Resumos de Imunologia Resumo Sistemas Organicos e Funcionais IV

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Resumos DE Imunologia - Resumo Sistemas Orgânicos e

Funcionais IV
Sistemas Orgânicos e Funcionais IV (Universidade de Aveiro)
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RESUMOS DE IMUNOLOGIA
Licenciatura em Ciências Biomédicas 2º Ano
2016/2017
UNIVERSIDADE DE AVEIRO
Jéssica Santos Pinto| Maria Inês Sousa

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CAPÍTULO 1: VISÃO GERAL DO SISTEMA IMUNE

Imunidade
A Imunidade refere-se à proteção da doença infeciosa. As células e as moléculas
responsáveis pela imunidade constituem o sistema imunitário, e a sua resposta
coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas é referida como resposta
imune.
Assim, as funções do sistema imunitário são:
 Defender o organismo de micróbios e de substâncias estranhas;

 Defender contra células tumorais e células danificadas do próprio organismo;
 Distinguir o self do non self (o que é próprio do organismo e o que é estranho).
A resposta imune usa mecanismos protetores para controlar e eliminar

substâncias infeciosos. Todos esses mecanismos baseiam-se na deteção de
características estruturais do agente patogénico que os distinguem das células do
hospedeiro. Tal discriminação entre o agente infecioso e o hospedeiro é essencial para
permitir ao hospedeiro eliminar o microrganismo patogénico sem ocorrer dano
excessivo dos tecidos do hospedeiro. Uma resposta inadequada ou a disfunção do
sistema imune, pode resultar em:
• Hipersensibilidade (incluindo alergia): o ataque a antigénios estranhos
benignos;
• Doença autoimune: erros no reconhecimento de proteínas ou tecido do
próprio organismo pelas células do sistema imune;
• Deficiência imune: insuficiência da resposta imune para proteção contra
agentes infeciosos;
A imunologia é o estudo da resposta imune no seu sentido lato e dos eventos

celulares e moleculares que ocorrem após um organismo entrar em contacto com um
micróbio e outras macromoléculas estranhas.
Patogénios: organismos causadores de doenças. O processo pelo qual estes agentes

induzem alterações no hospedeiro é chamado patogénese. Os patogénios humanos
podem ser agrupados em 4 grandes categorias, baseadas nas suas características
comuns: (1) vírus, (2) fungos, (3) parasitas e (4) bactérias. Consoante o ambiente em
que se encontra o patogénio, a resposta desencadeada para este pode ser diferente.
Antigénio: qualquer substância (normalmente estranha) capaz de induzir uma resposta

imune. Esta liga-se especificamente a um anticorpo ou a um recetor da célula T.
Anticorpo: são imunoglobulinas que consistem em duas cadeias pesadas idênticas e

duas cadeias leves idênticas que reconhecem um epítropo (determinante de antigénio)
particular de um antigénio e facilita a eliminação desse antigénio. Anticorpos ligados à
membrana são expressos nas células B que ainda não encontraram um antigénio.

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Imunidade Inata e Adaptativa

A defesa contra micróbios é mediada pelas primeiras reações da imunidade inata e
pelas respostas mais tardias da imunidade adaptativa.
Estes dois tipos de imunidade diferem pelas suas características e componentes:

Imunidade Inata Imunidade adaptativa
Características
Especificidade Para estruturas partilhadas por Para antigénios dos
grupos de microrganismos microrganismos e para antigénios
relacionados não microbianos
Diversidade Limitada; codificada pela linhagem Elevada; recetores são produzidos
germinativa por recombinação somática de
segmentos de genes
Memória Não Sim
Auto tolerância Sim Sim
Componentes
Barreiras celulares e Pele, epitélio mucoso; químicos Linfócitos no epitélio; anticorpos
químicas antimicrobianos segregados nas superfícies
epiteliais
Proteínas sanguíneas Sistema complemento, outras Anticorpos
Células Fagócitos (macrófagos, Linfócitos, células dendríticas
neutrófilos), células naturalmente
assassinas (NK cells)
Imunidade Inata
Os mecanismos da imunidade inata fornecem uma defesa inicial potente contra as
infeções, pelo que constituem a 1ª linha de defesa contra os micróbios. No entanto,
vários micróbios patogénicos evoluíram de modo a resistir à imunidade inata, e a sua
eliminação requer os mecanismos mais poderosos da imunidade adaptativa. A resposta
imunitária inata aos micróbios também estimula a resposta adaptativa e influência a sua
natureza. A imunidade inata é filogeneticamente o sistema de defesa do hospedeiro
mais antigo e consiste nos mecanismos bioquímicos e celulares de defesa que estão em
vigor mesmo antes da infeção e estão bem posicionados para responder rapidamente à
infeção. Estes mecanismos reagem apenas contra micróbios e produtos de células
danificadas, e respondem essencialmente do mesmo modo para repetidas infeções.
Os principais componentes da imunidade inata são:

Barreiras anatómicas
Pele Barreira mecânica que retarda a entrada de micróbios; Ambiente acídico (pH 3-5)
retarda o crescimento de micróbios;
Membranas Flora normal compete como micróbios para locais de ligação e nutrientes; Muco
mucosas impede a entrada de microrganismos; Cílios levam os microrganismos para fora do
corpo

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Barreiras fisiológicas
Temperatura Temperatura corporal normal inibe o crescimento de alguns patogénios; Febre

inibe o crescimento de alguns patogénios.
Baixo pH Acidez do estômago mata a maior parte dos microrganismos ingeridos.
Mediadores Lisozimas quebram a parede celular;
químicos Interferon induz um estado antiviral em células não infetadas; Sistema
complemento lisa microrganismos ou facilita a fagocitose;
Recetores toll-like reconhecem moléculas microbianas, sinal celular para a secreção
de citocinas imuno-estimulatórias;
Coletinas rompem a parede celular do patogénio
Barreiras Várias células internalizam (endocitose) e quebram macromoléculas estranhas;
fagociticas/en Células especializadas (monócitos, neutrófilos, macrófagos) internalizam
dociticas (fagocitose), matam e digerem microrganismos inteiros.
Barreiras Dano tecidular e infeção induzem células fagocitárias para a área afetada.
inflamatórias
Os mecanismos da imunidade inata são específicos para estruturas que são comuns
para grupos de microrganismos relacionados e não distinguem diferenças ligeiras
entre substâncias estranhas:
• PAMPS – pathogen associated molecular patterns. O sistema imunitário

inato reconhece estruturas que são compartilhadas por várias classes de
micróbios e não estão presentes nas células do hospedeiro, as PAMPs. Estas
existem na superfície dos patogénios e avisam a entrada destes, podendo ser
reconhecidos por recetores;
• DAMPS – o sistema imunitário inato reconhece estruturas encontradas nas
células do hospedeiro em stress ou mortas, as danger associated molecular
patterns.
Imunidade Adaptativa: Imunidade Humoral e mediada por células

Em contraste com a imunidade inata, a imunidade adaptativa é estimulada pela
exposição a agentes infeciosos e aumenta em magnitude e capacidades defensivas
com cada exposição sucessiva a um micróbio particular. Existem dois tipos de
respostas imunitárias adaptativas que são mediadas por diferentes componentes do
sistema imunitário e funcionam para eliminar diferentes tipos de micróbios: a
imunidade humoral/mediada por anticorpos e a imunidade mediada por células.
 Imunidade humoral ou mediada por anticorpos – Os primeiros investigadores que
se dedicaram ao estudo do sistema imunitário concluíram que quando o plasma de
um animal imunizado era injetado num outro não imunizado, o segundo ficava
imunizado. Como este processo envolve fluidos corporais (humores), foi-lhe
atribuída a designação de imunidade humoral. As células B estimulam as células
que produzem proteínas específicas, os anticorpos, que circulam no plasma. Como

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os anticorpos são os responsáveis, a imunidade humoral hoje denomina-se

imunidade mediada por anticorpos.
 Imunidade mediada por células – Foi também descoberto que as células

sanguíneas transferidas de um animal imunizado poderiam ser responsáveis pela
imunização de outro, este processo foi denominado de imunidade mediada por
células ou celular.
Indução Da Resposta Imunitária
A resposta imunitária pode ser induzida de duas formas: por resposta do hospedeiro
ao micróbio – ativa – ou pela transferência de anticorpos ou linfócitos específicos para
o micróbio – passiva.
Imunidade ativa – forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antigénio

estranho. Assim, o individuo imunizado tem um papel ativo na resposta ao antigénio.
Indivíduos e linfócitos que não encontraram um antigénio particular são designados de
naïve, implicando que sejam imunologicamente inativos. Indivíduos que responderam
a um antigénio microbiano e estão protegidos de subsequentes exposições aos
micróbios são designados de imunes;
Imunidade passiva – forma de imunidade que é conferida a um individuo por

transferência de soro ou linfócitos de um individuo especificamente imunizado. O
recebedor de tal transferência torna-se imune a um antigénio particular sem nunca
ser exposto ou ter respondido a esse antigénio. É um método útil para conferir
imunidade rapidamente. Um exemplo é a transferência de anticorpos maternais para
o feto, que permite aos recém-nascidos combater infeções antes de desenvolverem a
habilidade de produzirem anticorpo.
Principais Características da Resposta Imunitária Adaptativa
Ambas as respostas imunitárias mediadas por células ou humorais a antigénios

estranhos características que refletem as propriedades dos linfócitos que medeiam
essas respostas:

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 Especificidade e diversidade – As respostas imunes são especificas para antigénios

distintos. As zonas dos antigénios que são especificamente reconhecidas por
linfócitos individuais são designadas epitopos (ou determinantes de antigénios).
Esta especificidade existe porque linfócitos individuais expressam recetores de
membrana que são capazes de distinguir diferenças subtis na estrutura de
diferentes antigénios. Os linfócitos conseguem reconhecer um grande número de
antigénios específicos devido à variabilidade estrutural dos seus recetores.
 Memória – A exposição do sistema imunitário a antigénios estranhos aumenta a

sua capacidade para responder de novo ao mesmo antigénio. A resposta a uma 2ª
exposição ao mesmo antigénio é normalmente mais rápida. A memória é
resultado da exposição do hospedeiro ao antigénio. Esta exposição desencadeia a
maturação de linfócitos naïves que, então, se diferenciam em linfócitos maduros
efetores ou de memória. Estas células de memória apresentam características
especiais que as torna mais eficientes na resposta e na eliminação do antigénio do
que os linfócitos naïve. Os linfócitos B de memória produzem anticorpos que se
ligam a antigénios com maior afinidade comparativamente aos anticorpos
produzidos nas respostas imunitárias primárias, e os linfócitos T de memória
reagem muito mais rápida e vigorosamente ao antigénio do que os linfócitos T
naïve;
 Expansão clonal – os linfócitos sofrem proliferação considerável após a exposição

ao antigénio, o que origina um aumento do número de células que expressam
recetores idênticos para o antigénio. Este aumento no numero de células
especificas para um antigénio permite que a resposta imunitária adaptativa ocorra
rapidamente;
 Contração e homeostasia – todas as respostas imunes normais desvanecem com

o tempo após a estimulação pelo antigénio, sendo que o sistema imunitário
retorna ao seu estado basal, o que se designa de homeostasia. A contração da
resposta imune ocorre largamente porque respostas que são provocadas por
antigénios funcionam para eliminar os mesmos.
 Auto tolerância – uma das propriedades mais importantes do sistema imunitário

de todos os indivíduos normais é a sua capacidade para reconhecer, responder, e
eliminar antigénios estranhos e não o fazer com as substâncias antigénicas do
próprio individuo. A ausência de resposta imunológica contra os auto-antigénios
é chamada de tolerância. Esta tolerância é mantida por vários mecanismos, como
a eliminação de linfócitos que expressam recetores especifico para alguns
antigénios do próprio e permitindo que linfócitos encontrem outros antigénios do
próprio de modo a que leve à inativação funcional ou à morte de linfócitos auto-
reativos. Anormalidades nestes sistemas levam a respostas autoimunes.

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Característica
Especificidade Assegura que antigénios distintos provoquem respostas especificas
Diversidade Permite que o sistema imunitário responda a uma grande variedade de
antigénios
Memória Leva ao aumento da resposta a exposições repetidas ao mesmo
antigénio
Expansão clonal Aumenta o numero de linfócitos específicos para um antigénio
Especialização Gera respostas que são ótimas para a defesa contra diferentes tipos de
micróbios
Contração e Permite que o sistema imunitário responda e novos antigénios
homeostasia
Auto tolerância Previne o dano do hospedeiro durante a resposta a antigénios
estranhos
Componentes Celulares do Sistema Imunitário Adaptativo

As principais células do sistema imunitário são os linfócitos, as células
apresentadoras de antigénios e as células efetoras.
Células do Sistema
Imunitário Adaptativo
Células
Linfócitos
Apresentadoras
Células Efectoras
LINFÓCITOS
Os linfócitos são as células que reconhecem e respondem especificamente a

antigénios estranhos e são, assim, mediadores da imunidade humoral e mediada por
células. Existem distintas subpopulações de linfócitos que diferem na sua função:
 Linfócitos B – são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Reconhecem

antigénios extracelulares (incluindo da superfície celular) e diferenciam-se entre
plasmócitos que secretam anticorpos, funcionando como mediadores da
imunidade humoral;
 Linfócitos T – as células da imunidade mediada por células. Reconhecem
antigénios de micróbios intracelulares e destroem esses micróbios ou as células
infetadas. Os linfócitos T não produzem anticorpos. Os seus recetores de
antigénios são moléculas de membrana distintas, mas estruturalmente
relacionadas com anticorpos. Estas células apresentam uma especificidade restrita
para os antigénios, reconhecem apenas antigénios peptídicos ligados a proteínas
do hospedeiro codificadas por genes do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) e que são expressas na superfície de outras células.

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Como resultado, estas células T reconhecem e respondem a células associadas

pela superfície, mas não a antigénios solúveis;
 Linfócitos-T: produzidos na medula óssea, sofrem maturação no Timo.
Expressam TCR na sua membrana. Este TCR só reconhece Ag se estes
estiverem ligados a proteínas membranares – MHC (major histocompatibility
complex). Estas atuam no processo. Estas atuam no processo de
reconhecimento face à apresentação antigénica. São proteínas polimórficas.
• o MHC classe I (CD8+): expressas por todas as células nucleadas.
Constituídas por uma cadeia pesada ligada a microglobulina.
• o MHC classe II (CD4+): expressas apenas por células apresentadoras
de APC, como macrófagos, linfócitos-B, células dendríticas, etc.
Constituída por uma cadeia glicoproteica α e β.
Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas de células:
Linfócitos T helper (TH cells) – (com CD4 na membrana).

➢ em resposta a estimulação antigénica, secretam proteínas denominadas
citocinas, cujas funções são estimular a proliferação e diferenciação de
linfócitos T e ativar outras células, incluindo linfócitos B, macrófagos e outros
leucócitos. Apresentam à sua superfície CD4;
Linfócitos T citotóxicos (TC cell) - (com CD8 na membrana)
➢ matam células que produzem antigénios estranhos, como células infetadas
por vírus e outros micróbios intracelulares. Apresentam à sua superfície CD8;
Linfócitos T reguladores – alguns linfócitos T e funcionam principalmente de modo a
inibir a resposta imunitária.
Diferentes classes de linfócitos podem ser distinguidas pela expressão de proteínas de

superfície que são chamadas “moléculas CD” e numeradas:
Células naturalmente assassinas (NK) - envolvidas na imunidade inata contra vírus e

outros micróbios intracelulares.

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CÉLULAS APRESENTADORAS
A iniciação e desenvolvimento da resposta imunitária adaptativa requer que os

antigénios sejam capturados e disponibilizados a linfócitos específicos. As células que
têm este papel são as células apresentadoras de antigénio (APCs):
• Células dendríticas – as células apresentadoras de antigénios mais

especializadas e capturam antigénio microbianos que entram a partir do
ambiente externo, os transportam para os órgãos linfoides e apresentam os
antigénios aos linfócitos T naïve para iniciar respostas imunitárias;
• Outros tipos de células funcionam como ACPs em diferentes estágios das
respostas imunes humoral ou mediada por células.
CÉLULAS EFETORAS
A ativação dos linfócitos pelo antigénio leva à geração de numerosos

mecanismos que funcionam para eliminar o antigénio. Esta eliminação normalmente
requer a participação de células que são designadas de células efetoras uma vez que
medeiam o efeito final da resposta imunitária (eliminar o micróbio)
➢ Linfócitos T altivados;
➢ Fagócitos mononucleares;
➢ Outros leucócitos.
Os linfócitos e as APCs estão concentradas em órgãos linfáticos anatomicamente

discretos, onde interagem com um outro para iniciar respostas imunitárias. Os
linfócitos estão também presentes no sangue, e daqui podem circular para tecidos
linfáticos e para locais periféricos onde houve exposição ao antigénio para o eliminar.

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CAPÍTULO 2: CÉLULAS E ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNITÁRIO

Hematopoiese
Todas as células provêm de uma célula-mãe – hematopoietic stem cell (HSC). Esta é
indiferenciada, tem a capacidade diferenciação e de auto-renovação, sendo, portanto,
pluripotente. A célula-mãe dá origem a 2 linhagens celulares:
• Linha linfóide:
 Linfócitos-T e Linfócitos-B
 Células NK
• Linhagem mielóide:
 Eritrócitos
 Neutrófilos
 Basófilos
 Eosinófilos
 Monócitos
 Mastócitos
 Plaquetas
 Células dendríticas
A regulação da hematopoiese é feita de modo a manter constante o número dos

diferentes tipos de células. Por exemplo, em casos de hemorragia ou infeção, o processo

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hematopoiético aumenta o número de células. A regulação da hematopoiese é feita

através de:
• Citocinas produzidas pelas stem-cells na medula óssea.

