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Imunidade Inata

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1. Introdução
A imunidade inata é a primeira linha de defesa contra infecções. As células e
moléculas que participam dessa linha de defesa são funcionais antes mesmo do
encontro com micro-organismos ou são rapidamente ativadas pelos patógenos antes do
desenvolvimento de respostas adaptativas. Ela é representada pela pele, tecidos dos
tratos respiratório e gastrintestinal, lágrima, suor, saliva, ácido clorídrico do estômago,
células fagocitárias dentre outros. A imunidade inata desempenha três importantes
funções:

- É a primeira resposta aos micro-organismos que previne, controla ou elimina a

infecção do hospedeiro por muitos patógenos: esse papel é muito importante, pois a
inibição ou eliminação de qualquer um dos mecanismos da imunidade inata aumenta
de forma significativa a suscetibilidade a infecções, mesmo que o sistema imune
adaptativo esteja funcional. Os diferentes mecanismos da imunidade inata atuam em
diferentes estágios da infecção.

- Os mecanismos da imunidade inata reconhecem os produtos de células

danificadas e mortas do hospedeiro e servem para eliminar tais células, iniciando o
processo de reparo tecidual.

- A imunidade inata aos micro-organismos estimula as respostas imunológicas

adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas específicas, tornando-as mais
eficazes contra diferentes tipos de patógenos: dessa forma, ela não apenas tem funções
defensivas como serve para alertar o sistema imune adaptativo da presença de uma
infecção.

Essas três funções dão origem a dois principais tipos de respostas do sistema
imune inato: inflamação e defesa antiviral. Além dessas reações, os mecanismos da
imunidade inata incluem defesas físicas e químicas através das barreiras epiteliais e da
ativação de diversas células e proteínas circulantes que podem eliminar os micro-
organismos presentes no sangue, independentemente da inflamação.

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2. Componentes e Mecanismos de Imunidade Inata

- Reconhecimento de micro-organismos e estruturas orgânicas danificadas: o
sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são características de
patógenos microbianos. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata
são os padrões moleculares associados aos patógenos (PAMP). Essas estruturas
possuem ácidos nucleicos, proteínas, lipídios e carboidratos que são encontrados em
micro-organismos, que geralmente são essenciais à sobrevivência destes. Além dos
PAMPs, o sistema imune inato reconhece moléculas endógenas que são produzidas e
liberadas por células danificadas ou mortas, denominadas de padrões moleculares
associados a danos (DAMP). Os DAMPs podem ser produzidos como resultado de danos
celulares provocados por infecções, lesão celular ou redução do suprimento sanguíneo.

Os PAMPs e DAMPs são reconhecidos através de diferentes tipos de receptores

pelo sistema imune inato. As moléculas de reconhecimento são expressas por fagócitos,
células dendríticas, células epiteliais e outros tipos celulares de tecidos e órgãos, sendo
chamados de receptores de reconhecimento de padrões. Esses receptores localizam-se
na membrana plasmática, membrana endossômica e citoplasma das células já citadas e
isso garante que o sistema imune inato possa responder a micro-organismos presentes
fora ou dentro das células. Quando os receptores de reconhecimento de padrões ligam-
se a PAMP e DAMP, ativam eventos de transdução de sinal que promovem as funções
antimicrobianas e pró-inflamatórias das células em que são expressas. Uma observação
importante é que o sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais e
saudáveis, característica essencial à saúde do organismo. Os receptores de
reconhecimento de padrões da imunidade inata são:

Receptores semelhantes a Toll (TLR): localizam-se na membrana plasmática e

membranas endossômicas das células dendríticas, fagócitos, linfócitos B, células
endoteliais e muitos outros tipos celulares. Os principais ligantes PAMP/DAMP desse
tipo de receptor são moléculas microbianas, incluindo LPS bacteriano, peptideoglicanos
e ácidos nucleicos virais. É uma família de receptores que reconhecem uma ampla
variedade de micro-organismos. O reconhecimento de ligantes microbianos por TLR leva

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à ativação de diversas vias de sinalização e, por fim, de fatores de transcrição que

induzem expressão de genes cujos produtos levam a respostas inflamatórias e antivirais.

Receptores semelhantes a NOD (NLR): localizam-se no citoplasma de fagócitos,

células epiteliais e outras células. Os principais ligantes PAMP/DAMP são
peptideoglicanos da parede celular bacteriana, flagelina, dipeptídeo muramil, LPS,
cristais de urato e produtos de células danificadas. Compõem uma família de mais de 20
diferentes proteínas citosólicas, algumas das quais percebem PAMP e DAMP
citoplasmáticos e recrutam outras proteínas, formando complexos de sinalização que
promovem a inflamação.

