Introdução à neuroimunologia Quadrimestre 2023-3 Aula 1

introdução
Introdução

Prof. Silvia Honda

- Proteínas de fase aguda - ex.: proteína C-reativa;

Introdução ao estudo da - Sistema Complemento: proteínas séricas que reagem em cascata. 3 ações: formação

neuroimunologia de poros na superfície de bactérias; opsonização; fator quimiotático;

- Quimiocinas – atraem células específicas para o local de lesão. Ex.: MIP, MCP,
Eotaxina, RANTES;

Revisão de conceitos A primeira linha de defesa do organismo é a própria pele,

funcionando como uma barreira contra patógenos quando ela está

1 Inflamação integra.

Uma resposta muito comum à Outro componente são os fagócitos, que recebem o nome por

resposta imune sistêmica é a inflamação, seja fagocitar (“devorar”) o agente patógeno. São compostos pelos neutrófilos

em músculos, causadas por infecções virais e macrófagos.

etc. Outra linha de defesa são as natural killers (NK) , que são

A inflamação é acompanhada de “matadoras naturais” que também agem combatendo esse agente

manifestações fisiológicas, são eles: infeccioso.

- Calor: região fica quente; Há a produção de proteínas de fase aguda que contribuem

- Inchaço: há presença de edema; para essa resposta, como é o caso da proteína C-reativa. Quando ela

- Dor está elevada em um exame de sangue, pode indicar um quadro

- Rubor: região fica avermelhada; inflamatório.

- Perda da função na região. Além disso, há a formação de um sistema complemento à essa

2 O sistema imunológico ou imune
A resposta imune sistêmica é dividida em 2 tipos. A primeira
resposta é mais imediata e a segunda é mais tardia.
2.1 Resposta imune inata ou primária
- Primeira linha de defesa do organismo contra patógenos;
- Age de forma não específica;
- Não requer exposição prévia;
- Rápida
É a primeira linha de defesa do organismo contra patógenos,
que podem ser: vírus, bactérias, fungos, células tumorais, produtos
tóxicos de morte celular (morte celular por necrose gera um quadro de
inflamação) ou qualquer outro corpo considerado como um organismo
resposta imune primaria, que são proteínas séricas que reagem em
cascata, ou seja, ativam uma via de sinalização, que irão formar poros
na superfície do agente invasor, como as bactérias. Depois farão a
opsonização, que é a marcação do agente invasor em toda a sua
superfície, como se fossem tags de sinalização indicando que ele deve
ser eliminado. Além de liberar fatores quimiotáticos, que corresponde à
liberação de fatores químicos que sinalizam onde está o agente invasor,
que são as quimiocinas.
As quimiocinas, quando liberadas, atraem células de defesa
para o local de lesão.
2.2 Resposta imune adaptativa ou secundária
- Resposta secundária, antígeno-específica;
- Mediada por células T e B;
- Requer exposição prévia;
- Lenta.

estranho.
É uma resposta não especifica, que não requer a exposição Ocorre caso a resposta imune imediata não for eficiente, logo
prévia àquele agente, e é uma resposta imediata (de minutos a horas). é uma resposta secundária. Sendo especifica a determinado antígeno e
mediada por células T e B, também chamados de linfócitos.
2.1.1 Componentes da reposta imune inata Esse tipo de resposta requer uma exposição prévia àquele
agente infeccioso, como é o caso das vacinas e, portanto, é uma resposta
- Pele; mais lenta (dias ou semanas).
- Fagócitos (neutrófilos, macrófagos);
- Células Natural Killers (NK);
2.2.1 Componentes da reposta imune adaptativa Na medula óssea
temos a linhagem mieloide, que
- Células B; dá origem aos neutrófilos,
- Células T: CD4+; CD8+; reguladoras; basófilos, eosinófilos e
- Anticorpos (imunoglobulinas);
macrófagos. Sendo que os três
- Células apresentadoras de antígenos (APCs): macrófagos, monócitos, células
primeiros são chamados de
dendríticas, células B, células de Langerhans;
granulócitos, pois possuem
grânulos em seu interior que
Uma vez que o agente infeccioso conseguiu adentrar a pele,
ajudam a digerir o agente
gera a resposta imune secundária.
invasor após a fagocitose.
Ela é mediada principalmente por linfócitos, que são as
Enquanto a linhagem linfoide dará origem às células T e B e
células B e T. Veremos mais adiante mais em detalhe o funcionamento
às natural killers.
delas. Como uma introdução, as células T são divididas funcionalmente
em CD4+ (CD4 positivas), CD8+ e células T reguladoras (T-reg).
2.3.1 Linhagem mieloide
Além disso, nessa resposta adaptativa temos a ação de
anticorpos ou imunoglobulinas (IG), e de células apresentadoras de - Neutrófilos: núcleos irregulares; grânulos citoplasmáticos específicos. Defesa contra
antígenos (APCs) – que podem ser macrófagos (fagocitam), monócitos bactérias e fungos;
(dão origem aos macrófagos – a produção dessas células é feita na - Basófilos: grânulos citoplasmáticos específicos; liberam heparina e histamina
medula óssea e após passar da corrente sanguínea para o tecido (respostas a alergias, rinites, urticária, asma e inflamações prolongadas). Mastócitos:

maturam. No caso, o macrófago é o estado maduro do monócito), células forma imatura do basófilo.

dendríticas (recebem esse nome porque possuem ramificações que se - Eosinófilos: são especialmente importantes na defesa contra as infecções parasitárias

assemelham aos dendritos dos neurônios, mas não há nada relacionado - Macrófagos: sua principal função é a fagocitose de partículas estranhas, promovendo
a reorganização tecidual. Libera e induz à liberação de moléculas importantes para a
ao SN), células B, células de Langerhans.
resposta imune, como as citocinas. Os monócitos são a forma imatura dos macrófagos.

2.2.2 Resposta imune inata X adaptativa Cada tipo celular é específico para algum agente invasor.
Abaixo temos uma imagem que resume as diferenças entre a
Os neutrófilos são específicos a bactérias e fungos. Os
resposta imune inata e adaptativa.
basófilos atuam em quadros alérgicos, como no caso da rinite. Sendo os
mastócitos, a célula imaculada (não madura). Os eosinófilos atuam
contra infecções parasitárias. E os macrófagos atuam comendo tudo pela
frente, fagocitando qualquer agente estranho.
Abaixo temos a característica morfológica de cada uma delas.

Fagocitose e
ativação de Matar
mecanismos parasitas
bactericidas. revestidos com

Apresentação anticorpos.

de antígeno.

Captura do
Promoção da
antígeno na
resposta
periferia
alérgica e

A resposta inata dura algumas horas, enquanto a adaptativa Apresentação aumento da

de antígeno. defesa a
pode perdurar por dias. Parecem parasitas.
dedos.
Na resposta inata, como mencionado, temos a barreira
epitelial, os fagócitos, o sistema complemento e as células NK.
Fagocitose e
Passado 12 horas, entramos na resposta adaptativa ou ativação de
Forma
imatura do
secundaria, onde temos, principalmente, a participação dos linfócitos mecanismos basófilo.
bactericidas.
(células B e T), aqui já mostrando como eles são ativados – é necessário
uma proliferação, maturação e ativação dessas células, resultando na
resposta mais lenta.
No caso dos linfócitos B, há uma produção em massa e no 2.3.2 Linhagem Linfoide
caso dos linfócitos T, a depender do tipo que será produzido, teremos
respostas diferentes – todas para eliminar o patógeno.
- Células T: = linfócitos T, amadurecem no timo. 3 tipos: CD4+, CD8+ e reguladoras
(ou supressoras). Resposta imune celular;

2.3 Células do sistema imune - Células B: produz anticorpos contra antígenos. Resposta imune humoral;

As células do sistema imune são todas produzidas na medula - Células NK: linfócitos citotóxicos com papel importante no combate a infecções virais

óssea, sendo consideradas onipotentes, ou seja, são células tronco que e células tumorais.

podem dar origem a qualquer tipo celular.

 As células T amadurecem no timo e podem ser de 3 tipos:
CD4+, CD8+ e reguladoras (ou supressoras). Sendo responsáveis pela
resposta imune celular – veremos adiante que a resposta imune
adaptativa apresenta dois tipos de resposta, uma celular e outra humoral.
Aquela que mediará a resposta celular serão esses 3 tipos de células T.
As células B são responsáveis pela resposta imune adaptativa
humoral, reproduzindo anticorpos contra determinados antígenos de
forma específica.
As células NK, presentes na resposta primaria, são linfócitos
citotóxicos, com papel importante no combate a infecções virais e células
tumorais.
E também são chamadas de células T auxiliadoras ( Th – T
helpers)
Células T CD8+
São células T chamadas de citotóxicas.
Reconhecem antígenos associados com o MHC-classe I. E
secretam proteínas especificas (perforina e granzima), que vão se aderir
na membrana da célula que está infectada e, como o nome diz, a
perforina irá promover perfurações/orifícios na membrana, provocando
a morte celular da morte infectada (apoptose).
Portanto, elas possuem um importante papel na eliminação
das células contaminadas por vírus.