• Linfócitos-T ativados e macrófagos.
• Regulação genética da expressão de determinados recetores de membrana.
• Remoção de células por indução de apoptose.
Células do sistema imunitário

Granulócitos
Os granulócitos são classificados em neutrófilos, eosinófilos
ou basófilos com base na morfologia celular e nas
características da coloração citoplasmática:
• Os neutrófilos apresentam um núcleo multilobado

e um citoplasma granulado que colora tanto com
colorações acídicas como básicas;
• Os eosinófilos apresentam um núcleo bilobado e

um citoplasma granulado que colora com a eosina
(vermelho), uma coloração acídica;
• Os basófilos, apresentam um núcleo lobado e um

citoplasma ricamente granulado que colora de azul
devido à coloração básica azul de metileno.
Tanto os neutrófilos como os eosinófilos são fagócitos,

enquanto os basófilos não o são.
Neutrófilos ✓ Granulado Multilobado Ácido e básico
Eosinófilos ✓ Granulado Bilobulado Eosina (ácido)
Basófilos  Muito Lobolado Azul de
granulado metileno
(básico)
Os neutrófilos, que constituem 50%-70% dos leucócitos circulantes, são muito mais
numerosas que os eosinófilos (1%- 3%) ou os basófilos (-1%).
Neutrófilos
Os neutrófilos, também designados leucócitos polinucleares, são a população de
leucócitos circulantes mais abundante e medeiam as primeiras fases das respostas
inflamatórias:
• Circulam como células esféricas com cerca de 12 a 15/lm de diâmetro com

numerosas projeções da membrana;
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• O seu núcleo é segmentado em três a cinco lóbulos ligado, daí a designação

de leucócito polimorfo nuclear.
O citoplasma dos neutrófilos apresenta grânulos de dois tipos:
1. Grânulos específicos – cheios de enzimas, como lisozimas, colagenase e

elastase. Não coloram fortemente tanto como colorações acídicas ou básicas
(eosina e hematoxilina, respetivamente), que distingue os grânulos dos
neutrófilos dos eosinófilos e basófilos, respetivamente;
2. Grânulos azurófilos – lisossomas que contêm enzimas e outras substâncias
microbicidas, incluindo defensivas e catelicidinas.
Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e surgem de uma linhagem comum

com os fagócitos mononucleares, a linhagem mielóide:
• A produção de neutrófilos é estimulada pelo granulocyte colony-stimulating

fator (G-CSF);
• Um humano adulto produz mais de 1 x 1011 neutrófilos por dia, sendo que
cada um circula no sangue por apenas cerca de 6 horas.
Os neutrófilos migram para os locais de infeção poucas horas depois da entrada dos
microrganismos. Mas se um neutrófilo não for recrutado para o local de infeção nesse
período, ele sofre apoptose e é normalmente fagocitado por macrófagos residentes
no fígado ou no baço. Mesmo depois de entrarem nos tecidos, os neutrófilos
funcionam durante poucas horas e depois morrem.
Eosinófilos
Os eosinófilos, como os neutrófilos, são células fagocíticas móveis que podem migrar
do sangue para os espaços entre os tecidos. O seu papel fagocítico é menos importante
que o dos neutrófilos, e parecem apresentar papel importante na defesa contra
organismos parasitas:
• A secreção dos conteúdos dos grânulos eosinófilos danificam a membrana do

parasita.
Basófilos
Os basófilos são granulócitos não fagocitários que funcionam pela libertação de

substâncias farmacologicamente ativas dos seus grânulos citoplasmáticos:
• Estas substâncias têm papel importante em certas respostas alérgicas.
Mast cells
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Os precursores de mastócitos, que são formados na medula óssea por hematopoiese,

são libertados no sangue como células indiferenciadas. Eles não se diferenciam até que
deixem o sangue e entrem nos tecidos.
Como basófilos circulantes, estas células têm um grande número de grânulos

citoplasmáticos que contêm histamina e outras substâncias farmacologicamente
ativas. Os mastócitos, juntamente com os basófilos sanguíneos, desempenham um
papel no desenvolvimento de alergias.
Células mieloides apresentadoras de antigénio
Monócitos
São um grupo heterógeno de células que migram para os tecidos e se diferenciam em
diversas células fagocíticas, incluindo macrófagos e células dendríticas.
Macrófagos
Desempenham um papel importante na regulação da reparação e regeneração dos
tecidos. Outros macrófagos participam na resposta imune inata e passam por varias
mudanças quando estimulados pelo encontro com patogénicos ou danos tecidulares.
Estes são referidos como macrófagos inflamatórios e contribuem tanto para a limpeza
de um patogénico no tecido, como células apresentadoras que podem ativar os
linfócitos T.
Células Dendríticas
As células dendríticas apresentam um papel importante nas respostas inatas a infeções
e na ligação entre as respostas imunes inata e adaptativa:
• Apresentam longas projeções membranares e capacidade fagocíticas, e são

amplamente distribuídas pelos tecidos linfoides, epitélio mucoso e
parênquima dos órgãos;
• São derivadas de precursores da medula óssea e as mais relacionadas em
linhagem com os fagócitos mononucleares;
• Expressam recetores de reconhecimento de padrões e respondem aos
microrganismos pela secreção de citocinas.
Existem vários tipos de células dendríticas,

apesar da maior parte das células dendríticas
maduras apresentarem a mesma função
principal, a apresentação de antigénios aos
linfócitos TH. são conhecidos quatro tipos de
células dendríticas:
• Células de Langerhans;
• Células dendríticas intersticiais;
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• Células dendríticas mieloides;

• Células dendríticas linfoides.
Cada um dos tipos de células dendríticas

origina-se de células estaminais
hematopoiéticas por diferentes vias e em
diferentes localizações, podendo descender
tanto da linhagem mielóide como linfóide.
Apesar das sua diferenças, todas elas

constitutivamente expressam elevados níveis de
moléculas do MHC classe II e membros da
família co-estimulante B7. Assim, são células
apresentadoras de antigénios mais potentes
que os macrófagos e as células B, pois estes
últimos precisam de ser ativados antes de
funcionarem deste modo:
• Formas imaturas de cada um destes

tipos de células dendríticas adquirem antigénios por fagocitose ou endocitose;
• O antigénio é processado e as células dendríticas maduras apresentam-no a
linfócitos TH;
• Após a invasão microbiana ou durante a inflamação, formas maduras ou
imaturas de células de Langerhans e células dendríticas intersticiais migram para
nodos linfáticos de drenagem onde apresentam os antigénios a células TH,
processo essencial para a iniciação da resposta por estas células chave.
Outro tipo de células dendríticas, as células dendríticas foliculares, não se originam na

medula óssea e apresentam uma função diferente das células dendríticas com origem
na medula:
• Não expressam moléculas de MHC classe II, não funcionando como células
apresentadoras de antigénios para a ativação das células TH;
• Localizadas exclusivamente em estruturas organizadas dos nodos linfáticos
designados folículos linfáticos, que são ricos em células B;
• Expressam altos níveis de recetores de membranas para anticorpos, o que
permite a ligação de complexos anticorpo-antigénio, assim, a interacção de
células B com este antigénio ligado pode ter efeitos importantes na resposta dos
linfócitos B.
Megacariócitos
São células mieloides grandes que residem na medula óssea e dão origem a milhares de
plaquetas, que participam na formação de coágulos.
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Linfócitos
Linfócitos-B – São células não fagocíticas. Antes de interagiram com um Ag são

denominados Linfócitos Naïve e permanecem em G0. Ao interagirem com o Ag, o ciclo
celular progride e as células aumentam consideravelmente de tamanho → Linfoblastos.
Estes podem dar origem a:
• Células B Memória;
• Células B Efetoras: produzem 5 tipos de Ac. Todos os Ac produzidos pela mesma
célula são específicos para o mesmo Ag. A produção de Ac é o que distingue os
linfócitos-B dos restantes.
Linfócitos-T – Apenas reconhecem os Ags se estes estiverem ligados a um MHC.
Ocorrem em células apresentadoras de Ag, em células infetadas por vírus, em células
tumorais e em transplantes. O IL-2 dá origem a linfócitos-T efetores e a linfócitos-T
memória. Regra geral, linfócitos que expressam CD4 só reconhecem Ag ligados a MHC
II, enquanto que linfócitos que expressam CD8 só reconhecem Ag ligado a MHC I.
• Linfócitos-T Helper – Ativados pelo reconhecimento através de CD4

membranares de Ag a MHC II. Após a produção de citocinas há 3 tipos de
respostas:
 Resposta Th1 → FNT-β e FNT-γ → Ativação de macrófagos →
Inflamação!
 Resposta Th2 → Ativação de Linfócitos-B através de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-
10.
 Resposta Th3 → supressores: param a resposta imunológica.
• Linfócitos-T Citotóxicos – Ativados quando interagem através de CD8

membranares com Ag ligados a MHC I. A sua diferenciação resulta em células de
memória e em mais linfócitos-T.
• Natural Killers (células NK) – Pequeno número de células linfocitárias que não
apresentam recetores ou moléculas de membrana características dos linfócitos-
B ou T. Não produzem Acs, não têm memória e não são específicos. Distinguem-
se bioquimicamente de ambos os linfócitos pela ausência de CDs iguais aos dos
linfócitos. São importantes na defesa contra células infetadas e tumorais. Não
tendo recetores de membrana CD4, CD8 ou CD3 (possuem CD16 e CD56) e não
sendo específicos, reconhecem o alvo por 2 processos:
 Pela baixa concentração de MHC I nas células e pelos padrões anormais
de Ags.
 Pela ligação de Ags ligados à células-alvo, possível graças ao CD16.
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Órgãos do Sistema Imunitário
Órgãos linfáticos primários (Timo + Medula Óssea) – ocorre maturação em células

imunoindependentes, que depois migram para os órgãos linfáticos secundários.
Órgãos linfáticos secundários (Gânglios linfáticos, Baço, MALT) – capturam Ags e
permitem interacção com linfócitos (apresentação antigénica).
A maior parte dos linfócitos chega aos órgãos linfáticos secundários por vasos
sanguíneos especializados e partem através do sistema linfático.
Medula Óssea
Células do estroma – microambiente ideal para diferenciação e maturação dos

linfócitos-B. Estes são escolhidos pela sua capacidade de reconhecerem o que é próprio
e de não o atacarem. Os linfócitos-B com Acs auto-reactivos são eliminados, evitando
reações de autoimunidade (Ex: lúpus). É, portanto, uma seleção negativa.
A medula óssea não é só o sitio onde ocorre o desenvolvimento mieloide e linfoide, mas
também o local onde células mieloides e linfoides totalmente maturadas podem
regressar.
Timo
O desenvolvimento dos linfócitos T não está completo até estes sofrerem seleção no
Timo. Os percursores das células T viajam pelo sangue desde a medula óssea até ao
timo. O timo possui um ambiente especializado onde células T imaturas geram recetores
TCR únicos e são selecionados na sua reatividade com os complexos MHC-péptido self,
expressos na superfície das células do estroma do timo. Estes são selecionados:
 Positivamente – eliminados os que não reconhecem MHC self.

 Negativamente–eliminados os que têm demasiada afinidade para com
peptídeos desprovidos de MHC self.
Só os timócitos que reconhecem MHC self com Ag estranho é que sofrem maturação →
Linfócitos-T
O timo é constituído por cápsula, córtex e medula. No córtex estão localizados os
timócitos, linfócitos imaturos, onde são selecionados. O timo atrofia com a idade, tendo
o seu tamanho e atividade máximos durante a adolescência.
Gânglios linfáticos
São os órgãos linfáticos secundários mais especializados. São encapsulados, de forma de

feijão e incluem uma rede de células do estroma empacotadas com linfócitos,
macrófagos e células dendríticas.
Os gânglios linfáticos são o primeiro órgão organizado a encontrar antigénios que

entram pelos espaços teciduais. Possuem um microambiente ideal para o encontro do
antigénio com os linfócitos.
15

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Estruturalmente, pode ser didvidido em 3 regiões concêntricas:
• Córtex – Linfócitos-B, macrófagos e células dendríticas arranjadas em folículos.

• Para córtex – Linfócitos-T, células dendríticas, ↑ [MHC II].
• Medula – plasmócitos, onde os linfócitos saem pelos vasos eferentes.
Os antigénios viajam desde o tecido infetado até ao

córtex do gânglio linfático através de vasos linfáticos
aferentes, que furam a cápsula em vários sítios e
desembocam a linfa nos subcapsular sinus.
Os gânglios linfáticos também são o sitio onde os

linfócitos B são ativados e se diferenciam em plasma
cells (células secretoras de anticorpos) ou linfócitos B
de memória. A ativação dos linfócitos B requer tanto
a ligação do antigénio ao recetor BCR como o
contacto direto com um linfócito TH CD4+.
Baço
Localizado no lado esquerdo da cavidade abdominal, é um grande, órgãos linfoide

secundário ovoide, que tem um papel importante na montagem de respostas imunes a
antigénios na corrente sanguínea. É especializado na filtragem sanguínea, retenção e
eliminação de eritrócitos defeituosos/velhos (hemocaterese) e no aprisionamento de
antigénios do sangue-> importante na resposta a infeções sistémicas.
Não é suprido de vasos linfáticos. Os linfócitos chegam ao baço através da artéria

esplénica e saem pela veia esplénica. É envolvido por uma capsula por inúmeras
projeções (trabécula), que são suporte estrutural.
Dois microambientes podem ser distinguidos no tecido esplénico:
• Polpa vermelha – rede de sinusoides, macrófagos e eritrócitos->local de

destruição dos eritrócitos;
• Polpa branca – em torno da artéria esplénica, povoada por linfócitos-T e folículos
de linfócitos B;
Estes são separados pela zona marginal (em torno da polpa branca) – populada por
macrófagos especializados e por linfócitos-B.
16

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1) Ag na artéria esplénica.
2) Ag capturados por células dendríticas são transportados até às PALS, na polpa
branca.
3) ocorre ativação inicial de linfócitos-B e T.
4) ocorre ativação de Th → ativação de linfócitos-B
5) Linfócitos-T e linfócitos-B migram para folículos primários, na zona marginal
6) Folículos primários alteram-se → Folículos secundários, com centros
germinativos de linfócitos-B e plasmócitos.
Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)

Presente no trato respiratório (BALT) e no trato digestivo (GALT). Contêm linfócitos-B,
linfócitos Th ativados, macrófagos e plasmócitos.
1) Células epiteliais da membrana mucosa transportam pequenos peptídeos de
Ag através de MCells para o MALT.
2) no MALT, Ags ativam linfócitos-B, nos folículos linfáticos → Plasmócitos, que
abandonam folículos → IgA (Ac), interagem com Ag.
Pele
É uma barreira anatómica que contêm queratinócitos – segregam citocinas e contêm

MHC II. Existem também as células de Langerhans que, assim como os queratinócitos,
ativam Th. A pele contém também linfócitos-B e macrófagos.
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lOMoARcPSD|5210101
CAPÍTULO 3: RECETORES E SINALIZAÇÃO: RECETORES

CÉLULAS-B E CÉLULAS-T
Anticorpos
Os anticorpos são as proteínas de ligação ao antigénio presentes nas membranas das
células B e segregadas pelos plasmócitos:
• Anticorpos ligados à membrana conferem especificidade antigénica às

células B, sendo a proliferação especifica para antigénios das células B
causada pela interacção deste anticorpo com os antigénios;
• Anticorpos decretados circulam no sangue, onde servem como efetores para
a imunidade humoral procurando e neutralizando antigénios ou marcando-os
para eliminação.
Todos os anticorpos partilham características estruturais, ligam-se ao antigénio e

participam num numero limitados de funções efetoras. Aqueles que são produzidos
em resposta a um antigénio particular são heterogéneos.
A maior parte dos antigénios são complexos e contêm diferentes determinantes
antigénicos, e normalmente o sistema imune responde a estes pela produção de
anticorpos para vários epitopos no antigénio. Esta resposta requer o recrutamento de
vários clones de células B. As suas respostas são anticorpos monoclonais, sendo que
cada um liga especificamente um único determinante antigénico. Em conjunto, estes
anticorpos monoclonais constituem a resposta por anticorpos séricos policlonal e
heterogénea contra um antigénio imunizantes, no sangue.
Estrutura Básica dos Anticorpos
As moléculas de anticorpos apresentam uma estrutura comum de quatro cadeias

polipeptídicas, também designadas imunoglobulinas:
• Duas cadeias leves (L), polipéptidos com

peso molecular de cerca de 25.000;
• Duas cadeias pesadas (H), polipéptidos
maiores com peso molecular de cerca de
50.000;
• Cada cadeia leve é ligada a uma cadeia
pesada por uma ponte dissulfito, e por
ligações não covalentes como pontes salinas,
pontes de hidrogénio e ligações
hidrofóbicas, para formar o heterodimero
(H-L);
• Interações não covalentes semelhantes e
pontes dissulfito ligam dois heterodimero
(H-L) para formar uma estrutura básica de
18

lOMoARcPSD|5210101
quatro cadeias (H-L)2, um dímero de dímeros;

• O numero exato de as posições precisas destas pontes dissulfito diferem entre
classes e subclasses de anticorpos.
Os primeiros 110 aminoácidos das regiões N-terminais das cadeias leve e pesada
variam altamente
entre anticorpos com diferentes especificidades. Estes segmentos com sequências

altamente variáveis são designados regiões V:
• VL nas cadeias leves e VH nas pesadas;

• Todas as diferenças de especificidade apresentadas por diferentes anticorpos
podem ser relacionadas com diferenças nas sequências de aminoácidos nas
regiões V;
• A maior parte das diferenças entre anticorpos caem em áreas das regiões V,
designadas regiões determinantes de complementariedade (CDRs – como
visto para os TCRs) e são estes CDRs nas cadeias leves e pesadas que
constituem o local de ligação aos antigénios na molécula de anticorpo.
Por outro lado, dentro da mesma classe de anticorpo, muito poucas diferenças são
observadas quando comparamos sequências no resto da molécula. As regiões com
sequências relativamente constantes abaixo das regiões variáveis foram designadas
regiões C:
• CL nas cadeias leves e CH nas pesadas;

• Os anticorpos são glicoproteínas. Com pequenas exceções, os locais de
ligação dos carboidratos são restritos a estas regiões.
O papel da glicolisação não é ainda bem entendido, mas provavelmente aumenta a

solubilidade dos anticorpos. A glicolisação inapropriada, ou a sua ausência, afeta a taxa
pela qual os anticorpos são retirados do soro, e diminui a eficiência da interacção entre
os anticorpos e o sistema complemento e entre os anticorpos e os recetores Fc.
Funções Efetoras Mediadas por Anticorpos

Em adição a ligar antigénios, os anticorpos participam numa grande gama de outras
atividades biológicas. Quando consideramos o papel dos anticorpos na defesa contra
uma doença, é importante ter em conta que os anticorpos não matam ou removem
patogénios apenas por se ligarem a eles. Para serem efetivos contra estes patogénios,
os anticorpos não devem apenas reconhece-los, mas também evocar respostas que
resultarão na remoção do antigénio e na morte do patogénio:
• Opsonização;
• Ativação do complemento - IgM e, em humanos, a maior parte das subclasses
de IgG são capazes de ativar uma classe de glicoproteínas séricas designadas
sistema complemento. O principal produto desta ativação é um fragmento
19

lOMoARcPSD|5210101
péptidico designado C3b que se liga a complexos de opsonização e que é

reconhecido pelos eritrócitos e pelos macrófagos. Isto facilita a fagocitose
pelos macrófagos e também permite que os eritrócitos transportem estes
complexos para o fígado ou baço onde macrófagos residentes eliminam os
antigénios e matam os patogénios sem danificar o eritrócito;
• Citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos - A ligação
de um anticorpo ligado a células alvo (células do hospedeiro infetadas com
vírus) a recetores Fc de um numero de tipos de células, particularmente
células naturalmente assassinas, é capaz de dirigir atividades citotóxicas
efetoras contra a célula alvo;
• Transcitose – Define a entrega de anticorpos nas superfícies mucosas dos
tratos respiratório, gastrointestinal e urogenital, tal como o seu exporte para
o leite materno, que requer o movimento de imunoglobulinas através das
camadas epiteliais.
Enquanto as regiões variáveis dos anticorpos são quem liga os antigénios, a região
constante das cadeias pesadas (CH) é responsável por esta variedade de interações
colaborativas com outras proteínas, células e tecidos, que resultam nas funções
efetoras da resposta humoral.
Como estas funções efetoras resultam de interações entre a região constante das
cadeias pesadas e outras proteínas séricas ou recetores membranares, nem todas as
classes de imunoglobulinas apresentam as mesmas propriedades funcionais.
A capacidade de as imunoglobulinas serem transportadas por transcitose depende

das propriedades da região constante:
• Em humanos e ratinhos, a IgA é a principal espécie de anticorpo que sofre tal

transporte, apesar das IgM também poderem ser transportadas para as
superfícies das mucosas;
• Algumas espécies de mamíferos, como os humanos e os ratinhos, também
transferem grandes quantidades de IgG da mãe para o feto. Visto que os
sistemas circulatórios da mãe e do feto são separados, os anticorpos devem
ser transportados através do tecido da placenta. Isto fornece uma inicial
proteção do feto, o que é uma forma de imunização passiva.
20

lOMoARcPSD|5210101
Classes e Atividades Biológicas dos Anticorpos
As várias classes e isótopos de imunoglobulinas são distinguidas por sequências de

aminoácidos únicas na região constante das cadeias pesadas, que conferem
propriedades funcionais e estruturais especificas da classe. A estrutura das principais
classes na forma segregada é a seguinte:
As propriedades moleculares e biológicas das diferentes classes podem ser

sumariadas na seguinte tabela:
Concentração Semi-vida Funções

Isotipo Subtipos Cadeia H Cadeia L
sérica (mg/mL) sérica (dias)
IgA IgA1,2 Α (1 ou 2) Κ ou λ 3,5 6 Imunidade das mucosas
Receptor de antigénios nas

