Biologia Funcional

Sistema imune:
defesas não especificas e barreiras
fisiológicas

16 de Outubro 2023
Duarte Toubarro - duarte.nt.tiago@uac.pt
A imunidade
- é a capacidade do corpo de resistir ou eliminar
materiais estranhos prejudiciais ou células
anormais.

funções:
• Defesa contra patógenos invasores (vírus, bactérias…)
• Remoção de células "gastas" (e.g, eritrócitos antigos)
restos de tecido (por exemplo, de lesão ou doença)
• Identificação e destruição de células anormais ou mutantes (defesa primária
contra o cancro)
• Rejeição de células "estranhas" (por exemplo, transplante de órgão)

Respostas inadequadas:
• Alergias - resposta a substâncias normalmente inofensivas
• Doenças autoimunes
O sistema imunológico
Um sistema funcional - NÃO um órgão
Inclui:

Pele - barreira física

Revestimento das membranas mucosas - barreira física
Secreções - lágrimas, muco etc. – antimicrobiana
Células sanguíneas – leucócitos (GB)
Medula óssea - produz praticamente todas as células sanguíneas
Fígado - produz proteínas do complemento
Sistema linfático e órgãos linfoides – maturação, seleção e diferenciação (GB)
A maioria dos tecidos - tem células imunes residentes
 Overview

Sistema
imune

Barreiras Físicas Inato Adquirida

(não especifico) (não especifico) (especifico)
1ª linha 2ª linha 3ª linha

Interação entre estes sistemas

 Overview
Uma resposta imune típica

IMUNIDADE INATA
Respostas rápidas a um ampla gama de IMUNIDADE
micróbios ADQUIRIDA
Respostas mais lentas
para micróbios
específicos

Defesas externas Defesas internas

Pele Células fagociticas Resposta Humoral

(anticorpos)
Membranas/ mucosas Proteínas antimicrobianas

Secreções Resposta inflamatória

Patógenos / Células “Natural killer” Resposta mediada

corpos Complemento por células
estranhos (linfócitos)
Barreiras anatómicas - fatores mecânicos

• Pele

• Muco

• Ação de descarga de saliva, lágrimas,

 Barreiras anatómicas - fatores químicos

Péptidos pH sucos gástricos Lisozima na

antimicrobianos saliva e lágrimas
 Barreiras anatómicas - fatores Biológicos

Flora normal - micróbios em

muitas partes do corpo

Flora normal -> 1000

espécies de bactérias

Flora “normal” - compete

com patógenos por
nutrientes e espaço
Defesas internas do sistema imunológico inato

Proteínas complemento

Proteínas coagulação Extracelular

Citoquinas

Leucócitos
 Glóbulos brancos (leucócitos)

Macrofagos

B-linfócitos

T-linfócitos

Células “Natural
killer”(NK)
 Neutrófilos na resposta imune inata

• GB mais abundantes (~ 50-60%)

• Pertencem a classe dos granulócitos

• ativação e migração da corrente sanguínea para

os tecidos (diapedese)

• Fagócitos eficientes

• Patógenos destruídos nos fagossomas -

(enzimas hidrolíticas, pH e ROS)

Células mais importantes do sistema

imunológico inato

“ find, eat and digest microbes!”

 Como é neutrófilos fagocitam e digerem os micróbios?

• locomoção orientada e unidirecional ao longo de um gradiente

químico – quimiotaxia ou quimiotactismo

Compostos quimiotáticos
https://youtu.be/I_xh-bkiv_c
- péptidos bacterianos
grupos metionina

- desoxi-arginina C5a e C5a

libertada pela ativação do sistema complemento

- Fator agregador de plaquetas (PAF)

Citocinas
IL-1 é um fator quimiotático para neutrófilos.
 Como é neutrófilos fagocitam e digerem os micróbios?

Granules
Papel dos neutrófilos na inflamação
• Apresentadora de antígenos aos linfócitos (APC

Desencadeia resposta inflamatória

 Monócitos

• Monócitos (~ 5% dos GB)

• Células hematopoiéticas fagocíticas

- ricas em lisossomas

• Migram para os tecidos onde se diferenciam e

passam a exercer funções específicas -
tornam-se macrófagos
Lung Bone
• Apresentadora de antígenos aos linfócitos
(APC), promovem resposta inflamatória

Liver Brain intestine

Células NK (do inglês Natural Killer Cell)

• Linfócitos citotóxicos
- não são linfócitos B, nem T

• importante no combate a infecções virais e células tumorais

- sem a necessidade de reconhecimento prévio de um antigénio
específico (por isso diferente das células T citotóxicas)

• principal função é a morte das células infetadas

• são ativadas em resposta a diversos estímulos, nomeadamente por

citocinas
 How does the killer kill ?
• Proteínas do complexo principal de histocompatibilidade,
ou MHC Proteínas membranares
• Receptor de citotoxicidade natural (NCR) - superfamília de
imunoglobulinas.