Células T-reg
2.4 Resposta imune celular São células que suprimem atividade de outros linfócitos,
Na imagem abaixo
modulando as respostas imunes. Podem expressar tanto o receptor da
temos um macrófago atuando
CD4 quanto CD8 em sua superfície celular. Então elas são
como célula apresentadora de
reguladoras/moduladoras da resposta. Caso precise de mais reguladoras,
antígeno. O macrófago APC
agem como tal, se precisa de mais CD8, agem como tal e assim por
está segurando um antígeno e
diante.
na direita temos um linfócito
T, que vai agir contra o
antígeno que está sendo apresentado. 2.4.2 MHC: complexo principal de histocompatibilidade
- Locus do genoma onde há genes importantes do sistema imune (HLA, em humanos,
localizado no cromossomo 6).
2.4.1 Tipos de células T (Ou linfócitos T) É uma região do genoma onde esses genes codificam
proteínas de superfície que reconhecem e apresentam antígenos
- CD4+: são células T que apresentam antígeno para CD4 em sua superfície celular.
Reconhecem o antígeno apresentado em associação com o MHC classe II na superfície próprios ou externos para o nosso sistema imune adaptativo. Então ele
dos apresentadores de antígenos (por exemplo antígenos fagocitados por macrófagos); sinaliza próprio ou não do organismo para que seja ou não ligado algum
promovem a maturação das céls B e a produção de anticorpos; produzem citocinas sinal de alerta ao organismo para combater o invasor.
para aumentar a resposta imune inata ou não-específica. São conhecidas como células Na imagem abaixo temos um quadrinho didático. Temos uma
T auxiliadoras (Th – T helpers); célula dendrítica que está sendo a apresentadora de antígeno para o
- CD8+: chamadas de células T citotóxicas. Reconhecem antígenos associados com o linfócito T, que possui um receptor específico para aquele antígeno.
MHC-classe I. Secretam proteínas (perforina e granzima) que aderem/entram à Uma vez que isso acontece, o linfócito T se prolifera e se diferencia em
membrana plasmática da célula infectada, provocando sua apoptose. Importante papel células T efetoras e em células de memória. Ou seja, uma vez que a
na eliminação das células contaminadas por vírus;
célula T é ativada ela se prolifera e pode se diferenciar em dois tipos
- Treg: suprimem atividade de outros linfócitos, modulando as respostas imunes.
celulares, se transformando em uma célula T efetora – que vai atuar nos
Podem expressar tanto CD4 quanto CD8 em sua superfície celular.
mecanismos citotóxicos ou como T-helper – e a célula de memória –
ficam guardadas caso haja uma reinfecção.
Células T CD4+
As células T CD4+ são aquelas que possuem o receptor CD4
(antígeno) em sua superfície celular. Assim, elas reconhecem o antígeno
que está apresentado em associação com o MHC classe II na sua
superfície dos apresentadores de antígeno. Para simplificar, na imagem
anterior, a mão do APC estaria com uma luva MHC classe II, que
reconheceria o antígeno para apresentar ao linfócito T CD4+.
Por exemplo, temos casos de antígenos fagocitados por
macrófagos (devoradores) e esses antígenos contidos no agente invasor
vão para a superfície dos macrófagos, se exteriorizando em sua
superfície. Assim, quando o antígeno adentrar novamente no corpo, as
células T já terão em sua superfície uma memória do antígeno, ativando
as células T mais rapidamente.
As células CD4+ também promovem a maturação das células
B, que consequentemente vão produzir anticorpos.
Além disso, as células CD4+ produzem citocinas para
aumentar a resposta imune inata ou não-específica.
2.4.3 Citocinas e quimiocinas antígeno, são imediatamente ativadas, gerando uma resposta muito mais
Como falamos, as células T do tipo CD4+ também são rápida.
chamadas de T-helpers, e liberam citocinas e quimiocinas.
O papel das citocinas é dual, ou seja, uma mesma citocina, a
depender do contexto, pode atuar como agente pró-inflamatório ou anti- 2.7 Resposta imune inata X Adaptativa
Voltando rapidamente à essa imagem, ainda não havíamos
inflamatório.
estudado os tipos de resposta (celular e humoral).
Elas podem ser de diversos tipos, mas veremos bem
Na resposta celular temos a proliferação das células T efetoras
brevemente e, apesar da característica dual, podemos considerar que:
que atuam diretamente, combatendo o agente invasor. Enquanto na
- Células Th1: funções pró inflamatórias. Libera citocinas pró-
resposta humoral, temos a produção de anticorpos que irão agir na
inflamatórias: IFN-γ, IL-2 e TNF-α;
eliminação do agente invasor.
- Células Th2: promove produção de anticorpos pelas células
B; suprime a resposta imune celular. Libera citocinas anti-inflamatórias:
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13;
- Células Th3: inibe proliferação das células T; inibe ativação
de macrófagos. Secreta TGF-β;
- Células Th17: desenvolvimento suprimido por outras T-
helpers: Th1 e Th2. Produz IL-17.