IgD Nenhum δ Κ ou λ Traços 3
células B naïve
Defesa contra parasitas
IgE Nenhum ε Κ ou λ 0,05 2 helmintos, hipersensibilidade
imediata
Opsonização, ativação do
complemento, citotoxicidade
γ (1, 2, 3
IgG IgG1-4 Κ ou λ 13,5 23 mediada por células,
ou 4)
imunidade neo-natal, inibição
por feedbcak das células B
Receptor de antigénios nas
IgM Nenhum μ Κ ou λ 1,5 5 células B, ativação do
complemento
Imunoglobulina G (IgG)
A classe de imunoglobulinas G, a mais abundante no soro, constitui cerca de 80% do
total de imunoglobulinas no soro. A molécula de IgG consiste em duas cadeias pesadas
21

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γ e duas cadeias leve κ ou λ. Existem quatro subclasses de IgG humana, distinguidas

por diferenças na sequência da cadeia γ e numeradas de acordo com a diminuição das
suas concentrações no soro:
• As sequências de aminoácidos que distinguem as quatros subclasses IgG são

codificados por diferentes genes CH, cujas sequências de DNA são 90%-95%
homólogas;
• As características estruturais que distinguem estas subclasses são o tamanho
da região dobradiça e o numero e posição das pontes dissulfito entre as
cadeias pesadas.
As diferenças subtis de aminoácidos entre subclasses de IgG afetam a atividade

biológica das moléculas:
• IgG1, IgG3 e IgG4 atravessam a placenta e têm um papel importante na

proteção do feto em desenvolvimento;
• IgG3 é o ativador do complemento mais efetivo seguido por IgG1. IgG2 é
menos eficiente e IgG4 não é capaz de ativar o complemento;
• IgG1 e IgG3 ligam recetores de Fc com elevada afinidade nas células
fagocíticas e, assim, medeiam a opsonização. IgG4 apresenta uma afinidade
intermédia para recetores Fc e IgG2 apresenta uma afinidade extremamente
baixa.
Imunoglobulina M (IgM)
As imunoglobulinas M correspondem a cerca de 5%-10% do total de imunoglobulinas
séricas, com uma concentração sérica média de 1,5 mg/mL. Podemos ter duas formas
de IgM:
• IgM monomérica, com um peso moléculas de 180.000, é expressa com um

anticorpo membranar nas células B;
• IgM pentamérica é a forma secretada, na qual cinco unidades monoméricas
são mantidas em conjunto por pontes dissulfito que ligam os domínios C-
terminal das cadeias pesadas (CH4/CH4) e os seus domínios CH3/CH3.
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IgM membranar IgM secretada
Na IgM pentamérica, as cinco subunidades monoméricas estão arranjadas com as

suas regiões Fc no centro de um pentâmero e os dez locais de ligação ao antigénio na
periferia da molécula. Cada pentâmero contem um polipéptido adicional designada
cadeia J (joining), que se encontra ligado por pontes dissulfito a resíduos de cisteína
de duas das dez cadeias μ. Esta cadeia parece ser necessária para a polimerização do
monómero para formar a IgM pentamérica, e é adicionada mesmo antes da secreção
do pentâmero.
A IgM é a primeira classe de imunoglobulinas a ser secretada numa primeira resposta

ao antigénio, e é também a primeira imunoglobulina a ser sintetizada nos recém-
nascidos. Devido à sua estrutura pentamérica com 10 locais de ligação ao antigénio,
a IgM sérica apresenta uma maior valência relativamente aos outros isótopos, tendo
uma atividade biológica mais rápida:
• Uma IgM é capaz de ligar 10 pequenas moléculas de haptenos, contudo,

devido ao impedimento estéreo, apenas cerca de 5 moléculas de antigénios
maiores se conseguem ligar simultaneamente;
• Devido à elevada valência, a IgM pentamérica é mais eficiente do que outros
isótopos na ligação a antigénios com vários epitopos repetidos, como
partículas virais e eritrócitos, formando aglutinados e inativando partículas
virais mais rapidamente do que qualquer outro isótopo;
• IgM é mais eficiente que IgG na ativação do complemento, que requer duas
regiões Fc em grande aproximação.
Devido ao seu elevado tamanho, a IgM não se difunde bem e, assim, é encontrada em
concentrações muito baixas nos fluidos intercelulares. A presença da cadeia J permite
que as IgM se liguem a recetores nas células secretórias, que a transportam através de
revestimentos epiteliais de modo a entrarem nas secreções externas que banham as
superfícies mucosas.
Imunoglobulina A (IgA)
Apesar das imunoglobulinas A constituírem cerca de 10%-15% das imunoglobulinas

totais no soro, elas são a classe de imunoglobulinas predominantes nas secreções
23

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externas como o leite materno, a saliva, as lágrimas e o muco dos tratos broncal,
genitourinário e digestivo. Assim, podemos ter dois tipos de IgA:
• IgA sérica – existem principalmente como um monómero, mas formas

poliméricas (dímeros, trímeros e alguns tetrâmeros) são por vezes
observadas, todas contendo uma cadeia J;
• IgA secretória – é a das secreções externas e consiste num dímero ou
tetrâmero, uma cadeia J e uma cadeia polipeptídica designada componente
IgA scertória
IgA sérica
secretório.
O componente secretório é derivado a partir do recetor que é responsável pelo

transporte da IgA polimérica através da membrana celular, e a cadeia J é idêntica com
aquela encontrada na IgM pentamérica, servindo para funções semelhantes
facilitando a polimerização dos dois tipos de IgA:
• O componente secretório é um polipéptido de 70.000 MW produzido pelas

células epiteliais das membranas mucosas e consiste em cinco domínios Ig-
like que se ligam a domínios da região Fc do dímero IgA;
• Esta interacção é estabilizada por uma ponte dissulfito entre o quinto domínio
do componente secretório e uma das cadeias da IgA dimérica.
A produção diária de IgA secretória é maior que a de qualquer outra classe de

imunoglobulina. Os plasmócitos secretores de IgA estão concentrados ao longo da
superfície das membranas mucosas e, todos os dias, um humano segrega 5g a 15g de
IgA secretória nas secreções mucosas:
1. Estas células preferencialmente migram para tecidos subepiteliais, onde a IgA

secretada se liga fortemente a recetores para moléculas imunoglobulinas
24

lOMoARcPSD|5210101
poliméricas, que são expressos nas mucosas epiteliais e no epitélio glandular nas
glândulas mamárias, salivares e lacrimais;
2. Depois da IgA polimérica se ligar a estes recetores, o complexo IgA-recetor
é transportado através da barreira epitelial para o lúmen;
3. O transporte deste complexo envolve endocitose mediada por recetores e
transporte direto das vesiculas através da célula epitelial para a membrana
luminal, onde a vesicula se funde com a membrana plasmática;
4. O recetor é então clivado enzimaticamente da membrana e torna-se o
componente secretório, que se encontra ligado e é libertado em conjunto
com a IgA polimérica nas secreções mucosas.
Os componentes secretórios mascaram locais suscetíveis a clivagem por

proteases na região dobradiça das IgA secretórias, permitindo que a molécula
polimérica exista durante mais tempo no ambiente rico em proteases do muco
que de outro modo não seria possível. Este mecanismo de transporte é
também usado pelas IgM pentaméricas, mas estas ultimas existem numa
percentagem muito menor nas secreções mucosas.
As principais atividades biológicas das IgA são:
• Função efetora importante nas superfícies membranares das mucosas,

que são os principais locais de entrada de organismos patogénicos;
• Como são poliméricas, as IgA secretórias são capazes de ligar de modo
cruzado antigénios com múltiplos epitopos;
• A ligação de IgA secretória a antigénios superficiais de vírus e bactérias
previne a ligação destes às células mucosas, inibindo a infeção vírica e
a colonização bacteriana;
• Complexos de IgA secretória e antigénios são facilmente presos no
muco e depois eliminados pelas células epiteliais ciliada do trato
respiratório ou pelos movimentos peristálticos do sistema digestivo;
• O leite materno contem IgA secretória e muitas outras moléculas que
ajudam a proteger o recém-nascido contra a infeção durante o primeiro
mês de vida. Como o sistema imune dos bebés não está completamente
funcional, a amamentação tem um papel importante na manutenção da
saúde dos recém-nascidos.
Imunoglobulina E (IgE)
A potente atividade biológica das imunoglobulinas E permitiu que estas fossem

identificadas no soro apesar da concentração sérica extremamente baixa (0,3 μg/mL).
Estes anticorpos medeiam as reações de hipersensibilidade imediata que são
responsáveis pelos sintomas da febre do feno, asma, urticária e choque anafilático:
25

lOMoARcPSD|5210101
• IgE liga-se a recetores Fc na

membrana dos basófilos no sangue
e dos mastócitos nos tecidos;
• A ligação cruzada dos antigénios a
moléculas IgE ligadas aos recetores
induz os basófilos e os mastócitos a
translocarem os seus grânulos para
a membrana plasmática e a
libertarem o seu conteúdo para o
ambiente extracelular;
• Como resultado, uma variedade de
mediadores farmacologicamente
ativos são libertados e dão origem
às manifestações alérgicas.
No entanto, a desgranulação dos mastócitos localizada induzida pelas IgE podem

também libertar mediadores que facilitam a montagem de células necessárias para
a defesa antiparasitica.
Imunoglobulinas D (IgD)
A classe de imunoglobulinas D apresenta uma concentração sérica de 30 μg/mL e
constitui cerca de 0,2% das imunoglobulinas séricas totais. Em conjunto com as IgM,
as IgD são as principais imunoglobulinas membranares expressas pelas células B
maduras, e o seu papel na fisiologia das células B ainda está sob investigação.
Determinantes Antigénicos nas Imunoglobulinas

Como os anticorpos são glicoproteínas, eles podem funcionar como potentes
imunogénicos para induzir uma resposta por anticorpos. Tais anticorpos anti-Ig são
ferramentas poderosas para o estudo do desenvolvimento das células B e das
respostas imunes humorais. Os determinantes antigénicos, ou epitopos, nas
imunoglobulinas caem em três principais categorias, que estão localizadas em
porções características da molécula:
1. Determinantes isotipicos – regiões constantes que coletivamente definem cada

classe e subclasse de cadeia pesada e cada tipo e subtipo de cadeia leve numa
espécie. Cada isótopo é codificado por um gene de região constante separado,
e todos os membros de uma espécie carrega o mesmo gene de região constante,
que apresenta múltiplos alelos. Assim, diferentes espécies expressam diferentes
isótopos;
2. Determinantes alotipicos – apesar de todos os membros de uma espécie
herdarem o mesmo grupo de genes isótopo, múltiplos alelos existem para alguns
26

lOMoARcPSD|5210101
dos genes. Estes alelos codificam diferenças de aminoácido subtis, designados

determinantes alotipicos, que ocorrem em alguns, mas não todos os membros de
uma espécie;
3. Determinantes idiotipicos – a sequência de aminoácidos única dos domínios VH e
VL de um determinado anticorpo funciona não apenas como local de ligação ao
antigénio, mas também como determinantes antigénicos. Estes determinantes
idiotipicos surgem das regiões variáveis da cadeias pesadas e leves. Em alguns
casos, um idiotipo pode ser mesmo o local de ligação ao antigénio e noutros casos
podem incluir regiões variáveis fora do local de ligação.
27

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Recetor da Célula B (BCR)

Os recetores da célula B (BCRs) são imunoglobulinas membranares, mas, tal como os
TCRs, estas moléculas apresentam caudas citoplasmáticas curtas:
• mIgM e mIgD apresentam apenas 3 aminoácidos citoplasmáticos;

• mIgA apresenta apenas 14 aminoácidos citoplasmáticos;
• mIgG e mIgE apresentam apenas 28 aminoácidos citoplasmáticos
Em cada caso, a cauda citoplasmática é

demasiado pequena para ser capaz de se
associar a moléculas sinalizadoras intracelulares
(e.g., tirosina cinases e proteínas G). Portanto, as
imunoglobulinas membranares não constituem
por si só o recetor completo e associam-se com
proteínas acessórias (Igα e Igβ) para formar o
complexo BCR:
• o complexo BCR é um complexo de proteínas transmembranares composto por

uma mIg e heterodimeros Igα e Igβ ligados por pontes dissulfito;
• A cadeia Igα apresenta uma cauda citoplasmática mais longa contendo 61
aminoácidos e a cauda da cadeia Igβ contem 48 resíduos;
• As caudas do heterodimero Igα/Igβ são suficientemente longas para interagir
com moléculas sinalizadoras intracelulares.
O BCR é estruturalmente e funcionalmente dividido em dois componentes: O

componente de reconhecimento (recetor de imunoglobulinas) e o componente de
transdução de sinal (Igα/Igβ).
A ligação de um antigénio ao BCR leva tanto a múltiplas mudanças na atividade
transcriptional, como na localização e motilidade das células B, que em conjunto
resultam no aumento da sua sobrevivência, proliferação, diferenciação e eventual
secreção de anticorpos.
T-Cell recetores (TCR) e sinalização

Os TCR são heterodimeros com regiões constantes e regiões variáveis.
Existem dois tipos de TCR:
• Αβ heterodímeros: que se ligam a antigénios apresentados na superfície dos

MHC tipo I e tipo II;
• γδ heterodímeros: reconhecem diferentes tipos de antigénios (lípidos e
glicolípidos).
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Apesar do TCR não ser uma imunoglobulina, as proteínas do TCR pertencem a esta
superfamília e assim, os domínios de Αβ heterodímeros e γδ heterodímeros são muito
semelhantes às imunoglobulinas.
A sinalização através dos TCR depende de um complexo de proteínas referidas

coletivamente como CD3. O complexo CD3 é formado por 3 dímeros:
• um par δε (delta épsilon)

• um apr γε (gamma épsilon)
• um par de duas moléculas zeta ou um par zeta eta
Cada um dos dímeros de CD3 contêm aminoácidos carregados negativamente nos seus
dominions transmembranares para formar ligações iónicas com os resíduos
possivelmente carregados das regiões do TCR.
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CAPÍTULO 4: RECETORES E SINALIZAÇÃO: CITOCINAS E

QUIMIOCINAS
As Citocinas
São proteínas ou glicoproteínas de baixo peso molecular e com vida curta. São secretadas
em resposta a estímulos e medeiam a interacção entre as várias células do SI. Podem ter
ação autócrina, parácrina ou endócrina. Regulam a intensidade e duração da resposta
imunitária, estimulando/inibindo a ativação, proliferação e diferenciação de células que
regulam a secreção de Acs e de outras citocinas.
As citocinas são secretadas pelas células da imunidade inata e adaptativa que mediam
muitas das funções destas células:
• São produzidas em resposta a micróbios e outros antigénios, e diferentes
citocinas estimulam diversas respostas de células envolvidas na imunidade e
inflamação;
• Na fase de ativação das respostas imunes adaptativas, as citocinas estimulam
o crescimento e diferenciação de linfócitos, e nas fases efetoras da imunidade
inata e adaptativa ativam diferentes células efetoras para que estas eliminem
micróbios e outros antigénios;
• As citocinas também estimulam o desenvolvimento de células
hematopoiéticas;
• As citocinas são importantes como agentes terapêuticos e como alvos de
antagonistas específicos em várias doenças imunes e inflamatórias.
A nomenclatura das citocinas baseia-se normalmente nas suas fontes celulares:

• Monocinas – designação original das citocinas produzidas por fagócitos
mononucleares;
• Linfocinas – designação original das citocinas produzidas por linfócitos;
• Interleucinas – citocinas que são produzidas por uns leucócitos (e.g.,
macrófagos ou células T) e que atuam noutros leucócitos.
As citocinas são estruturalmente diversas, mas partilham várias propriedades:
1. A secreção de citocinas é um evento breve e limitado. As citocinas não são
normalmente armazenadas e a sua síntese é iniciada por transcrição de genes
como resultado da ativação celular. Tal ativação da transcrição é transiente e os
mRNAs que codificam as citocinas são instáveis, de modo que a síntese de
citocinas é transiente. A produção de algumas citocinas deve ser adicionalmente
controlada por processamento de RNA e por mecanismos pós- tradução, como
libertação proteolítica de um produto ativo de um precursor inativo. O
processamento proteolítico é importante, por exemplo, na produção de TNF, IL-1
e TGF-β ativos. Quando sintetizadas, as citocinas são rapidamente secretadas,
resultando numa explosão quando necessárias;
2. As ações das citocinas são muitas vezes pleiotrópicas e redundantes. O

pleitotropismo refere- se à habilidade de uma citocina atuar em diferentes tipos
30

lOMoARcPSD|5210101
de células. Esta propriedade permite que a citocina medeie diversos efeitos

biológicos, mas limita altamente o uso terapêutico das citocinas porque a
administração de uma citocina para um efeito clinico desejado pode resultar em
muitos efeitos indesejados. A redundância refere-se à propriedade de múltiplas
citocinas apresentarem os mesmos efeitos funcionais. Devido a esta redundância,
antagonistas contra uma única citocina ou mutação de um gene de citocina não
terão consequências funcionais, pois outras citocinas irão compensar;
3. As citocinas muitas vezes influenciam a síntese e a ação de outras citocinas. A

habilidade de uma citocina estimular a produção de outras leva a cascatas nas
quais uma segunda ou terceira citocina mediarão os efeitos biológicos da primeira.
Duas citocinas podem antagonizar a ação de ambas, produzir efeitos adaptativos,
ou, em alguns casos, produzir efeitos maiores que os antecipados ou sinérgicos;
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4. As ações das citocinas podem ser locais ou sistémicas. A maior parte das citocinas
atuam próximo do local onde são produzidas, tanto na célula que a secreta (ação
autócrina) ou numa célula vizinha (ação parácrina). As células T muitas vezes
secretam citocinas no local de contacto com as APCs, na sinapse imunológica. Esta
pode ser a razão do facto das citocinas muitas vezes atuarem em células que estão
em contacto com os produtores de citocinas. Quando produzidas em grandes
quantidades, as citocinas podem entrar na circulação e atuar num local distante
do local de produção (ação endócrina). O TNF é um exemplo de uma citocina que
tem efeitos sistémicos e locais importantes;
5. As citocinas iniciam as suas ações ligando-se a recetores membranares

específicos nas células alvo. Os recetores para as citocinas ligam os seus ligandos
com altas afinidades, com constantes de dissociação entre 10-10-10-12 (os
anticorpos tipicamente ligam os antigénios com 10-7-10-11 e os TCRs ligam
péptidos associados a MHC com 10-5-10-7). Assim, apenas pequenas
quantidades de uma citocina são necessárias para ocupar os recetores e provocar
uma resposta biológica. A maior parte das células expressa baixos níveis de
recetores de citocinas (na ordem dos 100-1000 recetores por célula), mas estes
são adequados para induzir respostas;
6. Sinais externos regulam a expressão de recetores de citocinas e, assim, a

resposta das células às citocinas. Por exemplo, a estimulação de células B ou T por
antigénios leva a uma maior expressão de recetores de citocinas. Por esta razão,
durante uma resposta imune, os linfócitos específicos para antigénios são quem
responde preferencialmente às citocinas secretadas. Este é um mecanismo para a
manutenção da especificidade das respostas imunes, apesar da citocinas não
serem especificas para os antigénios. A expressão dos recetores é também
regulada pelas citocinas por si só, incluindo a mesma citocina que liga o recetor,
permitindo a amplificação positiva ou o feedback negativo;
7. As respostas celulares da maior parte das citocinas consistem em alterações na

expressão de genes nas células alvo, resultando na expressão de novas funções
e, por vezes, na proliferação das células alvo. Muitas das alterações na expressão
de genes induzidas pelas citocinas resulta na diferenciação dos linfócitos T e B e
na ativação de células efetora como os macrófagos. Por exemplo, as citocinas
estimulam o switch de isótopos de anticorpos nas células B, a diferenciação de
células TH em subgrupos TH2 e TH1, e a ativação de mecanismos microbicidas na
fagocitose. Exceções são as quimiocinas, que elicitam alterações rápidas na
afinidade das integrinas e na reorganização do esqueleto que favorecem a
migração, e uma citocina designada TNF, que é capaz de induzir a apoptose
ativando enzimas celulares, sem transcrição de novos genes ou síntese proteica;
8. As respostas celulares às citocinas são fortemente reguladas, e existem
32

