. Não reatividade ao próprio (autotolerância): uma das propriedades mais marcantes
do sistema imune é sua capacidade de reconhecer, responder e eliminar muitos
antígenos estranhos (não próprios) enquanto não reage prejudicialmente aos
antígenos do próprio indivíduo. A não responsividade imunológica é também chamada
de tolerância. Esta característica, quando se refere aos antígenos próprios
(autotolerância), é mantida por diversos mecanismos como a eliminação de linfócitos
que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos, inativando os
linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células
(reguladoras). As anormalidades na indução ou manutenção da autotolerância levam a
respostas imunes contra os autoantígenos (antígenos autólogos), os quais podem
resultar em distúrbios denominados doenças autoimunes.

No que se refere ao mecanismo específico, o tempo de reconhecimento para torná-la

funcional é grande e por essa razão se estabelece alguns dias depois. A especificidade é
grande porque esta resposta é direcionada, podendo potencializar a fagocitose dos
macrófagos por exemplo. É uma resposta diversa, com 1011 possibilidades de
reconhecimento ocasionadas por mínimas diferenças nas moléculas-alvo, uma vez que conta
com mais receptores num mesmo indivíduo. É esse mecanismo que determina a memória
imunológica, fazendo com que tenha capacidade de resposta em caso de ressensibilização
com o antígeno de forma mais rápida (1 a 2 dias). A especialização nesse caso se dá pela
capacidade de variar o mecanismo de ação em função do microrganismo patogênico, mas
ainda é considerado autolimitado por ter a capacidade de limitar/regular a resposta depois
da ação ser finalizada. A tolerância, por sua vez é relativo às doenças autoimunes e uma
série de fatores genéticos e ambientais.
 Características da imunidade inata e adaptativa
Característica Inata (0 a 12h) Adaptativa (7 dias/1 a 2 dias*)
Para moléculas compartilhadas por Para antígenos microbianos e não
Especificidade grupos de microrganismos microbianos.
relacionados e moléculas produzidas
por células lesadas do hospedeiro.
Limitada; reconhecimento de certas Muito ampla; genes dos receptores
Diversidade moléculas por genes herdados (da são formados por recombinação
linhagem germinativa) somática de segmentos gênicos nos
linfócitos do organismo.
Memória Nenhuma ou limitada Sim
Barreiras de células Pele, epitélios da mucosa, moléculas Linfócitos nos epitélios, anticorpos
ou químicas antimicrobianas secretados nas superfícies epiteliais
Linfócitos B (libera anticorpos
efetores);
Linfócitos T (geram células T
Fagócitos (neutrófilos, basófilos, efetoras)
Células eosinófilos e macrófagos/monócitos), TCD4+: linfócito T helper (Th), que
células dendríticas, células NK, secretam citocinas reguladoras de
mastócitos, células linfoides inatas resposta
TCD8+: linfócito T citotóxico (Tc),
que atua diretamente matando as
células-alvo
Proteínas sanguíneas Complemento, aglutinas e lectinas Anticorpos (imunoglobulinas -> Ig)

Resposta imune inata

A agressão infecciosa ou não infecciosa que gera lesão no tecido causa inflamação. Existem
diversas barreiras naturais que auxiliam nessa proteção contra esse processo de lesão
(mecânicos como cílios; químicos como ácidos; microbiota, etc). A nível celular, a ação fica a
cargo das células de defesa do sistema imune para realizar a primeira linha de resposta à
entrada de microrganismos no tecido lesionado.

Na região posterior dos epitélios, há macrófagos, que atacam os microrganismos e os

fagocitam, e os monócitos, que liberam histamina para realizar o início do processo
inflamatório. Durante o processo de fagocitose há o consumo de oxigênio formando resíduos
livres (𝑂 , 𝑂𝐻, 𝐻 𝑂 , 𝐻𝐶𝑙𝑂 , 𝑁𝑂) que são tóxicos aos microrganismos que estão dentro e que
estão fora do macrófago, o que leva a um estresse oxidativo e posterior morte desses agentes
patogênicos. Outra consequência da fagocitose é a geração de citocinas pró-inflamatórias
como a IL-8 (favorece a quimiotaxia e a ativação de neutrófilos, aumentando também o influxo
de células efetoras no local da lesão) e o TNFα (atua no endotélio dos vasos favorecendo a
vasodilatação e aumento da permeabilidade. Junto da histamina esse fator causa dor, calor,
rubor e edema na região da lesão).