Receptores semelhantes a RIG (RLR): localizam-se no citoplasma de fagócitos e

outras células. O principal ligante PAMP é o RNA viral. São sensores citosólicos de RNA
viral que respondem a ácidos nucleicos de vírus através da indução da produção de
interferons antivirais.

Receptores similares à lectina de tipo C: localizam-se nas membranas

plasmáticas de fagócitos. Os principais ligantes PAMP/DAMP são carboidratos de
superfície microbiana com manose e frutose terminais e glucanas presentes em pareces
celulares fúngicas. Os receptores que reconhecem carboidratos na superfície de micro-
organismos facilitam a fagocitose destes patógenos e estimulam o desenvolvimento das
respostas imunológicas adaptativas subsequentes.

Receptores Scavenger: localizam-se na membrana plasmáticas de fagócitos. Os

principais ligantes PAMP/DAMP são os diacilglicerídeos microbianos.

Receptores N-Formil met-leu-phe: localizam-se na membrana plasmática de

fagócitos. Os principais ligantes PAMP/DAMP são peptídeos contendo N-formilmetionil.

- Barreiras epiteliais: as superfícies epiteliais, quando intactas, formam uma

barreira física entre os micro-organismos do meio externo e os tecidos do hospedeiro.
Associado a isso, células epiteliais produzem substâncias químicas antimicrobianas que
impedem a entrada de micro-organismo no meio interno. A perda da integridade das
camadas epiteliais, por traumas ou outras razões, predispõe o indivíduo a infecções. A

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função física da barreira epitelial é desempenhada pelas células epiteliais muito

próximas umas às outras; pela camada externa de queratina, que bloqueia a passagem
de micro-organismos para camadas mais profundas da epiderme; e pelo muco, que é
uma secreção viscosa produzida por algumas células epiteliais que impede fisicamente
a invasão microbiana e facilita a remoção desses organismos. A função química das
barreiras epiteliais está reservada para alguns peptídeos que apresentam propriedades
antimicrobianas como as defensinas e as catelicidinas. Além disso, essas barreiras
contêm certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem
e respondem aos micro-organismos comumente encontrados.

- Fagócitos: são células que apresentam funções fagocíticas especializadas,

representadas principalmente pelos macrófagos e neutrófilos. Elas são a primeira linha
de defesa contra micro-organismos que ultrapassam as barreiras epiteliais. Essas células
são capazes de internalizar e matar micro-organismos e respondem a eles produzindo
citocinas que promovem inflamação e aumentam a função antimicrobiana das células
do hospedeiro no sítio de infecção. Ademais, macrófagos estão envolvidos também no
reparo de tecidos danificados, que é uma importante função da defesa do hospedeiro.

- Células dendríticas: essas células desempenham funções essenciais de

reconhecimento, além de terem papéis efetores na imunidade inata. Elas representam
uma família heterogênea de células derivadas da medula óssea, com longos processos
citoplasmáticos similares a dendritos, sendo encontradas em muitos tecidos do corpo.
A partir da sua localização e morfologia, essas células detectam micro-organismos
invasores. As células dendríticas são as mais eficientes em desencadear e direcionar
respostas imunes adaptativas mediadas por linfócitos T, já que elas têm habilidade em
internalizar antígenos proteicos microbianos, transportá-los aos gânglios linfáticos e
apresentá-los de modo que possam ser reconhecidos por esses linfócitos.

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- Células Natural Killer (NK): são linfócitos que desempenham funções

importantes contra vírus e bactérias intracelulares. Essas células são capazes de realizar
sua função de morte sem a necessidade de expansão clonal e diferenciação, o que é
requerido para respostas efetoras de outras células assassinas. As células NK conseguem
diferenciar células infectadas e sob estresse de células saudáveis e sua ativação é
regulada pelo equilíbrio entre sinais gerados por receptores de ativação e inibição. Os
receptores de ativação reconhecem ligantes em células infectadas e danificadas, e os
receptores de inibição reconhecem ligantes que são normalmente expressos nas células
saudáveis normais. Quando uma célula NK interage com outra célula, o resultado da sua
ativação ou não é determinado pela integração dos sinais gerados pelo conjunto de
receptores de ativação e inibição que foram ativados.

FONTE: ABBAS, Imunologia, 7ª Ed.

As funções efetoras das células NK são matar células infectadas e ativar os

macrófagos para destruição dos micro-organismos fagocitados. Essas funções são
realizadas através da liberação de grânulos contendo proteínas que medeiam a morte
de células-alvo.

- Linfócitos T e B com receptores de antígeno de especificidade limitada: a

maioria dos linfócitos T e B é componente do sistema imune adaptativo, tendo um

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repertório de especificidades muito diverso. No entanto, certos tipos de linfócitos T e B

apresentam diversidade muito pequena, reconhecendo apenas PAMPs e sendo,
portanto, parte do sistema imune inato.

