IMUNOLOGIA CLÍNICA E VIROLOGIA
INTRODUÇÃO
O sistema imune tem função de defesa contra microrganismos
infecciosos, e mesmo substâncias estranhas não infecciosas e
produtos de células danificadas podem induzir resposta imune.
A resposta é capaz de causar lesão tecidual e doenças em
determinadas situações.
A defesa contra microrganismos é mediada por respostas
sequenciais e coordenadas, denominadas de imunidade inata e
adaptativa.
A imunidade inata é mediada por mecanismos que já existem
antes da ocorrência da infecção, e que facilitam respostas
rápidas contra microrganismos.
Outras respostas imunes que são estimuladas pela exposição a
genes infecciosos aumentam a magnitude e capacidade de
defesa após sucessivas exposições a um microrganismo em
particular, essa adaptação é denominada de imunidade
adaptativa.
O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande
número de substâncias microbianas e não microbianas
chamadas de antígenos. A resposta é imediata e dispensa
exposição prévia ao microrganismo, as moléculas efetoras
imunes inatas são totalmente funcionais antes mesmo da
infecção.
A resposta imune inata fornece os primeiros sinais que
estimula a resposta adaptativa, e a adaptativa trabalha
frequentemente intensificando o mecanismo de defesa.
O sistema imune de cada indivíduo é capaz de reconhecer,
responder e eliminar muitos antígenos estranhos, mas
normalmente não reagem contra antígenos e tecidos do próprio
individuo (doenças autoimunes não tem essa característica).
A imunidade é sistêmica pela capacidade dos linfócitos e
células imunes em circular pelos tecidos, a resposta imune
iniciada em um local pode conferir proteção em locais
distantes, como é o caso de vacinas.
As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de
feedback positivo, que amplificam a reação e por mecanismos
de controle que previnem reações inapropriadas ou patológica.
Os linfócitos quando ativados disparam mecanismos que
deflagram a resposta.
IMUNIDADE INATA
O sistema inato responde quase imediatamente a
microrganismos e células lesadas.
1
Os receptores da imunidade inata são específicos para
estruturas que são comuns a grupos de microrganismos
relacionados, e não faz distinção entre pequenas diferenças
entre microrganismos, não é muito específico.
Principais componentes da imunidade inata:
 Barreiras físicas e químicas (barreiras epiteliais, pele,
revestimento do TGI e respiratório, que bloqueiam a
entrada microbiana, os microrganismos apenas
colonizam os tecidos qua do são capazes de invadir o
epitélio)
 Células fagocitárias (macrófagos e neutrófilos)
 Células dendríticas
 Mastócitos
 Células natural killer (matam células infectadas e
produz IFN-y, que ativa macrófagos e destroem
microrganismos fagocitados)
 Proteínas sanguíneas
 Componentes do sistema complemento
 Mediadores da inflamação
Células dendríticas, mastócitos e macrófagos estão sempre
presentes na maioria dos tecidos e atuam como sentinelas em
busca de microrganismos invasores.
A resposta imune inicia com o recrutamento de fagócitos e
outros leucócitos que destroem os microrganismos no
processo inflamatório. Células brancas do sangue (leucócitos),
neutrófilos, macrófagos, monócitos, células NK entram nos
tecidos e eliminam os microrganismos que invadiram os
epitélios, além de se livrar de restos celulares do hospedeiro.
Além de induzir defesa antiviral ao prevenir a replicação viral
e promover o killing de células infectadas, eliminando os
reservatórios de infecção viral na ausência de processo
inflamatório.
Receptores do tipo Toll reconhecem microrganismos
patogênicos e ativam mecanismos de defesa antimicrobiana.
Esses receptores ativam células da via NFkB e estão presentes
na membrana plasmática.
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares
produzidas por patógenos microbianos, esses patógenos são
compartilhados por classes de microrganismos e são chamados
de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMP).
Vírus, gram (-) (+) e fungos expressam PAMs diferentes.
É capaz de reconhecer produtos microbianos essenciais à sua
sobrevivência, reconhece moléculas endógenas que são
produzidas ou liberadas por células danificadas. Essas
substâncias são chamadas de padrões moleculares associados
 IMUNOLOGIA CLÍNICA E VIROLOGIA
ao dano (DAMP), que podem ser produzidos em resposta ao
dano celular causado por infecções, ou toxinas químicas,
queimaduras, traumatismo ou perda de sangue. Alarminas são
um subconjunto de DAMPs, são produzidas por células sadias
quando ocorre algum dano celular, e em resposta é liberada e
sua presença fora da célula alerta o sistema imune de algo está
causando morte celular.
Alguns receptores são expressos em diferentes locais nas
células para reconhecer PAMPs e DAMPs. Essas moléculas de
reconhecimento são expressas por fagócitos, células
dendríticas e células epiteliais. Os receptores celulares de
padrão moleculares associados ao patógeno e dano é chamado
de receptores de reconhecimento de padrão, são expressos
na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de algumas
células. Quando ligados aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de
transdução de sinal que promovem ações antimicrobianas e
pró-inflamatórias.
Os receptores do sistema inato são codificados por genes
herdados, enquanto os genes do sistema adaptativo são
gerados por recombinação somática nos precursores dos
linfócitos maduros.
A diversidade de receptores do sistema inato e a
especificidade dele são pequenas quando comparados com o
sistema adaptativo.
As moléculas efetoras solúveis da imunidade inata
reconhecem microrganismos e promovem a resposta na forma
solúvel no sangue e nos fluidos extracelulares. Essas
moléculas conferem defesa inicial contra patógenos que
alcançam a circulação, ou que estão fora das células do
hospedeiro em algum estágio de seu ciclo de vida.
As moléculas efetores atuam se ligando aos microrganismos,
atuam como opsoninas e intensificam a capacidade de
macrófagos e neutrófilos em realizar fagocitose, isso ocorre
devido o fato das células fagocitárias expressarem receptores
de membrana específicos para opsoninas, mediando a
internalização do completo (opsonina+microrganismo) e
subsequentemente destruindo o microrganismo.
Atuam também promovendo resposta pró-inflamatória após se
ligar ao microrganismo e recrutar fagócitos ao sítio de
infecção, aumentando a letalidade contra os microrganismos.
SISTEMA COMPLEMENTO
É um conjunto de proteínas plasmáticas que trabalham em
conjunto na opsonização de microrganismos, promovendo o
recrutamento de fagócitos ao sítio de infecção e por atuar na
destruição direta de microrganismos.
2
A ativação do complemento se dá pela ativação de cascatas
proteolíticas, onde a enzima precursora inativa (zimogênio) é
modificada para se tornar uma protease ativa que cliva, e
induz atividade proteolítica na próxima proteína do
complemento na cascata.
A cascata enzimática resulta na amplificação da quantidade de
produtos proteolíticos gerados em cada etapa. Esses produtos
tem funções efetoras no sistema complemento.
A primeira etapa na ativação do sistema complemento é o
reconhecimento de moléculas em superfície microbianas,
ocorrendo de 3 formas:
1) Via clássica = a proteína plasmática C1q detecta
anticorpos ligados à superfície de um microrganismo
ou estrutura. Ao se ligar, o C1q se liga à porção Fc
dos anticorpos, duas serinas proteases são ativadas e
iniciam a cascata proteolítica com outras proteínas do
complemento.
2) Via alternativa = deflagrada quando uma proteína
do complemento C3 reconhece diretamente estruturas
na superfície microbiana como o LPS.
3) Via da lectina = deflagrada quando a proteína
plasmática lectina ligante de manose (MBL)
reconhece resíduos de manose terminais em
glicolipídios e glicoproteínas microbianas de modo
similar aos fagócitos. Depois que o MBL se liga, dois
zimogênios chamados MASP1 e MASP2 se associam
a ele e iniciam etapas proteolíticas downstream
idênticas às da via clássica.
O reconhecimento do complemento resulta no recrutamento e
montagem sequencial de proteínas adicionais do complemento
em complexos protease.
CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS
O principal meio do sistema imune lidar com infecções e
lesões teciduais é estimular a inflamação aguda pelo acúmulo
de leucócitos, proteínas plasmáticas e líquido derivado do
sangue em um sítio de infecção. Os leucócitos e proteínas
plasmáticas circular no sangue e são recrutados para os sítios
de infecção e lesão, onde desempenham funções efetoras ao
matar microrganismos e iniciar o reparo tecidual.
O neutrófilo é o primeiro leucócito a ser recrutado, por ser
mais abundante no sangue. Os monócitos se transformam em
macrófagos no tecido e se tornam mais proeminentes com o
tempo.
A inflamação aguda pode se desenvolver rapidamente e durar
de horas a dias, enquanto a inflamação crônica passa a assumir
o controle a partir da aguda, quando a infecção não é
eliminada ou a lesão tecidual é prolongada. Os sítios de
 IMUNOLOGIA CLÍNICA E VIROLOGIA 3