Outro aspecto mediado também pelo TNFα é o estímulo da expressão de moléculas de adesão
pelas células epiteliais a nível de membrana na região da lesão, levando à adesão do neutrófilo
que por sua vez se torna mais susceptível à ação da IL-8, substância responsável pelo
favorecimento da diapedese dessas células por quimiotaxia. Nos tecidos, os neutrófilos
fagocitam os microrganismos e as células mortas do local. Os macrófagos e células dendríticas,
após a morte dos neutrófilos que desempenharam suas funções (tempo de meia-vida dos
neutrófilos: 2 dias), fagocitam todas as células mortas remanescentes e moléculas do
patógeno para apresentarem possíveis antígenos aos linfonodos do organismo. O excesso de
plasma extravasado durante o processo inflamatório é drenado pelo sistema linfático com
antígenos próprios e não próprios que também serão apresentados aos linfonodos na forma
de linfa.

Órgãos do sistema imune:

 Órgãos primários: geração e maturação dos linfócitos T (timo) e linfócitos B (medula

óssea)
 Órgãos secundários: órgãos periféricos onde os linfócitos são ativados e geram a
resposta imune adaptativa (linfonodo; baço; MALT-> tecidos associados às mucosas)
o Baço: não possui circulação linfática e recebe antígenos pelo sangue
o Linfonodos: possui o córtex externo composto por linfócitos B e o córtex
interno composto por linfócitos T. A linfa vem pelos vasos aferentes e passa
pelo córtex externo (linfócitos B) e depois pelo interno (linfócito T) para assim
sair pelo vaso eferente e passar pelo próximo linfonodo. Os linfonodos mais
próximos da lesão estarão mais ativados.
Resposta imune específica: resposta mediada pelos linfócitos T

Após a chegada da linfa nos linfonodos, durante a fase de reconhecimento, os linfócitos B e T

atuam de modo diferenciado para desempenhar esta função. Os linfócitos B recebem a linfa
com antígenos e são capazes de reconhecer uma ampla gama de moléculas (polissacarídeos,
proteínas, lipídeos e ácidos nucleicos), de acordo com sua especificidade e diversidade,
ligando-se diretamente com seus receptores mediante reconhecimento de determinantes
conformacionais (estruturas enoveladas ou não, podendo ser desde primárias até
quaternárias). No caso da resposta realizada pelos linfócitos T, varia em função do tipo celular
envolvido (TCD4+ ou TCD8+) e para que ocorra de modo satisfatório, as moléculas de
histocompatibilidade principal (MHC) são essenciais nesse processo. Esses linfócitos
reconhecem APENAS peptídeos de 8 a 15 AA, que DEVEM estar ligados ao MHC formando um
COMPLEXO entre o MHC e o peptídeo estranho, que por sua vez será reconhecido pelo
receptor das células T. Para que esse complexo se forme há um processamento antigênico
específico.

MHC: Classes e funcionalidades

As moléculas de histocompatibilidade principal são constitutivas do organismo humano e

podem ser divididas em 2 classes:

 MHC de classe I: é composto por uma estrutura de AA hidrofóbicos numa região

enovelada (para conferir estabilidade) e uma região de fenda onde o antígeno se
acopla. Essa classe é expressa em TODAS as células nucleadas do organismo e
apresentam peptídeos antigênicos intracelulares APENAS para os linfócitos
TCD8+.
 MHC de classe II: é composto por duas moléculas organizadas de modo similar à
classe I, mas estão presentes APENAS nas células apresentadoras de antígeno
(macrófago, células dendríticas e linfócito B) e têm por função apresentar
peptídeos antigênicos extracelulares APENAS para os linfócitos TCD4+.