Mata células
hospedeiras e
Liberação de grânulos com perforinas micróbios
e proteases
 Receptores do tipo Toll

• responsáveis do reconhecimento de várias

vias de padrões de reconhecimento de
patógenos (PAMPs pathogen-associated
molecular patterns)

• reconhecimento do patógeno e a
estimulação da resposta imunológica
contra agentes patológicos

• Expressos em monócitos, macrófagos e

neutrófilos que fagocitam patógenos
microbianos
Quais componentes microbianos
• Estimulam a resposta de citocinas são reconhecidos pelos TLRs?
Resumo:
resposta inata - defesas internas - Celular

• Neutrófilos

• Monócitos / macrófagos

• Células NK

• TLRs
Defesas internas do sistema imunológico inato

Proteínas complemento

Proteínas coagulação
?
Citoquinas

Leucócitos
 Citoquinas
• Pequenas proteínas - secretadas por células do sistema
imunológico

• moléculas de sinalização

Quais células liberam citocinas?

Células do sistema imunológico:

Neutrófilos - quando encontram um patógeno

Macrófagos - quando encontram um patógeno

Células NK - ao encontrar uma célula infetada

por micróbio / célula tumoral

Linfócitos - quando são ativados

Exemplos de citoquinas

• Interferon
- Proteínas de sinalização produzidas por monócitos e linfócitos infectados
com vírus

• Interleucinas
- secretadas por linfócitos T e macrófagos em resposta a infeção

• Fator de necrose tumoral (TNF)

- é secretado principalmente por macrófagos. Capaz de provocar a morte de
células (apoptose) tumorais.
 Sistema complemento

• um grande número de proteínas

plasmáticas distintas que reagem
entre si (C1 - C9)

- mais de 30 componentes, na sua

maioria proteínas plasmática

• opsonizar os patógenos – facilitar

a fagocitose

• induz a resposta inflamatória

gente quimiotático para neutrófilos

Complexo de ataque à membrana (MAC)

 Sistema complemento
Etapas finais de ativação do sistema
complemento
• Formação de um complexo (C5b-9) , liga-se
à membrana das células-alvo e provoca a
formação de “poros”
 Overview
Uma resposta imune típica

IMUNIDADE INATA
Respostas rápidas a um ampla gama de IMUNIDADE
micróbios ADQUIRIDA
Respostas mais lentas
para micróbios
específicos

Defesas externas Defesas internas

Pele Células fagociticas Resposta Humoral

(anticorpos)
Membranas/ mucosas Proteínas antimicrobianas

Secreções Resposta inflamatória

Patógenos / Células “Natural killer” Resposta mediada

corpos Complemento por células
estranhos (linfócitos)
Resumo: resposta inata - defesas internas

Celular Extracelular

• Neutrófilos • Citoquinas

• Monócitos / macrófagos • Complemento

• Células NK • Coagulação

• TLRs
 Biologia Funcional

Sistema imune:
Inflamação; Antigenes; Anticorpo

20 de Outubro 2023
Duarte Toubarro - duarte.nt.tiago@uac.pt
 Sistema imune:
Inflamação; Antigenes; Anticorpo
Immune System

Innate immunity Adaptive immunity

Immediate response to wide Delayed response to
array of substances specific antigen

Skin and mucosal Nonspecific T-lymphocytes B-lymphocytes

Membranes & barriers internal defenses (cell-mediated (humoral immunity)
(prevent entry) immunity)

Cells Chemicals Physiologic responses Plasma cells

(e.g., macrophages, (e.g., interferon, (e.g., inflammation, (synthesize and
NK cells) complement) fever) release antibodies)

Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display.
Inflamação

• Elemento-chave na resposta imune inata

• Processo biológico complexo pelo qual o corpo

responde a agentes patogénicos

Modificações vasculares locais

Sinais de inflamação

Alterações
Vasculares

Permeabilidade
Vasodilatação
Capilar

Calor /
vermelhidão
Inchaço Dor

Perda de
Febre função
temporária
 Inflamação e alterações vasculares

• Vasodilatação • Aumento da permeabilidade

capilar

Vaso sanguíneo normal

Dilatação vaso sanguíneo

Permeabilização vaso sanguíneo

Inflamação: exsudação plasmática

1.Possibita a saída de anticorpos e sistema

complemento

2.Fibrinogénio polimeriza, facilitando migração de

leucócitos e formando uma barreira contra invasão
de microorganismos

3.Saída de proteínas com potencial de remover

proteases e radicais livres (ex.: proteínas de fase
aguda)
Inflamação: exsudação celular
 Inflamação: exsudação celular
• Saída de plaquetas e hemácias é passiva, por lesões no
endotélio
• Neutrófilos por diapedese (maior quantidade no sangue e mais
receptores para as citocinas e quimiocinas )

Células predominantes no exsudato nas primeiras 24 horas

Macrófagos → citocinas → Neutrófilos → citocinas → Monócitos

Neutrófilos exsudados produzem quimiocinas (CCL 2, 3, 4, 8, 9, 20

e 23) - IL-8, uma das quimiocinas mais importantes

Atraem os monócitos que passam a ser predominantes em 48 h

Inflamação: exsudação celular
 Inicio da inflamação
Toda inflamação começa com uma irritação

1) Agente biológico (PAMP – pathogen associated

molecular pattern) – bactérias, virus, parasitas, etc.

2) Do próprio organismo - tecidos danificado liberta

moléculas que indicam a presença de agressão (DAMP –
damage associated molecular pattern) – subprodutos da
necrose celular
Inicio da inflamação
 Inicio da inflamação
Histamina/
Produção heparina
mediadores
inflamatórios

Permeabilidade *Mastócitos
vascular

Quimiotaxia Ferida
Neutrófilos; ;
Macrófagos

Fagocitose
patógeno

Citoquinas Pro-
inflamatórias
*Mastócitos - grânulos citoplasmáticos com prostaglandina (comunicar
dor), histamina (reações alérgicas) e heparina (anticoagulante)
 Citocinas (interleucinas)

Pró-inflamatórias: IL-1, TNF-α, IL-6, IL-18

Anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β, IL-4

• Tem atrair e direcionas migração celular para o foco

da inflamação

• Criam um gradiente de concentração que é máximo

no foco da inflamação
 Inflamação: culminar de vários processos

Neutrofilos
Coagulação

Monocitos /macrofagos
Inflammation

Proteínas C`

Células NK

Citoquinas / interferão (IFN)

Toll-Like Receptor

Cellular Extracellular
 Inflamação crónica = dano no tecido
Normal

• Inflamação crônica -
macrófagos no tecido lesado.

• Os macrófagos liberam
toxinas (incluindo espécies
Inflamação cronica
reativas de oxigênio ou ROS)
que danificam os tecidos

• Quase sempre acompanhada

pela destruição tecidular por
células inflamatórias.
Uso Clínico da Heparina

A heparina é eficaz para prevenção e tratamento de

trombose venosa e embolia pulmonar (EP), para prevenção
de trombose mural após infarto do miocárdio (IM) e para
tratamento de pacientes com angina instável e IM.

Como a resposta anticoagulante à heparina varia entre os

pacientes com distúrbios tromboembólicos, é prática
padrão ajustar a dose de heparina e monitorar seu efeito
pela medição do tempo de tromboplastina ativada (APTT)

 Atendendo ao modo de ação da heparina, explique a

monitorização da APTT
Inflamação

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Injured
tissue Formation of
exudate and “washing”
of infected area
Exudate
Bacteria
Lymphatic capillary
Chemotaxis Lymph

Chemical
gradient

1 Release of inflamatory 2Vascular changes 3 Recruitment of 4 Delivery of Increase in fluid

and chemotactic factors include immune cells plasma uptake by lymphatic
• Vasodilation of • Margination proteins capillaries

Mast cells
arterioles • Diapedesis
• Increase in capillary • Chemotaxis
permeability Margination Diapedesis
• Display of CAMs
CAMs

Basophil

Neutrophil
 Dois momentos da resposta imune

• A resposta imune inata inespecífica é fundamental

para controlar os estágios iniciais da infecção e a
extensão da replicação e disseminação do patógeno.