2.5 Resposta imune humoral

O principal tipo celular que atua na resposta humoral são as
células B, que vão produzir anticorpos contra antígenos.
Cada célula B possui anticorpos ou imunoglobulinas
especificas para um tipo de antígeno. E uma vez ativada, ela aumenta
2.8 Inflamação
Voltando para outro
de tamanho, se multiplica, gerando dois tipos celulares: plasmócitos (que assunto abordado no início da aula,
seriam as células efetoras nas células T) e células de memória. veremos por que ocorrem os
Os plasmócitos que vão para o campo de batalha liberam sintomas da inflamação (calor,
grandes quantidades de anticorpos e agora veremos como esses inchaço, rubor, dor, perda da função).
anticorpos funcionam no organismo.

Na imagem abaixo, temos a representação de bactérias que

2.5.1 Mecanismos efetores dos anticorpos ou
imunoglobulinas
1 Neutralização: Primeiro os anticorpos se ligam ao redor do
microrganismo, impedindo sua reprodução e locomoção, paralisando-o.
Pode ocorrer também a neutralização de toxinas, tornando-as inativas,
como por exemplo veneno de cobra;
2 Sinalização: depois os anticorpos realizam uma sinalização,
marcando o alvo para que os macrófagos e neutrófilos possam fagocitar
e destruir rapidamente o alvo, acelerando toda a reação.
ativam a liberação de citocinas e quimiocinas pelos macrófagos. Esse
processo vai alterando a estrutura dos vasos sanguíneos, cuja parede
celular está representada no desenho, aumentando a distância entre as
células justapostas, fazendo com que migrem líquido e outras proteínas.
Portanto ocorrem dilatação, aumento da permeabilidade celular, que
causam o rubor, o calor e o edema.
As células inflamatórias migram para o tecido, liberando
mediadores inflamatórios que causam dor, além pelo próprio
estiramento do tecido e pelo rubor.

Obs: quimiocinas recebem o nome porque exercer a

2.6 Como ficam as células de memória
- Células T efetoras e plasmócitos sofrem apoptose ao final da infecção;
- Células T e B de memória permanecem por anos;
- Se houver segundo contato com o invasor, as células de memória agem rapidamente.
quimiotaxia, ou seja, atraem as células de defesa para aquele local.
Quando liberadas em determinado local, sinalizam para células distantes
que é lá que elas precisam chegar para ajudar a combater o agente
invasor.

Depois que as células T efetoras e os plasmócitos (célula B)

agem para combater a inflamação, eles são naturalmente eliminados pelo
processo de apoptose, pois não podem ser células presentes que não
desempenham nenhuma função, pois irão consumir energia. Mas o que
ocorre com as células de memória?
As células de memória são geradas pela diferenciação das
células T e B e permanecem no organismo. Caso haja um novo contato
com o mesmo agente invasor, como são especificas à determinado