Os receptores das células T possuem duas regiões de CD3 que reconhecem o MHC
próprio e uma região TCR para realizar o reconhecimento do complexo MHC + peptídeo
X estranho. É uma interação não-covalente entre resíduos tanto dos peptídeos como das
fendas de moléculas de MHC. Vale salientar que as células apresentadoras de antígeno
também possuem em sua membrana o MHC de classe I.

Processamento antigênico

MHC de classe I:

As moléculas de MHC de classe I apresentam peptídeos derivados de proteínas citosólicas.

Essas proteínas são processadas no proteossomo, onde são clivadas em peptídeos menores e
transportadas pelas chaperonas do citosol até a molécula TAP, que as encaminha ao interior
do retículo endoplasmático, onde o MHC é sintetizado. Nessa região, os peptídeos se
complexam no MHC de forma não específica e saem juntos na forma de vesículas pelo citosol
até se acoplarem na membrana celular. A região globular não polimórfica do MHC de classe I é
o setor de reconhecimento dos linfócitos TCD8+. Uma vez realizada essa interação com o
linfócito, a resposta poderá ocorrer de duas formas: se o peptídeo apresentado for próprio do
organismo, por causa da tolerância imunológica, o linfócito não sai do timo e não desencadeia
resposta; se o peptídeo for não próprio (estranho) presente no citosol, geralmente se trata de
fragmentos virais na célula (os vírus fazem com que a célula sintetize componentes do
capsídeo por exemplo) ou células tumorais (sintetizam proteínas de crescimento que não
deveriam ser sintetizadas numa situação normal), gera a sensibilização dos linfócitos TCD8+
virgens para desencadear a expansão clonal de modo que os clones gerados se diferenciam em
células efetoras (citotóxicas) e células de memória.

MHC de classe II:

No caso do MHC de classe II, há a apresentação de peptídeos derivados de proteínas

extracelulares e captados por vesículas das células apresentadoras de antígeno. O fagossomo é
formado e associado aos lisossomos formando o fagolisossomo para degradar as proteínas
extracelulares em peptídeos menores. Quando o MHC de classe II é produzido no retículo
endoplasmático ele possui uma cadeia invariável no sítio de ligação com os peptídeos. A
vesícula liberada com o MHC de classe II pronto se funde com o fagolisossomo, que possui
peptídeos para destruir a cadeia invariável e se acoplar com os peptídeos estranhos para
formar o complexo e posteriormente se fundir à membrana plasmática onde será reconhecido
APENAS pelo linfócito TCD4+. Funcionalmente, a cadeia invariável existe para que os peptídeos
citosólicos que entram no retículo com o intuito de se encaixar no MHC de classe I não se
acoplem ao MHC de classe II das células apresentadoras de antígeno (que possuem ambos os
tipos). Se isso ocorresse, os linfócitos TCD4+ ativariam citocinas de resposta sem necessidade.

A célula dendrítica é uma apresentadora de fase primária que leva o antígeno para a célula T
virgem e estas, após o reconhecimento/expansão clonal, chegam no vaso linfático de 5 a 10
dias (drenagem linfática lenta). Quando chegam no sangue, cujo vaso sanguíneo apresenta
moléculas de adesão para linfócitos, passam por diapedese e reconhece o macrófago (de
mesmo MHC da célula dendrítica) e pode agir de duas formas: se for um TCD4+, vai agir
liberando citocinas para potencializar a ação dos macrófagos e matar os microrganismos; se
for um TCD8+, vai matar o macrófago após o reconhecimento.
 MHC e o transplante

Essas estruturas foram descobertas por determinarem a compatibilidade dos tecidos e elas
também determinam se a doação é compatível, havendo ou não rejeição dos órgãos. Os genes
que codificam o MHC são polimórficos, apresentando variações nas sequências de bases no
cromossomo e são codominantes (ambos os genes são expressos). Esse polimorfismo gerou
três tipos de MHC expressos (o nome do gene é HLA).

HLA1: A, B, C

HLA2: 1, 2, 3

Em um paciente transplantado, o reconhecimento do receptor da célula T reconhece o MHC

do tecido transplantado presente no complexo como estranho, já que, ainda que as variações
sejam mínimas, o linfócito possui alta especificidade fazendo com que haja rejeição e
desencadeando resposta. Por essa razão que, após o transplante, o paciente precisa utilizar
imunossupressores.