- Mastócitos: estão presentes na pele e no epitélio de mucosa e, rapidamente,

secretam citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta a infecções e
outros estímulos. Essas células apresentam abundantes grânulos citoplasmáticos
contendo diversos mediadores inflamatórios que são liberados quando as células são
ativadas. O conteúdo dos seus grânulos induz alterações vasculares que promovem
inflamação aguda.

- Moléculas solúveis de reconhecimento e moléculas efetoras da imunidade

inata: diferentes tipos de moléculas que reconhecem micro-organismos e promovem
respostas inatas são encontradas em forma solúvel no sangue e nos fluidos
extracelulares. Essas moléculas são responsáveis pela primeira defesa contra patógenos
presentes fora das células do hospedeiro. Essas moléculas atuam através de duas formas
principais:

Como opsoninas: se ligam a micro-organismos e aumentam a capacidade de

fagocitose pelos macrófagos, neutrófilos e células dendríticas.

Promovendo resposta inflamatória: depois da ligação aos micro-organismos, os

mediadores solúveis da imunidade inata promovem respostas inflamatórias que
induzem recrutamento adicional de mais fagócitos para sítios de infecção, podendo
também matá-los diretamente.

Os principais componentes do sistema imune inato humoral são:

Anticorpos naturais: existem subtipos de linfócitos B que produzem anticorpos

com um número limitado de especificidades, sem exposição excessiva a antígenos
estranhos, denominados anticorpos naturais. Esses anticorpos já estão presentes antes
mesmo da infecção e reconhecem padrões moleculares comuns em micro-organismos
ou células estressadas ou mortas.

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Sistema complemento: esse sistema é composto por várias proteínas

plasmáticas que trabalham juntas na opsonização de micro-organismos, na promoção
do recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, em alguns casos, na morte
direta de patógenos. A ativação do sistema complemento é baseado em uma cascata
proteolítica que resulta na amplificação da quantidade de produtos proteolíticos
gerados. Esses produtos realizam as funções efetoras do sistema complemento. As vias
de ativação do sistema complemento são:

- Via clássica: usa uma proteína denominada de C1q para detectar anticorpos
ligados à superfície de um micro-organismo ou outra estrutura. A via clássica é um dos
principais mecanismos efetores do braço humoral das respostas imunes adaptativas,
mas, uma vez que anticorpos IgM são muito eficientes na ligação a C1q, a via clássica
também participa da imunidade inata.

- Via alternativa: é desencadeada quando uma proteína do sistema

complemento chamada C3 reconhece diretamente certas estruturas da superfície
microbiana, como o LPS bacteriano.

- Via das lectinas: é desencadeada por uma proteína plasmática chamada lectina
ligante de manose (MBL), que reconhece resíduos terminais de manose presente em
glicoproteínas e glicolipídios microbianos, assim como o receptor de manose das
membranas de fagócitos.

O reconhecimento de micro-organismos por qualquer uma das três vias do

sistema complemento resulta no recrutamento sequencial e na montagem de outras
proteínas deste sistema conforme a imagem abaixo:

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FONTE: ABBAS, Imunologia, 7ª Ed.

Pentraxinas: grupo filogeneticamente antigo de proteínas plasmáticas com

estruturas homólogas. Elas se ligam a diversas espécies de bactérias e fungos e ativam
o sistema complemento pela via clássica.

Colectinas e Ficolinas: as colectinas pertencem a uma família de proteínas em

que cada subunidade contém uma cauda colagenosa conectada à região do pescoço por
uma cabeça de lectina ligante de manose (MBL). A MBL pode servir como receptor de
reconhecimento de padrões ou atuar como opsonina por se ligar a micro-orgnanismos
e aumentar sua fagocitose. As ficolinas são proteínas plasmáticas que são
estruturalmente similares às colectinas, apresentando um domínio colagenoso e um
domínio de reconhecimento de carboidratos semelhante ao fibrinogênio. Essas
proteínas se ligam a diversas espécies de bactérias, opsonizando-as e ativando o sistema
complemento de maneira similar à MBL.

Todos os mecanismos de atuação do sistema imune inato citados

anteriormente têm como objetivo final o desenvolvimento de uma resposta
inflamatória, que é a principal forma pela qual o sistema imune inato lida com
infecções e lesões teciduais, gerando o acúmulo de leucócitos, proteínas
plasmáticas e fluidos derivados do sangue em um sítio de infecção ou lesão.

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Referências Bibliográficas

1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H. I. V. Imunologia celular e molecular.

7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
2. GOLDSBY, R.A. ; KIND T, T.J. & OSBORNE, B.A. Kuby Imunologia. 4ª
ed. Rio de Jane iro, Revinte r, 2002. 662 p.

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