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mecanismos de feedback inibitórios para terminar essas respostas. Estes

mecanismos incluem a indução pelas citocinas de genes que codificam inibidores
dos recetores de citocinas ou das vias de sinalização a jusante ativadas pelos
recetores. Os inibidores incluem recetores “armadilha” de citocinas expressos na
superfície celular, moléculas que bloqueiam interações entre cinases
sinalizadoras, fosfatases que contra-atacam os efeitos cinases ativadoras, e
moléculas que bloqueiam interações produtivas de fatores de transcrição
induzidos por citocinas com o DNA.
As citocinas podem ser classificadas em três categorias funcionais principais com

base nas suas ações biológicas principais:
1. Mediadoras e reguladoras da imunidade inata – produzidas principalmente por

fagócitos mononucleares em resposta a agentes infeciosos. PAMPs, como o LPC
e DNA de cadeia dupla viral, ligam-se a TLRs na superfície das células ou nos
endossomas dos macrófagos e estimulam a síntese e secreção de algumas das
citocinas importantes da imunidade inata. As mesmas citocinas podem também
ser secretadas por macrófagos que são ativados por células T estimuladas por
antigénios (i.e., como parte da imunidade adaptativa mediada por células). A
maior parte dos membros deste grupo de citocinas atuam em células endoteliais
e leucócitos para estimular as reações inflamatórias iniciais aos micróbios, e
alguns funcionam para controlar estas respostas. As células naturalmente
assassinas e as células T naturalmente assassinas também produzem citocinas
durante as reações imunes inatas;
2. Mediadoras e reguladoras da imunidade adaptativa – produzidas
principalmente por linfócitos T em resposta ao reconhecimento especifico de
antigénios estranhos. Algumas citocinas das células T funcionam principalmente
para regular o crescimento e diferenciação de várias populações de linfócitos e,
assim, têm um papel importante na fase de ativação das respostas imunes
dependentes de células T. Outras citocinas derivadas das células T recrutam,
ativam e regulam células efetora especializadas, como fagócitos mononucleados,
neutrófilos e eosinófilos, para que estes eliminem antigénios na fase efetora das
respostas imunes adaptativas;
3. Estimuladoras da hematopoiese – produzidas pelas células do estroma da
medula óssea, leucócitos e outras células e estimulam o crescimento e
diferenciação de leucócitos imaturos.
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Caracteristicas Imunidade inata Imunidade adaptativa

Exemplos TNF, IL-1, IL-12, IFN-γ* IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ
Principal fonte celular Macrófagos, células NK Linfócitos T
Regulação do crescimento e
Prinicpais funções Mediadores da inflamação (local e diferenciação dos linfócitos; ativação
fisiológicas sistémica) de células efetora (macrófagos,
eosinófilos, mastócitos)
LPS (endotoxina), peptidoglicanos
Estimulo bacterianos, RNA viral, citocinas Proteínas antigénicas
derivadas das células T (IFN-γ)
Geralmente baixa; not«rmalmente não
Quantidade produzida Pode ser elevada; detectavel no soro
detectavel no soro
Efeitos locais ou
Ambos Normalmente apenas local
sistémicos
Doenças sistémicas (e.g., choque Dano tecidular local (e.g, inflamação
Papel em doença
séptico) granulomatosa)
Inibidores Corticosteróides Ciclosporina, FK-506
*O IFN-γ tem papeis importantes na imunidade inata e adaptativa.
Citocinas que Medeiam e Regulam a Imunidade Inata

Um importante componente da resposta imune inata inicial a vírus e bactérias é a
secreção de citocinas, que medeiam muitas das funções efetora da imunidade inata.
As principais citocinas da imunidade inata são:
Principais fontes celulares Principais alvos celulares e efeitos biológicos

Citocina
Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação)

Tumor necrosis Neutrófilos: ativação Hipotálamo: febre
fator (TNF) Macrófagos, células T Figado: síntese de proteínas de fase aguda Musuclo,
tecido adiposo: catabolismo Vários tipos celulares:
apoptose
Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação)
Mcrófagos, células endoteliais,
Interleucina-1 Hipotálamo: febre
algumas células epiteliais
(IL-1) Figado: síntese de proteínas de fase aguda
Macrófagos, células
Leucócitos: quimotaxia, ativação, migração para tecidos
Quimiocinas endoteliais, células T,
fibroblastos, plaquetas
Células T: diferenciação TH1
Interleucina-12 Macrófagos, células dendriticas
Células NK e células T: síntese de IFN-γ, atividade
(IL-12)
citotóxica aumentada
Todas as células: estado antiviral, expressão aumentada de
IFNs tipo I (IFN-α, IFN-α: macrófagos IFN-
MHC classe I
IFN-β) β: fibroblastos
Células NK: ativação
Macrófagos, células T Macrofagos, células dendríticas: inibição da produção de
Interleucina-10
(principalmente células T IL-12 e expressão de co- estimuladores e moléculas MHC
(IL-10)
reguladoras) classe II
Figado: síntese de proteínas de fase aguda Células B:
Interleucina-6 Macrófagos, células
proliferação de células produtoras de antigénios
(IL-6) endoteliais, células T
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Células NK: proliferação

Interleucina-15
Macrófagos, outras +
(IL-15) Células T: proliferação (células CD8 de memória)
Interleucina-18
Macrófagos Células NK e células T: síntese de IFN-γ
(IL-18)
Interleucina-23 Macrófagos e células Células T: manutenção das células T produtoras de IL-17

(IL-23) dendriticas
Células T: inibição das células TH1; possível papel na
Interleucina-27 Macrófagos e células
diferenciação de TH1
(IL-27) dendriticas
Células NK: síntese de IFN-γ
Quimiocinas
As quimiocinas são uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas que
estimulam o movimento de leucócitos e regulam a migração de leucócitos do sangue
para os tecidos. Assim, o nome quimiocinas é uma contração de “citocinas
quimiotáticas”:
• Algumas quimiocinas são produzidas por várias células em resposta a

estímulos inflamatórios e recrutam leucócitos para os locais de infeção;
• Outras quimiocinas são produzidas constitutivamente em vários tecidos e
recrutam leucócitos (principalmente linfócitos) para esses tecidos na
ausência de inflamação.
As quimiocinas que são produzidas constitutivamente (i.e., sem qualquer estimulo

inflamatório) nos órgãos linfoides estão envolvidas no trafego fisiológico de linfócitos
através dos órgãos:
• As quimiocinas ligam-se a proteoglicanos nas células endoteliais e são

apresentadas deste modo a leucócitos circulantes que se ligaram às
superfícies endoteliais via interações dependentes de selectinas;
• A apresentação endotelial fornece uma alta concentração local de
quimiocinas, que causa a ativação de integrinas dos leucócitos, fortalecendo
a adesão, e a estimulação da mobilidade dos leucócitos e trans-migração
através da parede do vaso sanguíneo.
As quimiocinas envolvidas nas reações inflamatórias são produzidas por leucócitos

em resposta a estímulos externos, e as quimiocinas que regulam o trafego celular
através dos tecidos são produzidas constitutivamente por várias células nesses
tecidos. As quimiocinas foram descobertas com base na suas atividades quimio-
atractoras, mas sabe-se já que elas têm várias funções importantes no sistema
imune e noutros sistemas:
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• As quimiocinas recrutam as células da defesa do hospedeiro para locais

de infeção. O recrutamento de leucócitos é regulado por várias ações
sequenciais das quimiocinas nestas células. As quimiocinas ligadas a
proteoglicanos nas células endoteliais atuam em leucócitos que rolam
sobre a superfície endotelial e aumentam a afinidade das integrinas dos
leucócitos para os seus ligandos, o que permite que o TNF, a IL-1 e as
quimiocinas funcionem cooperativamente. As quimiocinas induzem o
movimento dos leucócitos e a sua migração através de um gradiente
químico de citocinas estimulando a polimerização e despolimerização
alternadas dos filamentos de actina. Diferentes quimiocinas atuam em
diferentes células e, em coordenação com o tipo de molécula de adesão
expressa, controlam assim a natureza do infiltrado inflamatório;
• As quimiocinas regulam o trafego de linfócitos e outros leucócitos através

dos tecidos linfoides periféricos. Diferentes quimiocinas promovem a
migração de células T, células B e células dendríticas para órgãos linfoides
periféricos. Várias quimiocinas também promovem a migração de células
T efetora e de memória previamente ativadas para tecidos não linfoides,
incluindo órgãos mucosos e a pele. Estas seletividade dos diferentes
tipos de células para diferentes locais anatómicos depende a uma grande
extensão do local onde as quimiocinas são produzidas e dos recetores de
quimiocinas que são expressos nessas células;
• As quimiocinas promovem a angiogénese e a cura de feridas. Estas

atividades estão associadas principalmente com a família de quimiocinas
CXC, e envolve tanto quimiocinas pró- angiogénicas, expressas logo após o
dano do tecido, e quimiocinas anti-angiogénicas, expressas no final do
processo de cura. Os efeitos angiogénicos podem ser uma combinação da
produção de fatores inflamatórios pelas células inflamatórias e pelos
fibroblastos sob indução das quimiocinas e de efeitos diretos das
quimiocinas nas células vasculares, como células endoteliais, que
expressam o recetor CXCR2;
• As quimiocinas estão envolvidas no desenvolvimento de diversos órgãos

não linfoides. Ratinhos KO para o recetor CXCR4 apresentam defeitos fatais
no desenvolvimento do coração e do cerebelo. Estes papeis das quimiocinas
aumentam a possibilidade de muitas outras funções, ainda não
descobertas, de envolvimento na morfogénese.
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Citocinas que Medeiam e Regulam a Imunidade Adaptativa
As citocinas medeiam a proliferação e a diferenciação dos linfócitos após o

reconhecimento de antigénios na fase ativadora das respostas imunes adaptativas e
medeiam a ativação de células efetora especializadas na fase efetora da imunidade
adaptativa.
A produção de citocinas é uma das principais respostas dos linfócitos T ao
reconhecimento de antigénios.
Principais fontes
Citocina Principais alvos celulares e efeitos biológicos
celulares
Células T: proliferação, síntese aumentada de
citocinas, potencia a apoptose mediada por FAS,
Interleucina-2 promove o desenvolvimento de células T reguladoras,
(IL-2) Células T sobrevivência
Células NK: proliferação, diferenciação Células B:
proliferação, síntese de anticorpos (in vitro)
Células B: switch de isótopo para IgE

Células T CD4+ (T
H 2), Células T: diferenciação de TH2, proliferação
Interleucina-4
mastócitos Macrófagos: inibição da ativação mediada por IFN-γ
(IL-4)
Mastócitos: proliferação (in vitro)
Interleucina-5 Células T CD4+ (T

H 2)
Eosinófilos: ativação, produção aumentada Células B:
(IL-5) proliferação, produção de IgA
Macrófagos: ativação (funções microbicidas
aumentadas)
Células T (T 1, CD8+), Células B: switch de isótopo para subclasses de IgG
Interferão-γ H opsonizantes e fixadoras do complemento Células T:
(IFN-γ) células NK
diferenciação TH1
Várias células: expressão aumentada de MHC classe I e
II, processamento e apresentação de antigénios a células
T aumentada
Células T: inibição da proliferação e das funções efetora
Células B: inibição da proliferação, produção de IgA
Transforming Células T, Macrófagos: inibição da ativação, estimulação dos
growth fator- β macrófagos, fatores angiogénicos Fibroblastos: síntese de colagénio
(TGF-β) outros tipos de aumentada
células
Recrutamento e ativação de meutrófilos Organogénese

Linfotoxina (LT) Células T
linfóide
Células B: switch de isótopos para IgE Células
Células T CD4+ (T
H 2), epiteliais: produção de muco aumentada
Interleucina-13
células NKT, Fibroblastos: síntese de colagénio aumentada;
(IL-13)
mastócitos Macrófagos: síntese de colagénio aumentada
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Células epiteliais: produção de quimiocinas aumentada

Macrófagos: produção de quimiocinas e citocinas
Interleucina-17 aumentada
(IL-17) Células T Células epiteliais: produção de GM-CSF e G- CSF
Citocinas que estimulam a Hematopoiese

As citocinas são necessárias para a hematopoiese normal na medula óssea e fornecem
um meio refinamento da função da medula óssea em resposta à necessidade de
leucócitos:
• Várias das citocinas geradas durante as respostas imunes inata e adaptativa

estimulam o crescimento e a diferenciação de células progenitoras na
medula óssea;
• Assim, as reações imunes e inflamatórias, que consumem leucócitos,
também elicitam a produção de novos leucócitos.
Os leucócitos maduros surgem a partir de células estaminais pluripotentes pela

entrada numa linhagem particular (diferenciação) e expansão progressiva da
progenia. A diferenciação e expansão das células progenitoras na medula óssea são
estimuladas por citocinas, que são designados fatores estimulantes de colónias
(CSFs) porque apresentam a habilidade de estimular a formação de colónias de
células em culturas de medula óssea. Sob a influência de diferentes CSFs, estas
colónias adquirem características de linhagens celulares especificas (e.g.,
granulócitos, fagócitos mononucleares ou linfócitos).
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CAPÍTULO 5: IMUNIDADE INATA

A imunidade inata constitui a 1ª de defesa contra infeções. Os mecanismos da
imunidade inata existentes antes do encontro com microrganismos são rapidamente
ativados pelos microrganismos antes do desenvolvimento das respostas imunes
adaptativas. A imunidade inata tem 2 importantes funções:
1. Resposta inicial aos microrganismos – previne, controla ou elimina infeções do

hospedeiro. A inibição ou eliminação qualquer um dos mecanismos da
imunidade inata aumenta marcadamente a suscetibilidade a infeções, mesmo
quando o sistema inume adaptativo está intacto e funcional. Muitos
microrganismos patogénicos evoluíram estratégias para resistir à imunidade
inata e essas estratégias são cruciais para a sua virulência. Na infeção por tais
microrganismos, as defesas da imunidade inata devem manter a infeção
controlada até que as respostas imunes adaptativas sejam ativadas. As respostas
imunes adaptativas, sendo mais potentes e especializadas, são capazes de
eliminar microrganismos que resistem aos mecanismos de defesa inatos;
2. Estimula as respostas imunes adaptativas e influencia a sua natureza – assim,

otimiza as respostas imunes adaptativas contra diferentes tipos de
microrganismos. A imunidade inata não serve só como um mecanismo de defesa
antes da infeção, mas também fornece o “aviso” de que uma infeção está
presente contra a qual uma resposta imune adaptativa será subsequentemente
montada. Ainda, diferentes componentes da resposta imune inata normalmente
reagem de modos distintos a diferentes microrganismos e, portanto, influencia
o tipo de resposta adaptativa que se desenvolve.
Alguns componentes da imunidade inata funcionam continuadamente, a todo o

momento, mesmo antes da infeção. Estes componentes incluem barreiras à entrada
microbiana fornecidas pelas superfícies epiteliais, como a pele e os epitélios dos
tratos gastrointestinal e respiratório. Outros componentes são normalmente
inativos, mas estão prontos a responder rapidamente na presença de
microrganismos, como os fagócitos e o sistema complemento.
Características do Reconhecimento Imune Inato

A especificidade do sistema imunitário inato para produtos microbianos difere da
especificidade do sistema imune adaptativo em vários aspetos:
1. Os componentes da imunidade inata reconhecem estruturas que são

caraterísticas de patogénios microbianos que não estão presentes nas células
do hospedeiro – o sistema imune inato reconhece apenas um numero limitado
de produtos microbianos, enquanto o sistema imune adaptativo é capaz de
reconhecer uma gama mais ampla de substâncias estranhas mesmo que sejam
ou não produtos microbianos:
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• As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são

designadas padrões moleculares associados a patogénios (PAMPs), e os
recetores que ligam essas estruturas conservadas são designados
recetores de reconhecimento de padrões;
• Diferentes classes de microrganismos expressam diferentes PAMPs. Essas
estruturas incluem ácidos nucleicos que são únicos dos microrganismos
(RNA de cadeia dupla encontrado em vírus), características de proteínas
encontradas em microrganismos (iniciação por N-formilmetionina, típico
de proteínas bacterianas) e lípidos e carboidratos complexos que são
sintetizados por microrganismos e não pelas células do hospedeiro
(lipopolissacarideos em bactérias gram-positivo e oligossacarídeos ricos
em manose encontrados nos microrganismos e não nos mamíferos);
• Devido a esta especificidade por estruturas microbianas, o sistema imune
inato é capaz de distinguir células do hospedeiro de células estranhas não
pertencentes ao hospedeiro.
2. O sistema inume inato reconhece produtos microbianos que são normalmente

essenciais para a sobrevivência dos microrganismos - esta adaptação do
hospedeiro é importante porque assegura que os alvos da imunidade inata não
possam ser descartados pelos microrganismos num esforço para escapar ao
reconhecimento pelo hospedeiro. Em contraste, os microrganismos podem
mutar ou perder alguns dos antigénios que são reconhecidos pelo sistema imune
adaptativo, permitindo assim que os microrganismos escapem à defesa pelo
hospedeiro sem comprometerem a sua sobrevivência;
3. As moléculas de reconhecimento de padrões da imunidade inata incluem

recetores de reconhecimento de padrões expressos na superfície ou no interior
da célula, e proteínas solúveis no sangue e no fluido extracelular – os recetores
associados à célula podem ter duas funções principais, traduzindo sinais que
ativam funções antimicrobianas e pro-inflamatórias na célula em que são
expressos e podem facilitar o uptake de microrganismos pela célula. Recetores
solúveis são responsáveis por facilitar a eliminação de microrganismos do
sangue, estimulando o seu uptake pelas células ou ativando mecanismos
extracelulares de morte dos microrganismos;
4. Os recetores de reconhecimento de padrões do sistema imune inato são

codificados no DNA de germline – em contraste, linfócitos T e B, os principais
componentes da imunidade inata, mudam o rearranjo de genes somático para
gerar os seus recetores de antigénios. Como apenas poucos recetores podem ser
codificados na germline, o sistema imune inato apresenta um reportório limitado
de especificidades. Ainda, enquanto o sistema imune adaptativo consegue
distinguir entre antigénio de um microrganismo, a imunidade inata consegue
distinguir apenas classes de microrganismos;
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5. O sistema imune inato também consegue reconhecer células do hospedeiro

danificadas ou sob stress – células stressadas ou danificadas normalmente
expressam moléculas não encontradas em abundância em células saudáveis,
sendo assim facilmente reconhecidas pelo sistema imune inato. Células que são
diretamente infetadas ou que estão na vizinhança de outras células infetadas
podem aumentar a expressão de moléculas deste tipo. Deste modo, a imunidade
inata pode contribui para a eliminação de células que albergam microrganismos,
mesmo se produtos microbianos não forem expostos na superfície da célula.
Recetores de
Localização Exemplos Específicos e os seus Ligandos
Reconhecimento de
PAMP
Padrões
Recetores toll-like Membrana plasmática e membranas TLRs 1-9: várias moléculas virais e
endossomais de células dendríticas, microbianas.
fagócitos, endoteliais e muitos outros
tipos de células.
Lectinas tipo C Membrana plasmática dos fagócitos. Recetor de manose: carboidratos na
superfície microbiana com terminais de
manose e frutose; Dectina: glicanos
presentes nas paredes celulares dos
fungos.
Recetores scavenger Membrana plasmática dos fagócitos CD36: diacilglicerideos microbianos
NLRs Citoplasma dos fagócitos e de outras Nod1, Nod2 e NALP3: peptidoglicanos

células microbianos
Recetores N-formil Met- Membrana plasmática dos fagócitos FPR e FRKL1: péptidos contendo
Leu- Phe resíduos N- formilmetionil
Moléculas de
Localização Exemplos Específicos e os seus Ligandos
Reconhecimento Solúveis
PAMP
Pentraxinas Plasma Proteínas reativas C (CRP): fosforilcolina e
fosfatidiletanolamina microbianas.
Colectinas Plasma; Lectina de ligação à manose (MBL):

carboidratos com terminação em manose
e frutose;
Alvéolos Proteínas surfactantes SP-A e SP-D: várias
estruturas microbianas.
Ficolinas Plasma Ficolina: componentes N-

acetilglucosamina e ácido lipoteicoico das
paredes celulares das bactérias gram-
positivo.
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Recetores de Reconhecimento de Padrões
Uma grande variedade células expressa recetores de reconhecimento de padrões e,

portanto, participam na resposta imune inata. Mesmo assim, outras células também
os expressam, mesmo não pertencendo à resposta imune inata. As células que os
expressam são:
• Neutrófilos;
• Macrófagos;
• Célula dendríticas;
• Células endoteliais;
• Células epiteliais;
• Linfócitos;
Recetores toll-like (TLRs)
Os TLRs são uma família evolucionalmente conservada de recetores de

reconhecimento de padrões expressa em vários tipos de células que exercem papeis
essenciais nas respostas imunes inatas aos microrganismos.
Os principais tipos de células que expressam TLRs incluem:
 Macrófagos;
 Células dendríticas;
 Neutrófilos;
 Células epiteliais da mucosa;
 Células endoteliais.
• TLRs são encontradas na superfície celular e nas membranas intracelulares, e são

assim capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações
celulares;
Várias vias de sinalização ligam o reconhecimento por TLR de ligandos microbianos

com a ativação de fatores de transcrição, resultando na expressão de genes
importantes para a resposta imune inata.
Componentes do Sistema Imune Inato
O sistema imune inato consiste em:
• Barreiras epiteliais;
• Células dos tecidos e circulantes;
• Proteínas plasmáticas.
As principais células efetoras do sistema imune inato são:
• Neutrófilos;
• Fagócitos mononucleares;
• Células naturalmente assassinas (NK).
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Estas células atacam microrganismos que ultrapassaram as barreiras epiteliais e

entraram nos tecidos ou na circulação. Cada um destes tipos de células tem um papel
importante na resposta aos microrganismos. Algumas das células da imunidade inata,
principalmente macrófagos e células naturalmente assassinas, secretam citocinas
que ativam fagócitos e estimulam a reação celular da resposta imune, designada
inflamação:
• A inflamação consiste no recrutamento de leucócitos e extravasão de várias

proteínas plasmáticas para o local de infeção, e ativação dos leucócitos e de
proteínas para a eliminação do agente infecioso;
• A inflamação também é capaz de danificar tecidos normais.
Se os microrganismos entrarem na circulação, são combatidos por várias proteínas

plasmáticas. As principais proteínas plasmáticas da imunidade inata são:
• Proteínas do sistema complemento;