Resposta imune específica: linfócitos B

Os linfócitos B reconhecem peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos, polissacarídeos e lipídios

através de determinantes conformacionais em sua forma íntegra. Além disso, reconhecem e
respondem através de antígenos solúveis na superfície das células. Como resultado disso, a
ativação depende do antígeno e de como ele interage com os linfócitos B. as moléculas por ele
reconhecidas possuem regiões das moléculas a nível de conformação primária (linear) que se
repetem ao longo do enovelamento, estes são os determinantes conformacionais.

Resposta T independente

Ao chegar no linfonodo, em sua região mais externa, os antígenos como lipídios, ácidos
nucleicos e polissacarídeos são reconhecidos pelos linfócitos B específicos para cada tipo de
componente em seus receptores, que se agrupam e se ligam no antígeno no processo
chamado de cross link (ligação cruzada). Quando há essa ligação com o antígeno, a
mobilização dos receptores agrupados serve para efetuar o reconhecimento por se tratar de
um mesmo determinante e, por consequência, desencadeiam uma série de fosfoquinases
intracelulares que ativam a mitose a nível nuclear, ocasionando a expansão clonal do linfócito
B. esse tipo de reconhecimento e posterior expansão gera as células-filhas efetoras do linfócito
B, os plasmócitos. Quando as células B são diferenciadas nessa via, os plasmócitos resultantes
sintetizam APENAS anticorpos IgM; não há diferenciação delas em células de memória para
esses tipos de antígenos, uma vez que o IgM já gera a resposta necessária. Essa resposta é,
portanto, chamada de T independente porque NÃO DEPENDE DO LINFÓCITO T para realizar a
expansão clonal e diferenciação.
 Resposta T dependente

No caso das proteínas, tendo em vista sua complexidade e diversidade de determinantes

antigênicos, cada linfócito B se liga a um determinante específico da proteína, mas nem
sempre essa região está tão exposta assim para que o receptor realize o cross link, uma vez
que a proteína se encontra enovelada. Sendo assim, ao invés de desencadear a expansão
clonal pelo cross link, o linfócito B virgem apresenta o antígeno formando um complexo com o
MHC de classe 2 para o linfócito TCD4+ já que se trata de um antígeno extracelular. Esse
processo ocorre através do Turn over, onde o receptor leva o peptídeo da proteína para o
interior da célula B, para que esta possa fazer uma endocitose uma vez que não consegue
fagocitar devidamente o antígeno. Esse mecanismo induz a apresentação do MHC de classe 2,
que por sua vez será reconhecido pelo TCD4+ e, através da liberação de citocinas que
fomentam a expansão clonal, o linfócito B se diferencia em: plasmócito liberador de IgM, que
com o contato prolongado com as citocinas acaba realizando o switching (troca de isotipo do
anticorpo. Vale ressaltar que APENAS a porção Fc do anticorpo é trocada) e passa a liberar IgG
ao invés de IgM; e gera células de memória circulantes. Essa resposta é, portanto, chamada de
T dependente porque DEPENDE DO LINFÓCITO T para realizar a expansão clonal e a
diferenciação.

Respostas do linfócito B e biotecnologia

Com os avanços dos estudos na área de imunidade e mecanismos de respostas intermediados

pela resposta B (tanto dependente quanto independente), foram realizadas novas formas de
fazer o organismo sintetizar tipos específicos de um anticorpo IgG que não seria comum no
processamento imunológico usual. É o caso por exemplo da associação de um carboidrato com
uma proteína que, quando apresentados ao linfócito B virgem, este reconhece o carboidrato por
cross link mas realiza o turn over da proteína a ele associado. Quando isso ocorre, há a geração do
reconhecimento mediada pelo MHC de classe II e posterior ação do linfócito TCD4+, que irá
desencadear todo o processo de expansão clonal T dependente já conhecido, com a geração de
plasmócitos e células de memória circulantes. No entanto, como o reconhecimento inicial foi
realizado com os receptores para o carboidrato, após a realização do switching, os plasmócitos
sintetizarão anticorpos IgG para o carboidrato e não para a proteína ligada a ele. Isso é um
mecanismo viável na confecção de vacinas por exemplo.
Fase efetora da resposta humoral