• A resposta imune adquirida fornece um mecanismo

para direcionar especificamente patógenos
estranhos.
Imunogénicos / Antigénios
 Imunogénicos

Immune response generator

Imunogénio : uma substância que induz uma resposta

imune

Imunogenicidade: é a capacidade de induzir uma

resposta imune humoral (anticorpo) e / ou mediada
por células.
 Epítopo

• a porção de um antígeno
que é reconhecida e
ligada por um anticorpo
(Ab)

Uma proteína pode ter múltiplos

… ou reconhecido por um determinantes antigénicos
recetor de células T ou B

• Epítopos de células B - reconhecidos por células

• Epítopos de células T - reconhecidos por células
 Imunogenicidade: o que determina

• Estranho: essencial para a imunogenicidade (células

imunes auto-responsivas são eliminadas durante o
desenvolvimento de linfócitos)

• Tamanho: Maior > Menor

• Composição química: Proteínas> ácidos nucléicos /

polissacarídeos / lipídeos

• Estrutura: as estruturas primárias / secundárias / terciárias

desempenham um papel

• Forma física: Particulado> Solúvel

Os antígenos podem ser classificados em:

• Imunógeno: Antígeno capaz de suscitar uma resposta

imune e memória.

• Hapteno: capaz de desencadear uma resposta imune

específica no hospedeiro - quando combinada com uma
macromolécula imunogênica carregadora ("carrier")

Hapteno
- têm propriedade de
antigenicidade, mas não
induzem uma resposta imune
quando administradas
sozinhas.
Anticorpo
• Produzido por células plasmáticas (linfócitos B)

• Parte essencial da imunidade adquirida

• Ligar especificamente um epítopo (também

chamado de determinante antigénico)

• Membros da classe de proteínas chamadas

imunoglobulinas
 Anticorpo
2 cadeias pesadas idênticas
2 cadeias leves idênticas

Cada cadeia pesada - tem

uma região constante e
uma variável
L L
Cada cadeia leve tem uma
região constante e uma
variável

H H

A região constante pode se ligar a recetores celulares, proteínas

do complemento, bem como a outras moléculas imunológicas.
Anticorpo

Região variável

-Especificidade de ligação ao
antígeno

determinada por VH e VL
 Anticorpo

Os anticorpos podem ocorrer em duas formas

- uma forma solúvel secretada no sangue e uma forma

ligada à membrana de células B.

- anticorpo ligado à membrana, chamado de receptor

de células B (BCR).
- detetam antígenos circulantes presentes no
organismo e à ativação as células B.
 Dois momentos da resposta imune
Imunidade inata
• Distinguir as células hospedeiras
das dos agentes infecciosos,
reconhecendo os constituintes
conservados dos microrganismos
• Ativado em poucas horas
• Fagócitos: neutrófilos e
macrófagos

Imunidade adquirida
• Reconhecer um componente
variável de microrganismos
• Efetivo após 96 horas (4 dias)
• Linfócitos B e T
Dois momentos da resposta imune

Inato adquirido
 Distúrbios do sistema imune:
alergias
- condição em que o corpo reconhece algo que é
inofensivo

- Libertação de histaminas – indução da resposta

inflamatória
- Exemplo: o pólen pode causar febre, coriza e
espirros

- Histamina  aumenta a permeabilidade dos

capilares aos glóbulos brancos e algumas
proteínas, para permitir que eles envolvam
patógenos nos tecidos infectados
Algumas alergias podem desencadear uma reação
grave, chamada choque anafilático  pode causar
asfixia devido à contração das vias aérea
a libertação de histamina por mastócitos
e basófilos é imunológica.
 Essas células, sensibilizadas por
anticorpos IgE ligados às suas
membranas, desgranulam quando
expostas ao antígeno apropriado.
alergias
 Distúrbios do sistema imune:
rejeição de transplantes

Quando uma pessoa recebe o órgão, tecido ou células de outra pessoa, o órgão
tem antígenos estranhos.

Os leucócitos reconhecerão o órgão como estranho

 o receptor tem que tomar drogas imunossupressoras

Os medicamentos imunossupressores podem ser classificados em cinco grupos:

• Glicocorticóides (que se ligam ao receptor de glicocorticóide que está
presente em quase todas as células)
• Citostáticos (inibindo genes que codificam as citocinas)
• Anticorpos (“anti-linfócitos”)
• drogas que atuam como imunofilinas (inibem a ativação de linfócitos)
• outras drogas….