inflamação crônica sofrem remodelamento tecidual com

angiogênese e fibrose.

As citocinas são secretadas por células teciduais em resposta à

infecção e lesão tecidual.

São produzidas por macrófagos e células dendríticas teciduais.

A maioria delas atua sobre as células próximas à sua origem,
por ação parácrina. Em infecções graves, as citocinas podem
alcançar a circulação e atuar em longas distâncias por ação
endócrina.

As citocinas podem ter ações similares ou sobrepostas, uma

pode estimular a produção de outras, estabelecendo cascatas
que amplificam a reação e induzem novas reações.

As citocinas da imunidade inata exercem papéis na indução da

inflamação, inibição da replicação viral, promoção de
respostas de células T e limitação das respostas imunes inatas.

Citocinas produzidas na resposta inata (TNF, IL-17, IL-5, e

IFN-y) também são produzidos por linfócitos T na resposta
adaptativa.

TNF = fator de necrose tumoral, mediador da resposta

inflamatória aguda a bactérias e microrganismos infecciosos.
Produzido por macrófagos e DCs. Seu ligamento ao receptor
pode levar ao recrutamento de uma proteína adaptadora que
ativa caspases e deflagra apoptose. Podem induzir expressão
gênica ou morte celular. Sua produção é estimulada por
PAMPs e DAMPs, porém infecções bacterinas por gram
positivos e negativos expressam e liberam ligantes de TLR,
mediando a produção de TNF podendo ocasionar o choque
séptico.

IL-1 = mediador de resposta inflamatória aguda, sua principal

fonte celular são fagócitos mononucleares ativados.
Produzidos por neutrófilos, células epiteliais e endoteliais. A
forma biologicamente ativa secretada nas infecções é a IL-1β.
Medeia seus efeitos biológicos por um receptor de IL-1
expresso em vários tipos celulares. Os eventos de sinalização
quando a interleucina 1 se liga ao receptor são semelhantes aos
deflagrados pelos TLRs, resultando na ativação dos fatores de
transcrição NF-kB e AP-1.