Essa resposta é mediada pela demanda dos anticorpos que estão se fazendo necessários. É
resultado da resposta T dependente. Há 5 tipos diferentes de anticorpos, que são
categorizados em geral como glicoproteínas solúveis presentes nos fluidos biológicos (plasma,
secreções de mucosa, leite materno) e estão estruturados da seguinte forma: estrutura
simétrica em forma de Y formada por 4 cadeias (duas cadeias leves e duas cadeias pesadas)
onde as regiões superiores são reconhecedoras de antígeno (Fab) e a região inferior é a
constante (Fc), que determina por sua vez o tipo de anticorpo. Ligando as duas regiões
superiores há uma região de dobradiça que permite a mobilidade da porção Fab no que se
refere à acomodação do anticorpo no antígeno.

Estruturalmente, o anticorpo possui duas cadeias pesadas

(em azul) e duas cadeias leves (em vermelho). Ambas as
cadeias possuem domínios (círculos do esquema), de modo
que as cadeias pesadas possuem domínios pesados (H) e as
cadeias leves possuem domínios leves (L). Contudo, esses
domínios diferem entre si, uma vez que apenas os
domínios da parte superior do Fab são variáveis (V) (em
laranja) enquanto que os domínios restantes são
constantes (C) (em verde). Desse modo a nomenclatura
pode ser da seguinte forma: VH/VL ou CH/CL a depender de
qual domínio se refere.

Tipos de anticorpos

Levando em consideração os diferentes tipos de anticorpos, podemos dividi-los em:

 IgM: tem por função neutralizar o antígeno. Estando solúvel, assume uma forma
pentamérica formada por 5 unidades de IgM interligados por uma cadeia J. Isso
garante uma maior avidez na resposta uma vez que compensa a baixa afinidade do
anticorpo isolado, sendo útil para ativar o sistema complemento (intermediação na
lise de bactérias). Geralmente, a IgM monomérica junto com moléculas acessórias da
membrana atua como receptor das células B virgens e auxiliam no reconhecimento do
antígeno. Essa IgM monomérica já está na célula B virgem quando sai da medula e
por isso é a primeira a ser secretada, bem como é o único anticorpo produzido pelo
feto (na forma pentamérica).
 IgA: pode ser monomérico ou dimérico e tem por função neutralizar antígenos. Está
em menor concentração no soro, mas é produzida em maior concentração nos
epitélios e glândulas (destaque para o intestino e leite materno). A cadeia J que forma
a IgA dimérica facilita a passagem para a luz da glândula. A poli-Ig da parte externa da
célula epitelial se liga à IgA dimérica para facilitar a entrada e impedir a digestão
quando é excretada. É a imunoglobulina que passa passivamente em maior
concentração para o bebê (IgG também).
 IgG: está presente em maior concentração no plasma e possui maior importância na
geração de memória. É capaz de atravessar a placenta e também é capaz de realizar a
opsonização, ou seja, recobre o microrganismo para facilitar a fagocitose do
macrófago após resposta imune primária após 7 dias. O IgG encaixa no macrófago pela
região Fc gama de modo que ao invés de fagocitar por pseudópodes ele faz turn over,
o que aumenta a capacidade de fagocitar mais microrganismos. Além disso, auxilia
 também a citotoxicidade mediada por célula antígeno dependente (ADCC) em que o
anticorpo IgG reconhece as proteínas expressas na membrana da célula fazendo a
interação com a célula NK pelo receptor Fc gama. Ativa também o sistema
complemento.
 IgE: anticorpo atrelado à imunopatologias (alergias) e parasitos (helmintos). O ADCC
desta ativa os eosinófilos via reconhecimento Fc épsilon (Fcε) favorecendo a liberação
de grânulos tóxicos para segurar o ciclo.
 IgD: receptor dos linfócitos B virgens.