• Outras proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas, como
a lectina que liga manose.
Barreiras Epiteliais
As superfícies epiteliais intactas formam barreiras intactas entre os microrganismos
no ambiente externo e os tecidos do hospedeiro.
• As três principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro são a pele e as

superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratório;
• Todas as três estão protegidas pelo epitélio continuo que previnem a entrada
de micoorganismos, e a perda da sua integridade comummente leva a infeção.
As barreiras epiteliais e as cavidades serosas contêm certos tipos de linfócitos,

incluindo linfócitos T e B- 1 (um subgrupo de células B) intra-epiteliais, que
reconhecem e respondem a microrganismos que encontram nesses locais. Uma
terceira população de células presente nos epitélios e nas cavidades serosas são os
mastócitos, que respondem diretamente a produtos microbianos segregando
citocinas e mediadores lípidos que promovem a inflamação.
Fagócitos e Resposta inflamatória
Os fagócitos, incluindo os neutrófilos e os macrófagos, são células cuja a função

primária consiste na identificação, ingestão e destruição dos microrganismos. As suas
respostas funcionais na defesa do hospedeiro consistem numa sequência de passos:
• Recrutamento ativo de células para o local de infeção;

• Reconhecimento de microrganismos;
• Ingestão de microrganismos pelo processo de fagocitose;
• Destruição dos microrganismos ingeridos;
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• Produzem citocinas, que apresentam várias funções nas respostas imunes

inata e adaptativa e na reparação de tecidos.
Estas funções efetoras dos fagócitos são importantes não apenas na imunidade
inata, mas também nas fases efetoras das respostas imunes adaptativas:
• Na imunidade mediada por células T, os linfócitos T estimulados por

antigénios conseguem ativar macrófagos para que estes se tornem mais
eficientes na fagocitose;
• Na imunidade humoral, o revestimento por anticorpos, ou opsonização, dos
micróbios promove a fagocitose destes pelos macrófagos, pois estes últimos
apresentam recetores de superfície para os anticorpos.
Fagócitos Mononucleares
O sistema dos fagócitos mononucleares consiste em células que apresentam uma
linhagem comum com a dos granulócitos, linhagem mielóide, e a sua função primária
é a fagocitose, apresentando um papel importante na imunidade inata e adaptativa.
As células do sistema fagocitário mononuclear originam-se na medula óssea, circulam

no sangue e maturam-se, tornando-se ativas em vários tecidos:
• Monócito – é o primeiro tipo de célula que entra no sangue periférico depois

de deixar a medula, estando diferenciada de modo incompleto. Apresenta 10
a 15/lm de diâmetro e apresenta um núcleo em forma de ferradura e um
citoplasma fracamente granular contendo lisossomas, vacúolos fagociticos e
filamentos do citoesqueleto;
• Macrófago – monócito maduro que se forma quando este entra nos tecidos.
Os macrófagos podem assumir diferentes formas morfológicas depois da
ativação por vários estímulos externos, como os microrganismos. Alguns
desenvolvem um citoplasma abundante e são designadas células epitelioides
devido à sua semelhança com as células epiteliais da pele. Macrófagos
ativados podem fundir-se formando células gigantes multinucleadas.
A diferenciação dos monócitos em macrófagos tecidulares ocorre cerca de 8h após a
libertação dos monócitos na circulação quando estes entram nos tecidos e envolve
um número de alterações:
• A célula de tamanho 5 a 10 vezes;

• Os organelos intracelulares aumentam em número e complexidade;
• Aumenta a habilidade fagocitica, produzindo maiores níveis de enzimas
hidrolíticas e secretando uma variedade de fatores solúveis.
Os macrófagos estão dispersos por todo o corpo. Alguns tomam residência num
tecido particular, designando-se macrófagos residentes, enquanto outros se mantêm
moveis e são designados de macrófagos livres e viajam através dos tecidos por
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lOMoARcPSD|5210101
movimentos ameboides.
Células do tipo macrófago apresentam diferentes funções me diferentes tecidos e

são designadas de acordo com o tecido onde se localizam:
• Macrófagos alveolares no pulmão;

• Histiócitos nos tecidos conjuntivos;
• Células de Kupffer no fígado;
• Células mesangiais no rim;
• Células da microglia no cérebro;
• Osteoclastos no osso.
Apesar de normalmente se encontrarem num estado de repouso, os macrófagos são

ativados por uma variedade de estímulos ativadores no decurso da resposta imune:
• A fagocitose de um antigénio particular funciona como o estimulo ativante

inicial;
• A atividade do macrófago pode também ser ainda aumentada por citocinas
secretadas por linfócitos TH ativados, por mediadores da resposta
inflamatória e por componentes da parede bacteriana;
• Um dos ativadores de macrófagos mais potentes é o interferão gama (IFN-γ)
secretado pelos linfócitos TH ativados.
Os macrófagos ativados são mais eficientes que os que se encontram em repouso na

eliminação de potenciais patogénios, o que se deve ao facto de exibirem:
• Maior atividade fagocitica;

• Maior habilidade para matar microrganismos ingeridos;
• Maior secreção de mediadores inflamatórios;
• Maior habilidade para ativar linfócitos T;
• Secretam várias proteínas citotóxicas que ajudam a eliminar uma gama
alargada de patogénios, incluindo células infetadas com vírus, células de
tumores e bactérias intracelulares;
• Expressam elevados níveis de moléculas do MHC classe II, permitindo que
funcionem mais efetivamente como células apresentadoras de antigénios;
• Macrófagos e linfócitos TH facilitam mutuamente a ativação de ambos
durante a resposta imune.
Devido ao facto de normalmente serem residentes num tecido, os macrófagos são as

células do sistema imunitário com maior tempo de vida, mantendo-se normalmente
inativos, enquanto os neutrófilos vivem cerca de 6 horas e estão prontos a atuar.
Recrutamento de Leucócitos para o Local de Infeção

Os neutrófilos e os monócitos são recrutados do sangue para os tecidos pela ligação a
moléculas de adesão nas células endoteliais e por quimiotaxia em resposta a quimio-
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atraidores produzidos em resposta à infeção:
• Na ausência de infeção, estes leucócitos circulam no sangue e não migram para

os tecidos;
• O seu recrutamento para locais de infeção é um processo com múltiplos
passos envolvendo a adesão de leucócitos circulantes à superfície luminal das
células endoteliais nas vénulas pós- capilares e migração através da parede do
vaso.
Cada passo é orquestrado por diferentes tipos de moléculas:
1. Rolagem mediada por selectinas – em resposta aos microrganismos e a

citocinas produzidas pelas células que encontram os microrganismos (e. g.
macrófagos), as células endoteliais que revestem as vénulas pós-capilares no
local de infeção rapidamente aumentam a expressão de proteínas designadas
selectinas à sua superfície. As citocinas mais importantes na ativação do
endotélio são o tumor necrosis fator (TNF) e a interleucina-I (IL-I). Os dois
tipos de selectinas expressas pelas células endoteliais são a P-selectina, que é
armazenada em grânulos citoplasmáticos e rapidamente redistribuída pela
superfície em resposta a produtos microbianos e citocinas, e a E-selectina,
que é sintetizada em resposta a IL-I e TNF como a produtos microbianos, e é
expressa na superfície celular em 1 a 2 horas. Um terceiro selectina, designada
L-selectina (CD62L), é expressa nos linfócitos e outros leucócitos e funciona
como recetor para linfócitos T naïve e células dendríticas nos nodos linfáticos,
mediando a sua ligação ao endotélio das vénulas. Nos neutrófilos, funciona
para a ligação destas células a células endoteliais que foram ativadas por
citocinas (TNF, IL-I e IFN-γ) encontradas nos locais de infeção. Os leucócitos
expressam L-selectina e os ligandos carboidratos para as P- e E-selectinas nas
pontas das suas microvilosidades, facilitando interações com moléculas na
superfície das células endoteliais. As interações selectina-ligando são de baixa
afinidade e facilmente quebradas pela força do sangue que flui. Como
resultado, os leucócitos repetitivamente deligam-se e ligam-se à superfície
endotelial. Este abrandamento dos leucócitos no endotélio permite o próximo
passo de estímulos;
2. Ativação das integrinas mediada por quimiocinas – quimiocinas são

pequenas citocinas péptidicas produzidas por macrófagos tecidulares, células
endoteliais e outros tipos de células em resposta a produtos microbianos e IL-
I e TNF, citocinas associadas a infeções. A principal função das quimiocinas é
estimular a quimiotaxia das células. As quimiocinas produzidas num local de
infeção são transportadas para a superfície luminal das células endoteliais das
vénulas pós-capilares, onde se ligam da glicosaminoglicanos, e são
apresentadas em altas concentrações. Neste local, as quimiocinas ligam-se a
recetores específicos de quimiocinas na superfície do leucócito em rolagem.
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Os leucócitos expressão uma família de moléculas de adesão designadas

integrinas, que estão num estado de baixa afinidade nas células inativas e não
efetivos na mediação de interações de adesão. Duas consequências da
sinalização pelo recetor de quimiocinas são o aumento da afinidade das
integrinas dos leucócitos e agrupamento membranar de integrinas,
resultando num aumento da força da ligação mediada por integrinas dos
leucócitos à superfície endotelial;
3. Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediada por integrinas – em

paralelo com a ativação das integrinas e a sua conversão ao estado de alta
afinidade, as citocinas (TNF e IL-I) também aumentam a expressão endotelial
de ligandos de integrina, principalmente vascular cell adhesion molecule-1
(VCAM-1, o ligando da integrina VLA-4) e intercellular adhesion molecule-1
(ICAM-1, o ligando para as integrinas LFA-1 e Mac-1). O resultado final destas
alterações é a ligação firme do leucócito ao endotélio, sendo que o seu
citoesqueleto se reorganiza e a célula se espalha pela superfície endotelial;
4. Migração dos leucócitos pelo endotélio (diapedése) – as quimiocinas atuam

depois nos leucócitos aderentes e estimulam as células a migrar através dos
espaços inter-endoteliais ao longo de um gradiente químico de concentração
das quimiocinas (i. e., para o local de infeção). Outras proteínas expressas nos
leucócitos e células endoteliais, principalmente CD31, têm um papel
importante nesta migração através do endotélio. Os leucócitos produzem
enzimas que permite a sua passagem através das paredes dos vasos, e
acumulam-se nos tecidos extravasculares à volta dos microrganismos
infeciosos.
A acumulação dos leucócitos nos tecidos é o principal componente da inflamação:
• É tipicamente ilicitada pelos microrganismos, mas também pode ser

observada na resposta a uma variedade de estímulos não infeciosos;
• Existe alguma especificidade no processo de migração de leucócitos baseado
na expressão de combinações distintas de moléculas de adesão e recetores
de quimiocinas em neutrófilos e monócitos;
• Padrões temporariamente distintos de expressão de moléculas de adesão e
quimiocinas nos locais de infeção tipicamente resulta no recrutamento inicial
de neutrófilos (horas a dias) seguida do recrutamento mais tardio de
monócitos (dias a semanas);
• Outras combinações de moléculas de adesão e de quimiocinas controlam a
ligação de linfócitos para os tecidos linfoides ou não linfoides.
Fagocitose de Microrganismos
Os neutrófilos e os macrófagos ingerem microrganismos em vesiculas pelo processo de
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fagocitose:
• Processo ativo, dependente de energia de englobamento de partículas de

grandes dimensões (> 0,5 µm de diâmetro);
• A morte dos microrganismos ocorre em vesiculas formadas pela fagocitose,
estando assim o mecanismo de eliminação, que potencialmente poderia
danificar o fagócito, estão isolados do resto da célula.
O primeiro passo é o reconhecimento do microorganismo pelo fagócito:
• Os neutrófilos e os macrófagos são constantemente expostos a células

normais, que ignoram, mas ingerem especificamente vários microrganismos
e partículas;
• Esta especificidade deve-se ao facto de neutrófilos e macrófagos expressarem
recetores que reconhecem especificamente microrganismos, e que estão
funcionalmente ligados ao mecanismo de fagocitose;
• Alguns destes recetores são recetores de reconhecimento de padrões,
incluindo lectinas do tipo-C e recetores scavenger. Recetores de
reconhecimento de padrões podem contribuir para a fagocitose de apenas
microrganismos que expressão padrões moleculares particulares, como a
manose;
• Outro grupo de recetores nos fagócitos reconhecem certas proteínas do
hospedeiro que revestem os microrganismos. Estas proteínas são designadas
opsoninas, e incluem anticorpos, proteínas do complemento e lectinas, e
cobrem o microorganismo alvo para fagocitose no processo designado de
opsonização.
Os fagócitos apresentam recetores que se ligam especialmente a anticorpos,

moléculas do complemento e lectinas com alta afinidade. Estes recetores são críticos
para a fagocitose da maior parte dos microrganismos pelo processo de opsonização:
• Um dos processos mais eficientes de

opsonização de microrganismos é o seu
revestimento com anticorpos. Os
anticorpos apresentam locais de ligação ao
antigénio numa extremidade e na outra
extremidade, designada região Fc, o
anticorpo interage com células efetora e
moléculas do sistema imune inato;
• Os fagócitos expressam recetores Fc de
alta afinidade (FcyRI) específicos para um
único tipo de anticorpo, o IgG. Assim, se
um individuo responder a uma infeção
com a produção de IgG contra agentes
microbianos, a molécula de IgG liga-se a
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esse antigénio, a extremidade Fc interage

com
FcyRI nos fagócitos e o resultado final é a fagocitose eficiente dos
microrganismos;
• Como diferentes anticorpos podem ser produzidos pela ligação de diferentes
produtos microbianos, a opsonização mediada por anticorpos contribui para
a fagocitose de uma larga gama de microrganismos em comparação com o
reconhecimento de padrões;
• Apesar dos anticorpos IgG serem essenciais para uma fagocitose eficiente de
vários organismos, eles são de facto um produto do sistema imune adaptativo
(linfócitos B) que se envolve com as células efetora do sistema imune inato
(fagócitos) para que estas desempenham as suas funções;
• Vários recetores de reconhecimento de padrões solúveis e moléculas efetora
do sistema imune inato, incluindo complemento e lectinas, são opsoninas
importantes, sendo que estão presentes no sangue e se ligam a
microrganismos facilitando a fagocitose pelos fagócitos que expressam
recetores para elas.
A opsonização aumenta bastante o grau de ligação da partícula a fagocitar ao

fagócito, sendo que o reconhecimento de anticorpos leva a um menor aumento
relativamente ao do complemento. No entanto, a combinação de ambos leva a um
elevado aumento da ligação, logo da atividade fagocitica.
Quanto aos recetores de anticorpos ou do complemento, estes diferem:
• Recetores Fc – dependentes de cinase de tirosina, ativam cdc42 e rac, e a

inflamação envolve radicais de oxigénio, TNFα, IL-1 e IL-6;
• Recetores do complemento – independentes de cinases de tirosina, ativam
rho, mas não cdc42 ou rac, e não provocam inflamação.
Assim que um microorganismo ou partícula se liga ao recetor no fagócito, a

membrana plasmática na região do recetor começa a redistribuir-se e extende
projeções em volta do microorganismo ou partícula:
• Quando a membrana saliente se extende para além do diâmetro da partícula,

o topo das saliências fecha-se e forma-se uma vesicula intracelular –
fagossoma;
• Esta vesicula contém a partícula estranha ingerida e distancia-se da membrana
plasmática;
• Os recetores na superfície da membrana também transmitem sinais
ativadores que estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos;
• Os micoorganismos fagocitados são destruídos e, ao mesmo tempo, são
produzidos péptidos a partir de proteínas microbicidas e apresentados aos
linfócitos T para que estes iniciem respostas imunes adaptativas.
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Destruição de Microrganismos Fagocitados
Os neutrófilo e macrófagos ativados matam microrganismos fagocitados pela ação de

moléculas microbicidas nos fagolisossomas:
• Vários recetores que reconhecem microrganismos, incluindo TLRs, recetores
acoplados a proteínas-G, recetores de Fc dos anticorpos e C3 do
complemento e recetores para citocinas, principalmente de IFN-γ, funcionam
de modo cooperativo para ativar a destruição de microrganismos fagocitados
pelos fagócitos;
• A fusão dos fagossomas com lisossomas resulta na formação de
fagolisossomas, onde a maior parte dos mecanismos microbicidas estão
concentrados.
Os mecanismos de destruição de microrganismos fagocitados são:

1. Enzimas proteolíticas – produzidas por neutrófilos e macrófagos nos
fagolisossomas e que destroem os microrganismos. Uma das enzimas
importantes nos neutrófilos é a elastase, uma serina protéase de larga escala
necessária para matar vários tipos de bactérias. Outra enzima importante é a
catepsina G sendo essencial na eliminação de microrganismos fagocitados;
2. Espécies reativas de oxigénio (ROS) – formadas quando macrófagos e

neutrófilos ativados convertem oxigénio molecular. São agentes oxidantes
altamente reativos que destroem microrganismos (e outras células). O
sistema de produção de radicais livres primário é o sistema fagócito oxidase:
• Enzima com múltiplas subunidades que se forma nos fagócitos
ativados principalmente na membrana fagolizossomal;
• É induzida e ativada por vários estímulos, incluindo IFN-γ e sinais de
TLRs;
• A sua função é reduzir oxigénio molecular em ROS como radicais
superóxido, com o NADPH atuando como cofator;
• O superóxido é enzimaticamente dismutado em peróxido de
hidrogénio, que é usado pela enzima mieloperoxidase para
converter iões halogenetos não reativos em ácidos halogenados que
são tóxicos para as bactérias;
• O processo pelo qual os ROS são produzidos é designado explosão
respiratória;
• Apesar da geração de ROS tóxicos ser comummente vista como a
principal função da fagocito oxidase, outra função da enzima é
produzir condições nos vacúolos fagociticos que são necessárias
para a atividade de enzimas proteolíticas;
• A oxidase atua como uma bomba de eletrões, gerando um gradiente
eletroquímico através da membrana do vacúolo, que é compensado
pelo movimento de iões para o vacúolo. O resultado é uma
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diminuição de pH e da osmolaridade dentro do vacúolo, o que é

necessário para a atividade da elastase e da catepsina G;
• Uma doença designada doença granulomatosa crónica é causada
por uma deficiência num dos componentes da fagócito oxidase,
comprimento a capacidade dos neutrófilos matarem certas espécies
de bactérias gram-positivo.
3. Intermediários reativos de azoto – produzidas em adição aos ROS pelos
macrófagos, sendo o mais comum o óxido nítrico (NO), pela ativação de
uma enzima designada oxido nítrico sintase indusivel (iNOS):
• iNOS é uma enzima citosólica que está ausente nos macrófagos em
repouso, mas pode ser induzida em resposta a produtos
microbianos que ativam TLRs, especialmente na combinação com
IFN-γ, anoxia, baixos níveis de ferro, etc…;
• Catalisa a conversão de arginina em citrulina, sendo o gás óxido
nítrico libertado já que é livremente difundível:
• Nos fagolisossomas, o óxido nítrico combina-se com peróxido de

hidrogénio, gerado pela fagócito oxidase, para produzir radicais
peroxinitrito altamente reativos que matam microrganismos;
• A função cooperativa e redundante dos ROS e do óxido nítrico é
demonstrada pelo facto de perda de iNOS e fagocito oxidase leva a
um aumento da suscetibilidade a infeções microbianas,
relativamente à perda de apenas um destes componentes.
Quando os neutrófilos e os macrófagos são fortemente ativados, podem danificar

tecidos normais do hospedeiro pela libertação de enzimas lisossomais, ROS e NO:
• Os produtos microbicidas destas células não distinguem entre tecidos do

hospedeiro e microrganismos;
• Como resultado, se os produtos entram no ambiente extracelular, são
capazes de danificar os tecidos.
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Outras Funções dos Macrófagos Ativados
Em adição à eliminação de microrganismos fagocitado, os macrófagos servem muitas

outras funções na defesa do organismo:
• Muitas destas funções são mediadas por citocinas. TNF, IL-1 e quimiocinas
induzem as reações inflamatórias, mas, em adição, os macrófagos produzem
IL-12 que estimula as células NK e as células T a produzirem IFN-γ;
• Altas concentrações de LPS induz uma doença sistémica caracterizada por
coagulação disseminada, colapso vascular e anormalidades vasculares, todas
constituindo efeitos patogénicos de altos níveis de citocinas secretadas por
macrófagos ativados por LPS;
• Os macrófagos ativados também produzem fatores de crescimento de
fibroblastos e células endoteliais, que participam na remodelação de tecidos
depois da infeção e da danificação.
Assim, podemos resumir alguns dos fatores decretados por macrófagos ativados do
seguinte modo:
Fator Função
Interleucina 1 (IL-1) Promove respostas inflamatória e a febre
Interleucina 6 (IL-6)
Promovem a imunidade inata e a eliminação de patogénios
TNFα
Proteínas do complemento Promovem a resposta inflamatória e a eliminação de patogénios
Enzimas hidroliticas Promovem a resposta inflamatória
Activa genes elulares, resultando na produção de proteínas que
Interferão alfa (IFN-α)
conferem um estado antiviral na célula
Tumor necrosis fator (TNF-α) Mata células de tumores
GM-CSF
G-CSF Promovem a hematopoiese indusivel
M-CSF
Células Naturalmente Assassinas (NK cells)
As células naturalmente assassinas são uma linhagem de células relacionadas com

os linfócitos tha reconhecem células infetadas e/ou stressadas e respondem
diretamente matando essas células e secretando citocinas inflamatórias:
• Constituem 5% a 20% das células mononucleares no sangue e no baço e

são raras noutros órgãos linfoides;
• O termo naturalmente assassinas deriva do facto de se estas células
estiverem isoladas do sangue ou do baço, elas matam várias células alvo
sem qualquer necessidade de ativação;
• São também as principais fontes de IFN-γ, que ativa macrófagos de modo
a que estes matem micróbios ingeridos;
Estas células derivam de percursores na medula óssea e aparecem como grandes

linfócitos com numerosos grânulos citoplasmáticos, o que por vezes leva a uma
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designação de linfócitos granulares. Estas células não são nem linfócitos B nem T e
não expressam recetores somaticamente rearranjados, como imunoglobulinas ou
recetores T.
Funções Efetoras das Células NK

As funções efetora das células naturalmente assassinas são:
• Efeito citotóxico – os mecanismos de citotoxicidade mediada por células

naturalmente assassinas é essencialmente o mesmo dos linfócitos T
citotóxicos. Estas células apresentam grânulos que contêm proteínas que
medeiam a morte das células alvo. Quando as células naturalmente assassinas
são ativadas, a exocitose de grânulos liberta estas proteínas para as células
alvo. Uma proteína granular das células naturalmente assassinas, designada
perforina, facilita a entrada de outra proteínas granulares, designadas
granzimas, para o citoplasma das células alvo levando à apoptose da célula
alvo. Por matar células infetadas com vírus e bactérias intracelulares, as
células naturalmente assassinas eliminam reservatórios de infeção. Isto
também pode ocorrer contra algumas células tumorais;
• Defesa contra micróbios intracelulares – matam células viralmente infetadas

antes dos linfócitos citotóxicos antigénio-específicos serem completamente
ativados, ou seja, durante os primeiros dias depois da infeção viral. Cedo no
curso da infeção viral, as células naturalmente assassinas são expandidas e
ativadas por citocinas da imunidade inata, como IL-12 e IL-IS, e matam células
infetadas, especialmente aquelas que apresentam níveis reduzidos de
moléculas MHC classe I. Em adição, os IFN-γ secretado por células
naturalmente assassinas ativa macrófagos para destruírem micróbios
fagocitados. Esta ativação por IFN-γ consegue controlar uma infeção por uma
bactéria intracelular por vários dias ou semanas e assim fornece tempo para
o desenvolvimento da imunidade mediada por células T e a eliminação da
infeção por estas.
A ausência de células naturalmente assassinas leva a um aumento da suscetibilidade a

infeções por alguns vírus e bactérias intracelulares. Em ratos sem células T, a resposta
das células naturalmente assassinas deve ser adequada para manter a infeção
controlando tais micróbios por algum tempo, mas os animais normalmente sucumbem
na ausência de imunidade mediada por células T. as células naturalmente assassinas
também matam células infetadas que tentam escapar ao ataque imune mediado por
células T citotóxicas pela reduzida expressão de moléculas MHC classe I.
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Papel da Imunidade Inata na Estimulação da Resposta Imune Adaptativa

A resposta imune inata fornece sinais que funcionam de modo concertado com
antigénios para estimular a proliferação e a diferenciação de linfócitos T e B
específicos para determinados antigénios.
Enquanto a reposta imune inata fornece uma defesa inicial, também prepara a
resposta imune adaptativa. A ativação de linfócitos requere dois sinais, o primeiro
sendo o antigénio e o segundo componentes da resposta imune inata a micróbios ou
células danificadas. Esta ideia é designada de two-signal hypothesis para a ativação
de linfócitos:
•Sinal 1 - a necessidade do antigénio assegura que a resposta adaptativa é especifica;
•Sinal 2 - a necessidade de um estimulo adicional provocado por micróbios ou

reações da imunidade inata a micróbios assegura que as respostas imunes
adaptativas são induzidas quando existe um perigo de infeção e não quando os
linfócitos reconhecem antigénios inofensivos, incluindo antigénios do próprio.
As moléculas produzidas durante as reações da imunidade inata que

funcionam como sinais secundários para a estimulação de linfócitos incluem:
• Co-estimuladores, para as células T;

• Citocinas, tanto para as células T e B;
• Produtos da destruição de complemento, apenas para as células B
No entanto, os sinais secundários gerados durante as respostas imunes inatas

a diferentes micróbios não aumentam apenas a magnitude da subsequente
resposta imune adaptativa como também influenciam a natureza da
resposta imune adaptativa:
1. A principal função da imunidade mediada por células T é ativar

macrófagos de modo a que estes destruam micróbios intracelulares:
• Agentes infeciosos que se ligam a TLRs tendem a estimular as
respostas imunes mediadas por células T, pois a sinalização
por TLR aumenta a habilidade de células apresentadoras de
antigénios induzirem a diferenciação de células T em células
efetora designadas células TH1;
• Células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que consegue ativar
macrófagos de modo a estes matarem micróbios que de outro modo
poderiam sobreviver nas vesiculas fagocíticas;
2. Em contraste, vários micróbios extracelulares que entram no sangue ativam a

via alternativa do complemento, que por sua vez aumenta a produção de
anticorpos por linfócitos B. esta imunidade humoral serve para eliminar
micróbios extracelulares.
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O papel da imunidade inata na estimulação das respostas imunes inatas é a base da

ação de adjuvantes, que são substâncias que necessitam de ser administradas em
conjunto com antigénios proteicos para provocar respostas imunes inatas
dependentes de células T máximas:
• Adjuvantes são úteis em imunologia experimental e vacinas clinicas;

• Vários adjuvantes usados experimentalmente constituem produtos
microbianos, como micobactérias mortas e LPS, que se ligam a TLRs e
provocam respostas imunes inatas fortes no local de entrada do antigénio.
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CAPÍTULO 6: O SISTEMA COMPLEMENTO

O sistema do complemento é o principal efector do ramo humoral do sistema imune.
O complemento inclui mais de 30 moléculas solúveis e proteínas ligadas a células. As
atividades biológicas deste sistema afetam tanto a imunidade inata com a adquirida e
vão mais além das observações originais de lise bacteriana mediada por anticorpos.
Após a ativação inicial, os vários componentes do complemento interagem, numa
cascata altamente regulada, para desempenharem um numero de funções básicas,
incluindo:
• Lise de células, bactérias e vírus;
• Opsonização, que promove a fagocitose de antigénios particulares;
• Ligação a recetores de complemento específicos em células do sistema
imune, desencadeando funções celulares especificas, inflamação e secreção
de moléculas imunorreguladoras, como os linfócitos B, pois estes apresentam
um recetor de complemento no seu complexo BCR;
• Clearance imune, que remove complexos imunes da circulação e os deposita
no baço e no fígado, sendo esta a função mais importante do sistema do
complemento, devido ao facto de impedir a acumulação de complexos
imunes.
Ativação do Complemento
A ativação do complemento é um processo complexo e os primeiros passo, que
culminam na formação de C5b, podem ocorrer por três vias diferentes:
• Via clássica;
• Via alternativa;
• Via da lectina.
56

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No entanto, os passos finais que levam ao ataque membranar são os membros em

todas as vias.
Via Clássica
A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos domínios

CH2 das IgG ou aos domínios CH3 das moléculas de IgM que se encontram ligadas
a antigénios:
• A C1 é um complexo multimérico
grande composto por
subunidades C1q, C1r e C1s;
• A subunidade C1q é feita de uma
matriz radial semelhante a um
guarda-chuva de seis subunidades
ligadas por um braço colagénio-
like a uma haste central;
• Este haxemero desempenha a
57

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função de reconhecimento da
molécula e liga-se
especificamente a regiões Fc de
algumas cadeias pesadas μ e γ;
• Cada região Ig Fc apresenta um
único local de ligação ao C1q e
cada molécula C1q deve ligar pelo
menos duas cadeias pesadas Ig
para ser ativada.
O ultimo ponto explica porque é que os anticorpos ligados a antigénio, e não os

anticorpos que circulam livremente, são capazes de iniciar a ativação da via
clássica:
• Como cada molécula IgG apresenta apenas uma região Fc, múltiplas
moléculas de IgG devem estar próximas antes do C1q se poder ligar, e
múltiplos anticorpos IgG são aproximados apenas quando ligam um
antigénio multivalente;
• Apesar da IgM circulante ser pentamérica, ela não é capaz de se ligar a C1q
porque as regiões Fc da IgM pentamérica livre estão na forma planar que
é inacessível ao C1q. A ligação da IgM a um antigénio induz uma alteração
conformacional que expõem os locais de ligação ao C1q nas regiões Fc e
permite a ligação do C1q.
Assim, devido à sua estrutura pentamérica, uma única molécula de IgM é capaz de
ligar duas moléculas C1q e esta é uma das razões pelas quais a IgM é uma molécula
de ativação do complemento mais eficiente que os anticorpos IgG.
C1r e C1s são serinas proteases que formam um tetrâmero contendo duas
moléculas de cada proteína. A ligação de duas ou mais cabeças globulares de C1q
às regiões Fc de IgG ou IgM leva à ativação enzimática da C1r associada, que cliva
e ativa a C1s, desencadeando uma cascata de reações:
1. A C1s ativada cliva a próxima

proteína na cascata, C4, para
gerar C4b, sendo o fragmento
mais pequeno, C4a, libertado;
2. A C4 é homóloga da C3 e o
C4b contem uma ligação
tioester interna que forma
ligações covalentes amida ou
éster com o complexo
antigénio anticorpo ou com a
superfície adjacente da célula
à qual o antigénio está ligado.
58

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Esta ligação da C4b assegura

que a ativação da via clássica
ocorre numa superfície
celular ou num complexo
imune;
3. A próxima proteína do
complemento, C2, complexa
com o C4b e é clivada por uma
molécula C1s vizinha para
gerar um fragmento C2a
solúvel de importância
desconhecida e um
fragmento C2b maior que fica
fisicamente associado com o
C4b na superfície celular;
4. O complexo C4b2b resultante
é a convertase C3 da via
clássica pois apresenta a
habilidade de ligar e clivar
proteoliticamente C3, sendo
que a ligação ao C3 é mediada
pelo componente C4b e a
proteólise catalisada pelo
C2b;
5. A clivagem da C3 resulta na
remoção do fragmento C3a
pequeno e o C3b é capaz de
formar ligações covalentes
com as superfícies celulares
ou com o anticorpo onde a
ativação do complemento foi
iniciada;
6. Assim que o C3b é
depositado, ele é capaz de
ligar fator B e gerar mais C3
convertase pela via
alternativa;
7. Algumas moléculas de C3b
geradas pela C3 convertase
da via clássica ligam a
convertase e formam um
complexo C4b2b3b. Este
complexo funciona como
59

lOMoARcPSD|5210101
convertase C5 da via clássica

clivando C5 e iniciando os
passos finais da ativação do
complemento.
O efeito final dos múltiplos passos enzimáticos e de amplificação é que uma

única molécula de C3 convertase é capaz de levar à deposição de centenas ou
milhares de moléculas de C3b na superfície celular onde o complemento é
ativado.
Via Alternativa
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e a ligação

estável do seu produto de quebra C3b a superfícies microbianas, sem a presença de
anticorpos:
• A proteína C3 contem uma ligação tioéster reativa que está enterrada num
domínio relativamente grande conhecido como domínio tioéster;
• Quando a C3 é clivada, a proteína C3b sofre uma alteração conformacional
importante e o domínio tioéster expõem a ligação tioéster anteriormente
escondida;
• Normalmente, no plasma a C3 é continuadamente clivada a baixas taxas para
gerar C3b por um processo de C3 tickover;
• Uma pequena quantidade de C3b fica covalentemente ligada à superfície de
células, incluindo micróbios, via a ligação tioéster que reage com grupos
amino ou hidroxilo de proteínas membranares ou polissacarídeos para formar
ligações amida ou éster;
• Se estas ligações não forem formadas, a C3b fica na fase fluida e a ligação
tioéster reativa e exposta é rapidamente hidrolisada, inativando a proteína.
Como resultado, a ativação do complemento não pode seguir.
Quando a C3b sofre a sua alteração conformacional pós-clivagem expondo o domínio
tioéster, um local de ligação para uma proteína plasmática designada fator B é
também exposto na proteína C3b que está agora covalentemente ligada à superfície
de uma célula microbiana ou do hospedeiro. A partir daqui a cascata de reações
segue do seguinte modo:
1. O fator B agora ligado é por sua vez clivado por uma serina protéase
plasmática designada fator D, libertando um pequeno fragmento designado
Ba e gerando um fragmento maior designado Bb que fica ligado ao C3b;
2. O complexo C3Bb é a C3 convertase da via alternativa e cliva mais moléculas
C3, amplificando a sequência. No entanto, mesmo que C3b é gerado pela via
clássica, esta é capaz de formar um complexo com Bb e este complexo é capaz
de clivar mais C3;
3. Quando C3 é clivado e o C3b fica ligado às células, C3a é libertado e apresenta
60

lOMoARcPSD|5210101
várias atividades biológicas;

4. Algumas das moléculas de C3b geradas pela C3 convertase da via alternativa
ligam à convertase e isto resulta na formação de um complexo que contem
uma unidade Bb e duas moléculas C3b, que consiste na C5 convertase da via
alternativa que clivará C5 e inicia os passos finais da ativação do
complemento.
A ativação estável da via alternativa ocorre na superfície das células microbianas e não
nas células dos mamíferos. Se um complexo C3bBb é formado numa célula mamífera,
ele é rapidamente degradado e a reação é terminada pela ação de várias proteínas
regulatórias presentes nestas células. A ausência de proteínas regulatória nas células
microbianas permite a ligação e a ativação da C3 convertase da via alternativa. Para
além disso, outra proteína da via alternativa, designada properdina, é capaz de ligar e
estabilizar o complexo C3bBb e a ligação da properdina á favorecida nos micróbios em
oposição às células do hospedeiro.
Via da Lectina
A via da lectina da ativação do complemento é desencadeada na ausência de

anticorpos pela ligação de polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes, como:
• Lectina de ligação a manose plasmática (MBL);

• Lectinas de reconhecimento de N-acetilglucosaminas conhecidas como
ficolinas.
Estas lectinas solúveis são membros da família das colectinas e semelhantes

estruturalmente à C1q. A MBL liga-se a resíduos de manose em polissacarídeos e liga
também serinas proteases associadas a MBL (MASPs) como MASP-1, MASP-2 e
MASP-3:
• Oligomeros de MBL associam-se tipicamente com MASP-2 e MASP-3;

• Estas duas proteases formam um complexo tetramérico semelhante ao
formado pelas C1r e C1s e a MASP-2 cliva C4 e C2.
• A partir da clivagem de C4 e C2, os eventos subsequentes nesta via são
idênticos aos que ocorrem na via clássica.
• A MBL é uma proteína de fase aguda produzida na resposta inflamatória.