Neuroimunologia
E então o que seria a neuroimunologia? É a resposta imune
do sistema nervoso.
No início do século XX, acreditava-se que o SNC era
imunologicamente privilegiado, isso porque até então não se via a
presença de células apresentadoras de antígenos no SN.
Também havia uma baixa expressão de MHC classes I e II,
indicando que havia uma resposta imunológica. Não existia uma
drenagem linfática como ocorre no restante do organismo – responsável
pela eliminação de toxinas, células de defesa que já fagocitaram
invasores etc. Além disso, havia a presença da barreira hematoencefálica
bem eficiente que impediria a passagem de qualquer agente invasor.
Mas com o passar do tempo, foi-se descoberto que existem
sim condições neuroinflamaótiras, ou seja, há uma resposta inflamatória
no SNC. Há atuação de células de defesa próprias/residentes do SNC e
a barreira hematoencefálica não separa tão bem o sistema imunológico
sistêmico do sistema nervoso central – há até a entrada de células do
sistema periférico dentro do SNC que antes acreditava-se que não
existia.
Assim, atualmente a neuroimunologia é a área que estuda a
interação dos sistemas nervoso e imune/sistêmico e seus mecanismos
celulares e moleculares, presentes tanto no estado fisiológico quanto
patológico.
Vídeos extras
- Resposta imune inata e adquirida:
https://www.youtube.com/watch?v=zmA-j5k1blo
- Participação células do sistema imune:
https://www.youtube.com/watch?v=pA-99WNabfw
- Célula NK: https://www.youtube.com/watch?v=sVJEp_RNnso
- Célula dendrítica: https://www.youtube.com/watch?v=Y3OIvD3uk8s
- Neutrófilo: https://www.youtube.com/watch?v=0uvZPqdG0-E
- Macrófago: https://www.youtube.com/watch?v=-rIhWHjC8bA
Quizz – estudo dirigido 1
1- Assinale a alternativa correta sobre as células da linhagem linfoide:
a. os linfócitos T são responsáveis pela resposta imune humoral e
produzem as imunoglobulinas (anticorpos) contra antígenos específicos
b. as células Natural killers (NK) realizam a resposta imune celular e
podem ser divididas em CD4+, CD8+ e reguladoras
c. as células T CD4+ são também chamadas de células T auxiliadoras
d. as células T citotóxicas reconhecem antígenos associados com o
MHC-classe II
2- Assinale a alternativa incorreta:
a. a resposta imune adaptativa ou secundária é aquela que requer
exposição prévia ao patógeno
b. a resposta imune inata é inespecífica
c. enquanto a resposta imune inata é rápida, a resposta imune adaptativa
é lenta
d. a resposta imune adaptativa é a primeira linha de defesa do organismo
contra patógenos
3- Sobre a resposta imune adaptativa, é correto afirmar:
I) é uma resposta mais lenta e duradoura que a resposta inata, chegando
a durar dias
II) quando ocorre a segunda infecção por um mesmo patógeno, as
células de memória agem rapidamente
III) As células de memória T e B podem permanecer por muito tempo,
assim como as células T efetoras e plasmócitos
IV) Os plasmócitos liberam grandes quantidade de anticorpos
a. todas estão corretas
b. somente I e II estão corretas
c. I, II e IV estão corretas
d. II, III e IV estão corretas
4- Sobre as células da linhagem mieloide, assinale a alternativa incorreta:
a. os mastócitos são a forma imatura dos basófilos e os monócitos
correspondem à forma imatura dos macrófagos
b. tanto os macrófagos quanto as células dendríticas podem ser células
apresentadoras de antígenos
c. os macrófagos têm como principal função a fagocitose de partículas
estranhas ao organismo, além de promover a reorganização tecidual
d. os neutrófilos e os eosinófilos possuem grânulos citoplasmáticos e são
responsáveis pela defesa, respectivamente, contra bactérias e fungos e
contra alérgenos
e. todas estão incorretas
5- Assinale a alternativa em que os componentes da resposta imune
adaptativa estão citados corretamente:
a. pele, neutrófilos, macrófagos, sistema complemento, proteínas de fase
aguda, células natural killers e quimiocinas
b. linfócitos T e B, sistema complemento, proteínas de fase aguda e
células natural killers
c. linfócitos T e B, anticorpos e células apresentadoras de antígenos
d. pele, linfócitos T e B, sistema complemento, proteínas de fase aguda
e células natural killers
e. pele, neutrófilos, macrófagos, linfócitos, sistema complemento , células
natural killers e quimiocinas
Na tabela abaixo [NUTMA, E. et al. Neuroimmunology–the past, present and future. Clinical & Experimental Immunology , v. 197, n. 3, p. 278-293,
2019.] está listado diversas patologias que cursam com quadros neuroimunológicos/neuroinflamatórias. Podemos observar que há um enorme número de
patologias que antes não eram atribuídas à um quadro de resposta inflamatória ou imune-exacerbada do SNC. Desde 2010 há uma quantidade crescente
de estudos indicando a participação do sistema imunológico do SNC nessas patologias.