Resposta humoral primária e secundária

Inicialmente o linfócito B virgem realiza a resposta T dependente na resposta imune primária

com uma grande quantidade de IgG e IgM. São necessários cerca de 10 dias para haver
resposta, uma vez que há maior demora do sistema linfático para levar à apresentação. Em
uma segunda exposição, os linfócitos B de memória circulantes gerados na etapa anterior (e
que agora possuem IgG ao invés de IgM em sua membrana) realizam uma nova resposta T
dependente e expansão clonal que se diferenciam em plasmócitos liberadores de IgG, fazendo
com que essa segunda resposta demora cerca de 5 dias para ocorrer porque já existe muitas
células de memória filhas formadas na primeira exposição e com uma maior afinidade. Essa
resposta é para proteína, sempre tem ação conjunta com o TCD4+.

Como a memória imunológica se mantém?

]
Existem marcadores que diminuem a apoptose das células B de memória e, em certos
casos, há células dendríticas foliculares que se mantêm com o complexo MHC II +
proteína nos linfonodos onde a célula B de memória reconhece, mas não se prolifera
como se fosse uma checagem.

Tolerância imunológica

O receptor da célula T reconhece o complexo MHC+peptídeo e o MHC próprio, de modo que o

número total de especificidades é da ordem 109 a 1011 possibilidades, o que garante que uma
única célula progenitora dá origem a um grande número de linfócitos T, cada um com uma
especificidade diferente. No entanto, nosso organismo teoricamente não teria tantas trincas
para expressar tantas proteínas de membrana.

 Como esses receptores são gerados?

Os linfócitos são gerados na medula óssea e migra para o timo e lá eles passam por um
processo de migração com entrada no córtex do timo e saindo pela medula com o auxílio de
citocinas e ao longo desse processo são ativados. O timócito imaturo é duplo negativo CD3-4-8-
no córtex até que após a migração na região entre o córtex e a medula passam a ser duplo
positivos CD3+4+8+ e quando saem ou serão CD4+8- ou CD8+4-. O CD3+ é constante em ambos e
até fixa em ambos os lados do TCR, que é a região de reconhecimento. O DNA para a
expressão desse receptor varia a região α e β do TCR de modo que os segmentos gênicos
presentes no gene 17 que codifica as regiões: variável (V), diversidade (D), junção (J) e
constante (C). Os nomes são relacionados à posição do segmento no gene.

As recombinases são enzimas ativas APENAS na medula óssea e no timo, tendo por função
recombinar segmentos gênicos em células dos linfócitos B e T imaturas. Essas recombinases
se ligam à posição 5’3’, ligando a posição D com J e/ou D com V. O que está entre esses
espaços é deletado pela enzima e quando há a junção eles são transcritos e nas porções VDJ e
a parte constante (C) se junta e todas são traduzidas na proteína em que a parte constante se
acopla na membrana e a porção VDJ fica na posição externa. A cadeia alfa possui apenas as
regiões V e J; e a cadeia beta possui as regiões VDJ. A escolha de como ocorre é aleatória de
célula para célula. Não tem como mudar a especificidade dos linfócitos por causa dessa
recombinação gênica, o que garante o diagnóstico e a memória do sistema imune. O linfócito T
e B maduros têm um DNA menor justamente por causa desse processamento gênico.

 Sendo o processo gênico aleatório e havendo a possibilidade da geração de TCR em

linfócito T maduro que reconhecem antígenos próprios, como e porque ocorrem em
alguns casos e em outros não?

O timo é um órgão responsável não por expansão clonal, mas sim por morte celular, de modo
que nele há a seleção dos linfócitos viáveis que permanecem no organismo e os inviáveis que
são destruídos. Os vasos sanguíneos do timo no córtex não são permeáveis a macromoléculas
proteicas e não recebem linfa fazendo com que não possuam moléculas estranhas. Logo, as
células apresentadoras de antígeno levam apenas proteínas próprias e peptídeos. O receptor
TCR do timócito CD8+4+ pode agir de três formas distintas nesse reconhecimento:

1. Ausência de seleção positiva: o timócito não reconhece o complexo MHC próprio +

peptídeo próprio para poder ser ativado, levando à morte dessa célula.
2. Seleção negativa: ligação de altíssima afinidade do receptor da célula com o complexo
MHC próprio + peptídeo próprio, levando à morte dessa célula.
3. Seleção positiva: ligação de baixa afinidade do receptor da célula com o complexo
MHC próprio + peptídeo próprio, de modo que essa célula será levada à maturação. Há
um resgate desse timócito do programa de morte celular e este se converte em uma
célula T simples positiva, variando entre CD8+ e CD4+ também em função da ligação
realizada.