A sua função na ativação do complemento é semelhante à C1q. Este meio
de ativação dos componentes C2-C4 para formar C5 convertase sem a
necessidade de anticorpos específicos representa um mecanismo de
defesa inata importante comparada com a via alternativa, mas utilizando
elementos da via clássica exceto proteínas C1.
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CAPÍTULO 8: MHC E APRESENTAÇÃO DE ANTIGÉNIOS

O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)
Todos os mamíferos estudados até agora possuem um grupo de genes fortemente
ligados, o complexo principal de histocompatibilidade (MHC), cujos produtos têm
papeis importantes no reconhecimento intercelular e na descriminação entre o
próprio e o estranho:
• O MHC participa no desenvolvimento de respostas imunes humorais e

mediadas por células;
• Enquanto os anticorpos reagem com antigénios sozinhos, a maior parte das
células T reconhecem antigénios apenas quando estes estão associados com
uma molécula MHC.
As principais funções dos linfócitos T são defesa contra micróbios intracelulares e

ativação de outras células, como macrófagos e linfócitos B. Todas estas funções
requerem que os linfócitos T interajam como outras células, que serão células do
hospedeiro infetadas, células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. No entanto, os
recetores de antigénio das células T conseguem apenas reconhecer antigénios que
são apresentados por outras células. A tarefa de apresentar antigénios associados a
células para reconhecimento pelas células T é realizada por proteínas especializadas
codificadas pelo complexo principal de histocompatibilidade (MHC).
Como as moléculas MHC atuam como estruturas apresentadoras de antigénios, o

grupo particular de moléculas MHC expressas por um individuo influencia o reportório
de antigénios a que as células TH e Tc desse individuo reagem. Por esta razão, o MHC
determina parcialmente a resposta a um antigénio individual de organismos infeciosos
e está, assim, implicado na suscetibilidade a uma doença e no desenvolvimento da
autoimunidade. Assim, o conhecimento da estrutura e da biossíntese de moléculas
MHC e a associação de péptidos antigénios com moléculas MHC é fundamental para a
compreensão de como as células T reconhecem antigénios.
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Moléculas MHC
As moléculas MHC classe I e classe II são glicoproteínas membranares intimamente

relacionadas estrutura e funcionalmente:
• Ambas as moléculas MHC classe I e classe II foram isoladas e purificadas e as

estruturas tridimensionais dos seus domínios extracelulares foram
determinadas por cristalografia de raios-X;
• Ambos os tipos de glicoproteínas membranares funcionam como moléculas
apresentadoras de péptidos antigénicos altamente especializadas que
formam complexos estáveis com péptidos antigénicos, apresentando-os na
superfície da célula para reconhecimento por células T.
Em contraste, as moléculas MHC classe III são um grupo de proteínas não relacionadas
que não partilham de semelhança estrutural e função comum com as moléculas da
classe I e da classe II.
Todas as moléculas MHC partilham certas características estruturais que são criticas
para o seu papel de apresentação de péptidos e reconhecimento de antigénios pelos
linfócitos:
1. Cada molécula MHC consiste numa fissura de ligação aos péptidos

extracelulares, ou groove, seguida de domínios imunoglobulina (Ig)-
like e domínios transmembranares e citoplasmáticos. As moléculas
classe I são compostas por uma cadeia polipeptídica codificada no MHC
e uma segunda cadeia não codificada pelo MHC, enquanto as moléculas
classe II são constituídas por duas cadeias codificadas pelo MHC. Apesar
desta diferença, as estruturas tridimensionais das moléculas MHC classe
I e classe I são semelhantes;
2. Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas MHC estão

localizados na e adjacentes à fissura de ligação do péptido. Esta fissura
é formada pelo enrolamento do N- terminal das proteínas codificadas
pelo MHC e é composta por α-hélices paralelas sobre oito folhas-β. Os
resíduos polimórficos, que são aminoácidos que variam entre diferentes
alelos, estão localizados dentro e à volta da fissura. Esta porção das
moléculas MHC liga-se a péptidos para os apresentar a células T, e os
recetores de antigénios nas células T interagem com este péptido e com
as α-hélices das moléculas MHC. Devido à variabilidade de aminoácidos
nesta região, diferentes moléculas MHC ligam-se a e apresentam
diferentes péptidos e são reconhecidas especificamente pelos recetores
de antigénios de diferentes células T;
3. Os domínios Ig-like não polimórficos das moléculas MHC contêm locais

de ligação para as moléculas CD8 e CD4 das células T. CD4 e CD8 são
expressas em sub-populações distintas de linfócitos T maduros e
63

lOMoARcPSD|5210101
participam, em conjunto com os recetores de antigénios, no

reconhecimento do antigénio, isto é, são “co-receptores”:
• CD4 liga-se seletivamente a moléculas MHC classe II e é por isso que
as células T CD4+
reconhecem apenas péptidos apresentados por moléculas
MHC classe II, funcionando depois como linfócitos TH;
• CD8 liga-se seletivamente a moléculas MHC classe I e é por isso que
as células T CD8+
reconhecem apenas péptidos apresentados por moléculas
MHC classe I, funcionando depois como linfócitos Tc.
Ligação de Péptidos a Moléculas MHC
As moléculas MHC apresentam uma ampla especificidade para a ligação a péptidos,

em contraste com a grande especificidade de reconhecimento de antigénios pelo
recetor de antigénios dos linfócitos T e existem várias características importantes da
interacção das moléculas MHC com os péptidos antigénicos:
• Cada molécula MHC classe I e classe II apresentam uma única fenda de

ligação a um péptido, péptido, mas cada molécula MHC pode ligar-se a
diferentes péptidos;
• Os péptidos que se ligam a moléculas MHC partilham características
estruturais que promovem esta interacção;
• A associação de péptidos com moléculas MHC é um processo saturável e
muito lento;
• As moléculas MHC de um individuo não são capazes de discriminar entre
péptidos estranhos e péptidos derivados de proteínas desse individuo.
A habilidade das moléculas MHC ligarem diferentes péptidos foi estabelecida por
diferentes evidências experimentais:
1. Se uma célula T especifica para um péptido for estimulada por células

apresentadoras de antigénios que apresentam esse mesmo péptido, a
resposta é inibida pela adição de excesso de um outro péptido com
semelhança estrutural. Nestas experiências, a molécula MHC liga diferentes
péptidos, mas a célula T reconhece apenas um desses péptidos;
2. Estudos de ligação direta com moléculas MHC purificadas em solução

estabeleceram que uma única molécula MHC consegue ligar diferentes
péptidos (um de cada vez) e que múltiplos péptidos competem entre si para
a ligação a uma única molécula MHC;
3. As análises de péptidos eluídos de moléculas MHc purificadas de células

apresentadoras de antigénios mostraram que diferentes péptidos podem ser
eluídos de qualquer tipo de molécula MHC.
64

lOMoARcPSD|5210101
A determinação da estrutura cristalina das moléculas MHC classe I e classe II

confirmou a presença de uma única fenda de ligação a péptidos nestas moléculas.
Não é surpreendente que uma única molécula MHC seja capaz de ligar múltiplos
péptidos porque cada individuo contem apenas algumas moléculas MHC diferentes
(6 moléculas classe I e cerca de 10-20 moléculas classe II num individuo
heterozigótico), e essas devem ser capazes de apresentar péptidos de um numero
enorme de proteínas antigénicas.
Os péptidos que ligam moléculas MHC partilham características estruturais que

promovem a interacção destes com as moléculas MHC:
1. Moléculas classe I conseguem acomodar péptidos com um comprimento de

cerca de 8-11 resíduos e moléculas classe II ligam péptidos que podem ter
cerca de 10-30 resíduos ou mais, sendo o tamanho ótimo 12-16 resíduos;
2. Péptidos que se ligam a uma forma alélica particular de uma molécula MHC
contêm resíduos de aminoácidos que permitem interações de
complementariedade entre o péptido e essa molécula MHC;
3. Os resíduos que um péptido que ligam à molécula MHC são distintos dos
reconhecidos pelas células T.
Numa célula, várias chaperonas e enzimas facilitam a ligação do péptido a moléculas
MHC. Quando formado, a maior parte dos complexos péptido-MHC são estáveis, e as
constantes cinéticas de dissociação são indicativas de tempos de semivida longos,
que variam entre várias horas a dias:
• Esta taxa de dissociação tão baixa permite que os complexo péptido-MHC

persistam tempo suficiente na superfície da célula apresentadora de
antigénios para que estes sejam reconhecidos pelas células T;
• Esta característica da apresentação de antigénios permite que as poucas
células T que são especificas para o antigénio localizem-no enquanto as
células circulam pelos tecidos e, assim, gerar respostas imune eficientes
contra o antigénio.
Com as moléculas MHC não são capazes de distinguir entre péptidos estranhos e
péptidos do próprio, apresentam tanto péptidos do próprio como péptidos estranhos
e as células T examinam esses péptidos para a presença de péptidos estranhos. Este
processo é central para a função de vigilância das células T. No entanto, a
incapacidade das moléculas MHC discriminarem entre antigénios próprios e estranho
levanta duas questões:
1. Como as moléculas MHC são continuadamente expressas expostas a, e

presumivelmente ocupadas por péptidos do próprio abundantes, como é que
as suas fendas de ligação a péptidos estão sempre disponíveis para ligar e
apresentar péptidos estranhos, que são raros?
2. Se os péptidos próprios estão continuadamente a ser apresentados, porque é
que o individuo não desenvolve reações autoimunes?
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lOMoARcPSD|5210101
CAPÍTULO 9 E 11: DESENVOLVIMENTO DA CÉLULA-T,

ATIVAÇÃO CÉLULA T, DIFERENCIAÇÃO E MEMÓRIA
Maturação
• Progenitores entram no timo vindos da medula óssea.
• Células T imaturas são chamados timócitos e os seus estágios de
desenvolvimento podem ser definidos amplamente pela expressão de
coreceptores CD4 e CD8.
• Seleção positiva e negativa é regulada pela afinidade dos TCR pelos MHC-
péptido self complexos, expressos pelo epitélio do timo.
• Timócitos em que o TCR interage preferencialmente com o MHC classe II, gera
um sinal continuo que inicia um programa de desenvolvimento em TH CD4+.
• Timócitos em que o TCR interage preferencialmente com o MHC classe I, não
conseguem geral um sinal continuo porque os níveis de CD8 são down
regulated em resposta à seleção positiva. A interrupção do sinal, seguido de
estimulação posterior inicia o programa de desenvolvimento em CD8.
• OS Timócitos completamente maduros saem do timo e sofrem uma maturação
final nos tecidos linfoides periféricos.
Ativação
• A ativação dos linfócitos T resulta da interação num tecido linfoide secundário
entre linfócitos T naïve e uma célula apresentadora de antigénios, como as
células dendríticas.
• A ativação de um linfócito T naïve leva a diferenciação em células efetoras, que
regulam a resposta ao patogenio e a células T de memoria que coordenam uma
resposta futura mais forte e mais rápida ao mesmo antigénio.
• São necessários 3 sinais para a ativação, proliferação e diferenciação dos
linfócitos T naïve.
o Sinal 1- gerado pela interação TCR-CD3 com um MHC de uma célula
dendrítica;
o Sinal 2-sinal co-estimulatorio vindo da interação entre moléculas da
família B7 expressas por células apresentadoras de antigénios com a co-
estimulação positiva de moléculas CD28;
o Sinal 3-vindo de citocinas solúveis que determinam o tipo de linfócito T
que se tornará
Diferenciação
• Células T CD4+ diferenciam-se em pelo menos 5 subpopulações de células T
efetoras: TH1, TH2, TH17, iTreg e TFH
TH1 e TH17- aumentam a imunidade mediada por células e a resposta inflamatória
TH2 e TFH-aumentam a imunidade humoral e a produção de anticorpos, que induzem
os Treg a inibir a resposta das células T.
Memória
• Células T de memoria, são facilmente ativadas e responsáveis pela resposta
secundaria.
• Existem dois tipos de células T de memoria:
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o TCM- células de memória central- tempo de vida maior, residem em

tecidos linfoides secundários e podem se diferenciar em células T
efetoras;
o TEM- células efetoras de memória- populam os sítios de infeção e
imediatamente reexpressam a sua função original efetora apos a
exposição ao antigénio.
Reconhecimento de Antigénios pelos Linfócitos T

Os linfócitos T têm um papel importante nas respostas imunes adaptativas contra
proteínas antigénicas:
• Na imunidade mediada por células, as células T CD4+ ativam macrófagos

para destruir micróbios fagocitados e as células T CD8+ matam células
infetadas por micróbios intracelulares;
• Na imunidade humoral, as células TH CD4+ interagem com linfócito B e
estimulam a proliferação e diferenciação dessas células B.
Tanto a fase de indução como a efetora das respostas das células T são
desencadeadas pelo reconhecimento de um antigénio especifico. As células T
reconhecem fragmentos peptídicos que são derivados de proteínas antigénicas e
que estão ligados a moléculas na superfície celular codificadas por genes do MHC.
As células que apresentam péptidos associados ao MHC são designadas células
apresentadoras de antigénios (APCs):
• Certas APCs apresentam antigénios a células T naïve durante a fase de

reconhecimento das respostas imunes de modo a iniciar essas respostas;
• E algumas APCs apresentam antigénios a células T diferenciadas durante a fase
efetora para desencadear os mecanismos que levam à eliminação do antigénio.
As formas físico-químicas dos antigénios que são reconhecidos pelas células T são
diferentes das reconhecidas pelos linfócitos B e pelos anticorpos, e este facto levou à
descoberta do papel do MHC no reconhecimento de antigénios pelas células T: várias
características do reconhecimento de antigénios são únicas dos linfócitos T:
1. A maior parte das células T reconhece péptidos e não outras moléculas. Isto
porque apenas péptidos se ligam a moléculas MHC. A maior parte dos linfócitos
T reconhecem apenas péptidos enquanto as células B são capazes de reconhecer
péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, polissacarídeos, lípidos e pequeno
químicos. Como resultados, as respostas imunes mediadas por células T são
normalmente induzidas por antigénios peptídicos, a fonte natural de péptidos
estranhos, enquanto as respostas imunes humorais são observadas com
antigénio peptídicos e não peptídicos. Para além disso, algumas células T são
especificam para pequenos haptenos químicos, como dinitrofenol, uruchiol do
veneno de hera, plactams de antibióticos pinicilina. Nestas situações, os
haptenos devem ligar-se a proteínas do próprio e estes péptidos conjugados são
reconhecidos por células T.
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2. As células T são especificas por sequências de aminoácidos dos péptidos. Em

contraste, as células B reconhecem determinantes conformacionais dos
antigénios, mesmo proteínas, na sua configuração terciária nativa. Os recetores
de antigénios das células T reconhecem poucos resíduos num único péptido e
diferentes células T são capazes de distinguir péptidos que diferem mesmo num
único aminoácido;
3. As células T reconhecem e respondem a péptidos antigénicos estranhos apenas

quando estes estão ligados à superfície das APCs, enquanto as células B e
anticorpos decretados se ligam a antigénios solúveis nos fluidos corporais e a
antigénios expostos na superfície das células estranhas. Isto ocorre porque as
células T são capazes de reconhecer apenas péptidos ligados e apresentados
pelas moléculas MHC, e estas são proteínas integrais da membrana das APCs;
4. As células T de qualquer individuo reconhecem péptidos antigénicos estranhos

apenas quando estes estão ligados e são apresentados pelas moléculas MHC
desse individuo. Esta característica é designada restrição MHC e pode ser
demonstrada em situações experimentais nas quais os linfócitos T de um
individuo são misturadas com APCS de outro individuo;
5. As células TH CD4+ reconhecem péptidos ligados a moléculas MHC classe II,

enquanto as células Tc CD8+ reconhecem péptidos ligados a moléculas MHc
classe I. Assim, as células T CD4+ são restritas a MHC classe II e as células T CD8+
são restritas a MHC classe I. A razão para esta
segregação é que o CD4 se liga diretamente a moléculas MHC classe II e o CD8 a
moléculas MHC classe I;
6. As células T CD4+ restritas a classe II reconhecem péptidos derivados

principalmente de proteínas extracelulares que são internalizadas em vesiculas
pelas APCs enquanto as células T CD8+ reconhecem péptidos derivados do
citosol, principalmente proteínas endogenamente sintetizadas. Isto ocorre
porque proteínas vesiculares entram na via de processamento e apresentação de
péptidos classe II e as proteínas citosólicas entram na via classe I.
A restrição MHC das células T é uma consequência dos processos de seleção durante a
maturação de células T no timo:
• Durantes este processo de maturação, as células T que expressam recetores de

antigénios específicos para péptidos ligados a MHC próprio são selecionados para
sobreviver, e as células que não reconhecem MHC do próprio acabam por morrer;
• Este processo assegura que as células T que atingem a maturidade são úteis
porque serão capazes de reconhecer antigénios apresentados pelas moléculas
MHC do individuo.
A descoberta da restrição MHC forneceu uma evidência definitiva que as células T não
68

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reconhecem apenas proteínas antigénicas, mas também resíduos polimórficos das

moléculas MHC, que são resíduos que distinguem MHC próprio do estranho. Assim, as
moléculas MHC apresentam péptidos para reconhecimento por linfócitos T e são
também componentes integrais dos ligandos que as células T reconhecem. No entanto,
apesar das células T serem restritas a MHC do próprio, elas também reconhecem
moléculas MHC estranhas presentes em enxertos de tecidos e rejeitam-nos.
Em adição à apresentação de péptidos associada ao MHC, existe um outro sistema de

apresentação de antigénios especializado para apresentar antigénios lipídicos:
• A molécula CD1 classe I não-polimórfica é expressa numa variedade de APCs e

epitélios, e apresenta antigénios lipídicos a populações de células T não usuais
que não são restritas a MHC;
• Uma variedade de células é capaz de reconhecer antigénios lipídicos
apresentados pelas CD1, incluindo células T CD4+, CD8+ e CD4-CD8- que expressam
recetores de células T (TCR) αβ e também células T γδ;
• Existe um pequeno grupo de células T que expressam marcadores de células
naturalmente assassinas, designadas NK-T cells, e reconhecem lípidos associados
a CD1 e glicolípidos, incluindo alguns produzidos por bactérias.
Células Apresentadoras de Antigénios
As respostas dos linfócitos T específicos para proteínas antigénicas requerem a

participação de células apresentadoras de antigénios (APCs), que capturam e apresentam
as células T. Esta conclusão é baseada em várias linhas de evidência experimental:
1. As células T presentes no sangue, baço ou nodos linfáticos de indivíduos

imunizados com uma proteína antigénica podem ser ativadas pela exposição a
esse antigénio numa cultura de tecido. Se células dendríticas, macrófagos e
linfócitos B contaminantes forem removidos da cultura, os linfócitos T purificados
não respondem ao antigénio, e a resposta pode ser restaurada pela adição de
qualquer uma dessas células. Isto permite determinar que tipo de célula é capaz
de apresentar função apresentadora de antigénios;
2. Se um antigénio for recolhido por células dendríticas ou macrófagos in vitro e
depois injetado num ratinho, a quantidade de antigénio associado a células para
induzir a resposta é 1000 vezes inferior à quantidade de mesmo antigénio
necessária quando administrado por si só numa forma livre. Isto é, as proteínas
associadas a células são muito mais imunogénicas que as proteínas solúveis. Isto é
explicado pelo facto de a forma imunogénica do antigénio ser a forma associada a
APCs e apenas uma pequena fração de antigénio livre injetado é que acaba
associado a APCs in vivo. Este conceito é agora explorado para imunizar pacientes
com cancro contra os seus tumores pelo crescimento de APCs (especialmente,
células dendríticas) desses pacientes incubando-as com antigénios tumorais e
injetando-as nos pacientes como uma vacina celular.
As células apresentadoras de antigénios apresentam duas funções importantes na
ativação de células T:
• Processamento de antigénios – as APCs convertem proteínas antigénicas a
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péptidos, e apresentam complexos péptido-MHC para reconhecimento por

células T;
• Co-estimulação – algumas APCs fornecem estímulos (co estimuladores) às
células T, para além dos iniciados pelo reconhecimento dos complexos péptido-
MHC pelo recetor da célula T, que são necessários para as respostas completas
das células T, especialmente as células CD4+ naïve.
A função apresentadora de antigénios das APCs é aumentada pela exposição a produtos

microbianos:
• As células dendríticas e os macrófagos expressam Toll-like recetores que

respondem a micróbios pelo aumento da expressão de moléculas MHC e de co
estimuladores, melhorando a eficiência da apresentação de antigénios e
ativando as APCs a produzir citocinas, que estimulam as respostas das células T;
• As células dendríticas e os macrófagos que são ativados por micróbios expressam
recetores de quimiocinas que estimulam a sua migração para locais de infeção,
amplificando assim a apresentação de antigénios e a ativação de células T.
Para induzir a resposta das células T a uma proteína antigénica experimentalmente, o

antigénio deve ser administrado com substâncias designadas adjuvantes, que podem ser
produtos microbianos, como micobactérias mortas, ou mimetizam micróbios e
estimulam as respostas das células T pelos mesmo mecanismos dos produtos
microbianos:
• Não é possível usar vários adjuvantes microbianos em humanos devido à

inflamação patológica que os produtos microbianos geram;
• Alguns adjuvantes que são usados em humanos, como alúmen, são
especialmente bons na estimulação das respostas dos anticorpos, mas são
estimuladores de células T menos potentes;
• Antigénios proteicos administrados na forma aquosa sem adjuvantes tanto não
induzem respostas das células T como induzem um estado de não-resposta,
designado de tolerância.
Diferentes tipos de células funcionam como células apresentadoras de antigénios para

ativar células T naïve e previamente efetora diferenciadas:
• Células dendríticas – são as células apresentadoras de antigénios mais efetivas

na ativação de células T CD4+ e CD8+ naïve e, assim, na iniciação das respostas das
células T;
• Macrófagos – apresentam antigénios a células T CD4+ diferenciadas (efetora) na
fase efetora da imunidade mediada por células;
• Linfócitos B – apresentam antigénios a células TH durante as respostas imunes
humorais.
As células dendríticas, macrófagos e linfócitos B expressam moléculas MHC classe II e co
estimuladores, e são, assim, capazes de ativar linfócitos T CD4+. Por esta razão, estes três
70

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tipos de células foram designados células apresentadoras de antigénios profissionais.