A ideia do processamento e recombinação gênica ocorre também nos linfócitos B mas nesse
caso ocorre a nível de anticorpos. Já que essa maturação ocorre na medula óssea (região sem
tanto isolamento de contato com antígenos não próprios), isso leva à presença de
reconhecimento antes da maturação e ocasiona morte por apoptose induzida. No entanto,
alguns linfócitos B que reconhecem peptídeos próprios se conseguirem escapar desse
mecanismo e acabam se tornando linfócitos B autorreativos na região peritoneal. No entanto,
ainda que apresentem o complexo MHC próprio + peptídeo próprio no organismo, não terão
expansão clonal, uma vez que em situações normais, o linfócito T que reconheceria essa
apresentação já foi destruído no timo por seleção negativa e por essa razão não desenvolvem
resposta. Contudo, se o TCD4+ conseguir não ser destruído pode desencadear a maioria das
doenças autoimunes (que são T dependentes).

Resposta autoimune: proteína própria + proteína estranha

Em casos de ligação de proteínas próprias com proteínas estranhas, o linfócito B

reconhece a proteína própria, mas apresenta ao TCD4+ a proteína estranha. Desse
modo, há o reconhecimento da TCD4+ e posterior desencadeamento da expansão
clonal do linfócito B que inicialmente tinha reconhecido a proteína própria. Em
decorrência disso, com a diferenciação e realização do switching, o IgG produzido
pelo plasmócito resultante tem como alvo a proteína própria e não a estranha. Isso
explica a recorrência de doenças autoimunes que são desencadeadas após uma
infecção viral inicial.
Funcionalidades dos linfócitos T: citocinas

As citocinas são hormônios de baixo peso molecular que mediam a resposta imune através da
atuação de receptores para desencadear a regulação celular. Podem atuar na medula óssea
mediando a diferenciação das células hematopoiéticas.

Tipos de citocinas:

 Interferon tipo 1 (IFN1): é a citocina inata produzida pela célula infectada por vírus,
bloqueando as células não infectadas para impedir temporariamente a síntese
proteica viral por induzir enzimas que bloqueiam essa replicação. Quando isso ocorre,
a célula entra em um estado antiviral (acontece também em células infectadas).
 Citocinas pró-inflamatórias:
o TNFα: produzida pelo macrófago. Atua nas células endoteliais aumentando a
permeabilidade. Pode também induzir a produção de neutrófilos.
o Interleucina 8 (IL-8): produzida por macrófagos e atuam nos neutrófilos e no
aumento do influxo de células efetoras.
 Resposta imune específica (dependem dos linfócitos B ou T para sua produção)
o IL-2: é a primeira resposta específica. Responsável por induzir mitose pelo
TCD4+ para ele mesmo sofrer expansão clonal (pacientes transplantados
recebem um inibidor dessa IL, o anti-CD25, que é a região de reconhecimento
dessa substância).
o Citocinas da fase efetora (especialização da resposta imune -> switching)
Os linfócitos B virgens que já possuem uma cadeia gênica VDJ estabelecida e
que se encontram nos linfonodos são ativados pelo:
 IFNγ (interferon gama) ativa centros de switching de IgM para IgG;
 IL-4 ativa os centros de switching de IgM para IgE;
 TGFβ ativa os centros de switching do IgM para o IgA.
A região mais próxima da posição VDJ é a que determina a Fc do anticorpo.
Por essa razão que o IgM é liberado primeiro (a região μ que determina essa
interleucina está mais próxima). Com a ativação dos centros de switching, a
região determinada pela interleucina será deletada do DNA e o restante
permanece. Assim ocorre a troca do isotipo.
 Apresentação antigênica:

Durante o processo de apresentação antigênica, as células dendríticas produzem IL-12,

que por sua vez atua nas células TCD4+ virgens induzindo diferenciação para Th1 o que
delimita quais os tipos de citocinas específicas serão produzidos por esta célula. Nesse
caso, os linfócitos Th1 produzem IFNγ e TNFα no processo de especialização. A célula Th1
ao entrar em contato com a célula B, libera o IFNγ para gerar o switching; e no macrófago
o IFNγ causa a aceleração da morte microbiana por ativar a célula. Já o TNFα produzido
pelo Th1 leva a ativação dos neutrófilos e aumento da produção destes na medula óssea.
Ou seja: Th1 estabelece resposta para microrganismos fagocitados.
Com a ausência do IL-12, o TCD4+ virgem produz IL-4 que tem efeito autócrino (age nele
mesmo) para que na expansão clonal o perfil dessa célula se especialize em Th2, que por
sua vez produz IL-4, IL-10, IL-5 e IL-13.

o IL-4: causa o switching da célula B de IgM para IgE. Com o auxílio do IL-10
causa a suspensão da ativação de macrófagos.
o IL-5 e IL-13: atuam na medula para ativação e produção de eosinófilos.

Ou seja: o sistema Th2 desliga a fagocitose e responde a estímulos crônicos de

parasitoses através do ADCC das IgE (o Fab da IgE se liga ao parasito e o Fc atua para o
reconhecimento do eosinófilo).
Sistema Complemento

O sistema complemento é o principal mediador humoral do processo inflamatório composto

por um conjunto de proteínas solúveis no plasma e expressas na membrana que, junto aos
anticorpos, auxiliam na defesa do organismo contra infecções. Esse sistema pode ser dividido
em três vias principais: a via alternativa, a via clássica e a via das lectinas.

A via alternativa é a primeira a ser ativada pela hidrólise espontânea do C3 em C3H2O. Quando
isso acontece, o fator B se associa a essa unidade, sofrendo modificações moleculares e
expondo os sítios para o fator D, que cliva o B em Ba e Bb. O fator Bb então se liga ao C3H2O
formando a C3 convertase. Esse complexo é responsável por clivar o C3 em C3a e C3b, de modo
que o C3b fica preso à bactéria. O C3b formado se liga ao fator B, que é novamente clivado pelo
fator B, que é novamente clivado pelo D em Ba e Bb. O Bb se liga ao C3b formando uma nova C3
convertase que se associa a outras unidades de C3b formando a C5 convertase responsável por
clivar C5 em C5a e C5b. Esse processo ocorre o tempo todo, parando apenas para mecanismos de
inativação.

A via clássica é ativada pelos anticorpos IgM e IgG. Esses anticorpos se ligam pela porção Fab
no microrganismo, expondo a região Fc para que o C1 se acople (se for IgG precisa de 2
anticorpos para que isso ocorra e se for IgM apenas em uma na forma pentamérica). Uma vez
ligada, as serinas proteases desse fator são ativados clivando C2 e C4 em C2a e C2b C4a e C4b
respectivamente. Desse modo, a C4b se une à C2a formando a C3 convertase que cliva C3 em C3a
e C3b. O C3b se liga à C3 convertase formando a C5 convertase que cliva C5 em C5a e C5b.
Já a via das lectinas é iniciada com a ligação das lectinas à manose bacteriana, que por sua vez
cliva C2 e C4 em C2a e C2b e C4a e C4b respectivamente. As C4b se unem com C2a formando a C3
convertase, que cliva C3 em C3a e C3b. Após esse processo, a C3b formada se une à C3 convertase
formando a C5 convertase que cliva C5 em C5a e C5b.

Com a formação da C5 convertase e clivagem da C5 em C5a e C5b proveniente das três vias do
sistema complemento, o fator C5b se une aos fatores C6, C7, C8 e poli C9 formando o complexo
de ataque à membrana (MAC) que lisa a membrana da bactéria causando a morte microbiana
dos agentes infecciosos.