Contudo, este termo é por vezes usado para referir apenas as células dendríticas porque:
• Este é o único tipo de células cuja função principal é capturar e apresentar

antigénios;
• É o único tipo de APCs capazes de iniciar respostas das células T.
Resumidamente, podemos organizar as principais características das APCs do seguinte

modo:
Expressão de
Tipos de células Principal função
MHC classe II Co-estimuladores
Constitutiva; aumenta com Iniciação das respostas das
Constitutiva; aumenta
a maturação; induzivel pelo células T a proteínas
Células dendriticas com a maturação;
IFN-γ, interações CD40- antigénicas
aumentada pelo IFN-γ
CD40L
Baixa ou negativa; Induzivel pelo LPS, IFN-γ, Fase efetora das respostas
Macrófagos
induzida pelo IFN-γ interações CD40-CD40L mediadas por células
Induzida pelas células T Apresentação de antigénios a
+
Constitutiva; aumentada (interações CD40-CD40L), células TH CD4 nas respostas
Linfócitos B
pela IL-4 cross-linking antigénio imunes humorais (interações
recetor célula T-célula B)
Promove a ativação de
Células endoteliais Unduzivel pelo IFN-γ; Constitutiva; induzivel em células T especificas para
vasculares constitutiva em humanos ratinhos antigénios no local de
exposição ao antigénio
Várias células epiteliais Função fisiológica
Induzivel pelo IFN-γ Probabelmente nenhuma
e mesenquimais desconhecida
Receção de Antigénios pelas Células T

Os linfócitos T respondem a fragmentos peptídicos de proteínas antigénicas que são
apresentados por células apresentadoras de antigénios (ACPs). A iniciação destas
respostas requer:
• O reconhecimento especifico de antigénios pelas células T;

• Adesão das células T às APCs;
• Tradução do sinal a partir da superfície ao núcleo da célula T.
Cada um destes eventos é mediado por grupos distintos de moléculas na superfície

das células T:
• Moléculas membranares envolvidas no reconhecimento do antigénio e na

sinalização intracelular;
• Moléculas envolvidas na adesão das células T às APCs. Os linfócitos T apresentam
especificidade dupla:
• Reconhecem resíduos polimórficos de MHC próprio, o que conta

para a restrição de MHC;
71

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• Reconhecem resíduos de péptidos antigénicos apresentados

por estas moléculas MHC, o que é responsável pela
especificidade.
Moléculas MHC e péptidos formam complexos na superfície das APCs. O recetor que
reconhece estes complexos péptido-MHC é designado T cell recetor (TCR). O TCR é
um recetor clonalmente distribuído, o que significa que clones de células T com
diferentes especificidades expressam diferentes TCRs. Os sinais bioquímicos que são
desencadeados nas células T por reconhecimento de antigénios não são traduzidos
pelo TCR em si, mas sim por proteínas invariantes designadas CD3 e ξ, que estão não-
covalentemente ligadas ao TCR para formar o complexo TCR.
Assim, nas células T, e também nas células B, o reconhecimento de antigénios e a

sinalização são separadas por dois grupos de moléculas:
• Um recetor de antigénios altamente variável – o TCR nas células T e o TCB nas

células B;
• Proteínas sinalizadoras invariantes – cadeias CD3 e ξ nas células T e Igα e Igβ nas
células B.
Os recetores de célula T não apresentam apenas função de ativação de células T imaturas
que encontram antigénios, mas este recetor e um recetor relacionado designado recetor
pré-T desempenham papeis importantes durante o desenvolvimento de células T.
As células T também expressam outros recetores membranares que não reconhecem

antigénios, mas participam em respostas aos antigénios, sendo designados
coletivamente moléculas acessórias:
• O papel fisiológico de algumas moléculas acessórias é facilitar a sinalização pelo

complexo TCR, enquanto outras fornecem “sinais secundários” para a ativação
completa das células T;
• Outras moléculas acessórias funcionam como moléculas de adesão para
estabilizar a ligação das células T às APCs, permitindo assim que o TCR se ligue ao
antigénio o tempo suficiente para a tradução dos sinais necessários;
• Moléculas de adesão também regulam a migração de células T para os locais
onde os antigénios se localizam e respondam a estes;
• A maior parte das moléculas de adesão também participam na formação de
“sinapses imunológicas” entre células T e APCs.
CD4 e CD8: Co-receptores Envolvidos na Ativação das Células T Restritas a MHC

As CD4 e CD8 são proteínas das células T que ligam regiões não polimórficas das moléculas
MHC e facilitam a sinalização pelo complexo TCR durante a ativação das células T:
• As células T αβ maduras expressam ou CD4 ou CD8, mas não ambos;

• As CD4 e as CD8 interagem com moléculas MHC classe II e classe I,
respetivamente, quando os recetores de antigénios das células T reconhecem
especificamente complexos péptido-MHC nas APCs.
72

lOMoARcPSD|5210101
A principal função das moléculas CD4 e CD8 encontra-se na tradução de sinal no

momento de reconhecimento do antigénio. Para além disso, reforçam a ligação das
células T às APCs. Como as CD4 e as CD8 participam em conjunto com os TCR no
reconhecimento de moléculas MHC e na ativação das células T, são designadas co-
receptores.
As CD4 e CD8 são glicoproteínas transmembranares membros da superfamília Ig, que

medeiam funções semelhantes a estas:
• CD4 – expressa como um monómero na superfície de células T periféricas e

timócitos e está presente nos fagócitos mononucleares e em algumas células
dendríticas. Apresenta quatro domínios Ig-like extracelulares, uma região
hidrofóbica transmembranar e uma cauda citoplasmática altamente básica com
cerca de 38 aminoácidos. Os dois domínios N-terminal Ig- like da proteína CD4
ligam ao domínio β2 não polimórfico das moléculas MHC classe II;
• CD8 – a maior parte existe como heterodimeros mantidos por pontes dissulfito
compostos por duas cadeias relacionadas designadas CD8α e CD8β. Ambas as
cadeias apresentam um único domínio Ig-like extracelular, uma região
hidrofóbica transmembranar e uma cauda citoplasmática altamente básica com
cerca de 25 aminoácidos de comprimento. O domínio Ig da CD8 liga-se ao
domínio α3 não polimórfico das moléculas MHC classe I. Algumas células T
expressam homodimeros CD8αα, mas este parece funcionar de modo
semelhante.
A ligação seletiva das CD4 às moléculas MHc classe II e das CD8 às moléculas MHC classe
I assegura que as células T CD4+ respondem a péptidos antigénicos associados a classe I
e que as células T CD8+ respondem a péptidos antigénicos associados a classe II. A
separação das respostas das células T CD4+ e CD8+ a estes diferentes grupos de antigénios
ocorre devido às especificidades dos CD4 e CD8 a diferentes classes de moléculas MHC:
• CD4 liga-se a moléculas MHC classe II e é expresso em células T cujos TCRs

reconhecem complexos de péptidos e moléculas MHC classe II. A maior parte das
células T CD4+ restritas a classe II são células TH produtoras de citocinas e
funcionam na defesa do hospedeiro contra micróbios extracelulares que são
ingeridos por macrófagos ou são reconhecidos por anticorpos de modo a serem
eliminados;
• CD8 liga-se a moléculas MHC classe I e é expresso em células T cujos TCRs
reconhecem complexos de péptidos com moléculas MHC classe I. A maior parte
das células T CD8+ restritas a classe I são CTLs, que servem para erradicar infeções
por micróbios intracelulares que residem no citoplasma de células infetadas;
• Algumas células T CD4+, especialmente em humanos, funcionam como CTLs, mas
mesmo estas são restritas a classe II.
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CAPÍTULO 10 e 12: DESENVOLVIMENTO DA CÉLULA-B,

ATIVAÇÃO CÉLULA T, DIFERENCIAÇÃO E MEMÓRIA
Maturação
• Células B imaturas provêm da medula óssea como células B T1 e circulam para
o baço. Interação entre antigénios self no baço pode levar a apoptose.
• Células B T1 que entram nos folículos, onde a expressão de IgD aumenta,
tornam-se em células T2, que depois maturam em células foliculares B-2 ou
células B da zona marginal.
• As células B devem ser sujeitas a seleção positiva e negativa consoante a
habilidade do reconhecimento de antigénios no contexto de MHC antigénios.
Ativação
• Quando um antigénio interage com o BCR especifico para esse antigénio, ele
induz a proliferação daquela célula B em clones com a mesma especificidade.
Estes clones segregam anticorpos com a mesma especificidade do BCR.
Resposta Humoral
A cinética e outras características da resposta humoral diferem consideravelmente
dependendo se a resposta humoral resulta de uma ativação de células B naïve (resposta
primária) ou de células B de memória (resposta secundária). Em ambos os casos, a ativação
leva à produção de anticorpos decretados de vários isótopos, que diferem na sua
habilidade de mediar funções efetora especificas:
O primeiro contacto de um antigénio exógeno com um individuo gera uma resposta

humoral primária, caracterizada pela produção de plasmócitos secretores de anticorpos
e de células B de memória. A cinética desta resposta depende de:
• Natureza do antigénio;
• Via de administração do antigénio;
• Presença ou ausência de adjuvantes;
• Espécies ou estirpes a serem imunizadas.
Em todos os casos, contudo, uma resposta primária é caracterizada por:
• Uma fase lag, durante a qual células B naïve sofrem seleção clonal, subsequente
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expansão clonal e diferenciação em células de memória ou plasmócitos;

• Um aumento logarítmico dos níveis séricos de anticorpos, a seguir à fase lag, que
atinge um pico, estabiliza por algum tempo e depois cai.
A duração da fase lag varia com a natureza do antigénio:
• A imunização de ratinhos com um antigénio como eritrócitos de carneiro (SRBCs)

tipicamente resulta numa fase lag de 3-4 dias. Oito ou nove divisões celulares
sucessivas de células B ativadas durante 4-5 dias geram depois plasmócitos e
células de memória. O pico dos níveis de plasmócitos é alcançado aos dias 4-5
enquanto o pico de anticorpos séricos é alcançado por volta dos dias 7-10;
• Para antigénios solúveis, a fase lag é um pouco mais longa, normalmente
durando cerca de uma semana. O pico nos níveis de plasmócitos é alcançado aos
dias 9-10 e o pico de anticorpos séricos é alcançado ao dia 14.
Durante a resposta humoral primária, IgM é secretada inicialmente, normalmente

seguida por um switch de modo a aumentar a proporção de IgG. Dependendo da
persistência do antigénio, a resposta primária pode durar vários períodos, variando de
alguns dias a várias semanas.
As células de memória formadas durante a resposta primária param de se dividir e

entram na fase G0 do ciclo celular. Estas células têm tempos de vida variáveis, com
algumas persistindo durante toda a vida do individuo. A capacidade de desenvolver uma
resposta humoral secundária depende da existência desta população de células B de
memória tal como de células T de memória. A ativação de células de memória resulta
numa resposta de anticorpos secundária que pode ser distinguida da primária de vários
modos:
• Tem um período lag inferior, atinge maior magnitude, dura menos tempo;
• Caracterizada pela secreção de anticorpos com elevada afinidade para o
antigénio, e isótopos diferentes de IgM predominam.
Propriedade Resposta primária Resposta secundária

Células B que respondem Células B naive Células B de memória
Periodo Lag aseguir à
Geralmente 4-7 dias Geralmente 1-3 dias
administração do antigénio
Tempo do pico de resposta 7-10 dias 3-5 dias
Geralmente 100-1000 vezes
Magnitude do pico de resposta Varia dependendo do antigénio
superior que a resposta primária
IgM predomina primariamente na
Isotipo produzido IgG predomina
resposta
Dependento do timo e
Antigénios Dependente do timo
independente do timo
Afinidade dos anticorpos Inferior Superior
Um grande fator na resposta mais rápida e na maior magnitude das respostas

secundárias é o facto de populações de células B de memória especificas para um
determinado antigénio serem maiores que as populações correspondentes de células B
naïves e também o facto de as células de memória serem mais fáceis de ativar do que as
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lOMoARcPSD|5210101
células B naïve. O processo de afinidade da maturação e o class switching são

responsáveis pela maior afinidade e diferentes isótopos exibidos numa resposta
secundária. O maior nível de anticorpos acoplados com a maior afinidade geral fornece
uma defesa do hospedeiro eficiente contra a reinfeção. A alteração nos isótopos fornece
anticorpos cujas funções efetora são particularmente moldadas a um determinado
antigénio.
A existência de células B de memória de grande longevidade conta para a existência de

um fenómeno designado “original antigenic sin”, que foi inicialmente observado quando
a resposta de anticorpos a vacinas da gripe foi monitorizada em adultos:
• A monitorização revelou que a imunização com uma vacina de uma estirpe da

gripe elicitava uma resposta de anticorpos responsáveis para essa estirpe, mas
também elicitava, paradoxalmente, uma resposta de anticorpos de grande
magnitude para outras estirpes de gripe às quais o individuo tinha sido exposto
na infância. Parecia assim que a primeira exposição ao antigénio tivesse deixado
uma impressão longa no sistema imunitário;
• Este fenómeno pode ser explicado pela presença de uma população de células
de memória, elicitada pela estirpe de gripe encontrada na infância, que é ativada
por epitopos reativos na vacina da estirpe encontrada mais tarde;
• Este processo gera uma resposta secundária, caracterizada por anticorpos com
maior afinidade para a primeira estirpe viral.
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CAPÍTULO 14: A RESPOSTA IMUNITÁRIA NO TEMPO E

ESPAÇO
1. As células do sistema imune inato, incluindo os granulócitos e as células
apresentadores de antigénios, são as primeiras a responder ao patogenio. Estas
células ligam-se ao patogenio através de PRRs (pattern recognition recetores)
que geram sinais que resultam na libertação de citocinas e quimiocinas
inflamatórias.
2. As quimiocinas atraem outras células do sistema imune inato para o local de
infeção. Os neutrófilos são os primeiros a chegar.
3. As células dendríticas quando chegam ao local de infeção engolfam o antigénio,
apresentando um péptido de MHC classe II processado e cross-presenting um
MHC classe I. Elas viajam ate aos gânglios linfáticos para alertar o sistema
imune adaptativo para a presença do antigénio.
4. Linfócitos efetores e de memoria partem dos gânglios linfáticos.
Bibliografia
o Goldsby R. A., Kindt T. J., Osborne B. A., Kuby J., Kuby Immunology, 2013, 7ª
edição, Freeman and Company;
77

Resumos de Imunologia Resumo Sistemas Organicos e Funcionais IV

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Resumos DE Imunologia - Resumo Sistemas Orgânicos e

A StuDocu não é patrocinada ou endossada por alguma faculdade ou universidade

Descarregado por Eduarda Rocha (eduarda-1298@hotmail.com)

CAPÍTULO 1: VISÃO GERAL DO SISTEMA IMUNE

 Defender o organismo de micróbios e de substâncias estranhas;

A resposta imune usa mecanismos protetores para controlar e eliminar

A imunologia é o estudo da resposta imune no seu sentido lato e dos eventos

Patogénios: organismos causadores de doenças. O processo pelo qual estes agentes

Antigénio: qualquer substância (normalmente estranha) capaz de induzir uma resposta

Anticorpo: são imunoglobulinas que consistem em duas cadeias pesadas idênticas e

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Imunidade Inata e Adaptativa

Estes dois tipos de imunidade diferem pelas suas características e componentes:

Os principais componentes da imunidade inata são:

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Temperatura Temperatura corporal normal inibe o crescimento de alguns patogénios; Febre

• PAMPS – pathogen associated molecular patterns. O sistema imunitário

Imunidade Adaptativa: Imunidade Humoral e mediada por células

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os anticorpos são os responsáveis, a imunidade humoral hoje denomina-se

 Imunidade mediada por células – Foi também descoberto que as células

Indução Da Resposta Imunitária

Imunidade ativa – forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antigénio

Imunidade passiva – forma de imunidade que é conferida a um individuo por

Principais Características da Resposta Imunitária Adaptativa

Ambas as respostas imunitárias mediadas por células ou humorais a antigénios

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 Especificidade e diversidade – As respostas imunes são especificas para antigénios

 Memória – A exposição do sistema imunitário a antigénios estranhos aumenta a

 Expansão clonal – os linfócitos sofrem proliferação considerável após a exposição

 Contração e homeostasia – todas as respostas imunes normais desvanecem com

 Auto tolerância – uma das propriedades mais importantes do sistema imunitário

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Componentes Celulares do Sistema Imunitário Adaptativo

Os linfócitos são as células que reconhecem e respondem especificamente a

 Linfócitos B – são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Reconhecem

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Como resultado, estas células T reconhecem e respondem a células associadas

Linfócitos T helper (TH cells) – (com CD4 na membrana).

Diferentes classes de linfócitos podem ser distinguidas pela expressão de proteínas de

Células naturalmente assassinas (NK) - envolvidas na imunidade inata contra vírus e

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A iniciação e desenvolvimento da resposta imunitária adaptativa requer que os

• Células dendríticas – as células apresentadoras de antigénios mais

A ativação dos linfócitos pelo antigénio leva à geração de numerosos

Os linfócitos e as APCs estão concentradas em órgãos linfáticos anatomicamente

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CAPÍTULO 2: CÉLULAS E ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNITÁRIO

A regulação da hematopoiese é feita de modo a manter constante o número dos

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hematopoiético aumenta o número de células. A regulação da hematopoiese é feita

• Citocinas produzidas pelas stem-cells na medula óssea.

Células do sistema imunitário

• Os neutrófilos apresentam um núcleo multilobado

• Os eosinófilos apresentam um núcleo bilobado e

• Os basófilos, apresentam um núcleo lobado e um

Tanto os neutrófilos como os eosinófilos são fagócitos,

• Circulam como células esféricas com cerca de 12 a 15/lm de diâmetro com

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• O seu núcleo é segmentado em três a cinco lóbulos ligado, daí a designação

O citoplasma dos neutrófilos apresenta grânulos de dois tipos:

1. Grânulos específicos – cheios de enzimas, como lisozimas, colagenase e

Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e surgem de uma linhagem comum