Uso do Propionibacterium acnes

como imunoestimulante em
cães e gatos
ROSCOE1, M. P.; ROSSI2, R.; CARRAZZA3, T. G.

1 – Médica veterinária, Msc. 2 – Médica veterinária, Msc, doutoranda em Ciência Animal pela EV-UFMG. 3 –
Médica veterinária

1. INTRODUÇÃO

1.A.SISTEMA IMUNE
Igualmente a outros sistemas do
organismo, o sistema imune é
constituído por órgãos, tecidos e
células, das linhagens mieloide e
linfoide (Fig.1), que são responsáveis
por reconhecer e eliminar os
agentes estranhos e potencialmente
perigosos ao organismo.

As células de defesa possuem

um sistema de transferência
de informações que permite a
comunicação de uma para a outra,
por meio de expressão de moléculas
nas membranas celulares e também por secreção de infectadas, e já o tipo gamma (γ) é secretado por
proteínas mediadoras conhecidas como citocinas que, linfócitos T, sendo importante para a amplificação da
nas células receptoras, são responsáveis por mediar
reposta;
e regular uma série de processos fisiológicos (FIG. 2).
- Fatores estimulantes de colônias (CFS): induzem
As citocinas podem ser classificadas como:
e aceleram a proliferação e a diferenciação de células
- Interleucinas (IL): produzidas principalmente pelos precursoras de leucócitos na medula óssea, mas as
linfócitos T e macrófagos, possuem funções diversas,
proporções entre os diferentes tipos celulares dependem do
especialmente promovendo a proliferação e a ativação
equilíbrio entre os CFSs;
de diversos tipos celulares;
- Fatores de necrose tumoral (TNF): os tipos
- Interferons (IFN): atuam principalmente na defesa
contra vírus e agentes intracelulares, ativando as alfa (α) e beta (β) são produzidos principalmente por
células de diversos tecidos e impedindo sua replicação. macrófagos. Possuem ação pró-inflamatória e iniciam
Os tipos alfa (α) e beta (β) são produzidos por células a cascata de ativação imunológica.
Figura 1 - Linhagens de células do sistema imune dos mamíferos.
No sistema imune existem células apresentadoras
de antígenos, destacando-se os macrófagos, que,
após fagocitarem o agente estranho ao organismo,
expõem partes peptídicas para os linfócitos T e B, que
reconhecem os fragmentos como antígenos. Após esse
reconhecimento, o sistema imune elabora respostas
celulares e humorais para sua eliminação (FIG. 3). A
regulação desse sistema depende de mecanismos que
atuam aumentando ou suprimindo sua ação. Depois
de um período de descanso, os mesmos antígenos
podem estimular o sistema imune, desencadeando as
defesas de memória criadas anteriormente.
1.B. IMUNOESTIMULANTES
O conceito de imunoestimulante não específico
foi originado em 1907, por William B. Colley, com a
administração experimental de toxinas bacterianas
para tratamento de câncer, após notar regressão
espontânea de tumores em pacientes com episódios
de septicemia (Hadden, 1993).
O uso de imunoestimulantes consiste na ativação
fisiológica ou farmacológica do sistema imune,
desencadeando e ampliando os mecanismos da
resposta imunológica. Na imunofarmacologia, os
imunoestimulantes são geralmente usados como
2
adjuvantes nas terapias convencionais e em vacinas
(Rush e Flaminio, 2000).
Segundo Diasio e LoBuglio (1996), os três quadros clínicos
nos quais os imunoestimulantes podem ser empregados,
são:
- Distúrbios de imunodeficiência: imunodeficiências
secundárias e doenças autoimunes;
- Doenças infecciosas crônicas: virais, bacterianas e
parasitárias;
- Câncer, em especial aqueles do sistema linfático.
Outras utilizações dos imunoestimulantes também podem
ser consideradas:
- Melhora da resposta vacinal;
- Maturação do sistema imune em filhotes.
Os imunoestimulantes têm sido considerados como
recursos promissores em novos esquemas terapêuticos. No
entanto, poucos estão disponíveis no mercado brasileiro,
reduzindo a possibilidade de uso.
Este informativo técnico tem como objetivo revisar e divulgar
estudos, com o uso de imunoestimulantes, destacando-se
o Propionibacterium acnes, comercialmente disponível
no Brasil como Infervac® (Ceva Saúde Animal). Sua
composição está descrita no Quadro 1.
Quadro 1 - Composição Infervac®
1.C. MECANISMOS DE AÇÃO
Propionibacterium acnes
O Propionibacterium acnes (P. acnes) é uma bactéria
gram-positiva, anaeróbia, anteriormente conhecida
como Corynebacterium parvum (C. parvum), sendo
reconhecida por seus efeitos antitumorais há mais de
30 anos (Halpern et al., 1966).
A detecção do P. acnes, por parte de monócitos e
macrófagos, ativa a ação dessas células e desencadeia
uma série de reações “em cascata”, que induzem
secreção de citocinas, dinamizando as funções de
defesa dos fagócitos e dos linfócitos. Quando essa
resposta inespecífica, caracterizada por sua atividade
fagocítica e citotóxica, não é suficiente para controlar
determinado processo infeccioso, o P. acnes age
favorecendo a ativação de mecanismos de defesa
específicos, celulares e humorais, principalmente
por aumento de linfócitos T e B. Além disso, as
células responsáveis pelas respostas inespecíficas
transmitem informações para a totalidade do sistema
imune, garantindo um grande fluxo de informações
intracelulares para desencadear uma resposta de
defesa eficaz contra agentes diversos. Ambos os
mecanismos (resposta imune inespecífica e específica)
impedem o estabelecimento de agentes infecciosos e
bloqueiam sua proliferação, impedindo a progressão
de lesões patológicas.
LPS de Escherichia coli
A Escherichia coli (E. coli) é uma bactéria gram-
negativa oportunista, presente na flora bacteriana de
animais, sendo constituída pelos antígenos: O do LPS,
K (cápsula), F (vilosidade), H (flagelo), pelo lipídeo A
e pelo núcleo. O antígeno O está presente na parte
externa da célula e, junto com o lipídeo A, desencadeia
a resposta imune.
O LPS, uma vez presente na corrente sanguínea
ou em tecidos diversos, é fagocitado por células
3
apresentadoras de antígeno, como os macrófagos,
que expressam tais moléculas antigênicas em sua
superfície e produzem citocinas. Determinadas células
do sistema imune já possuem receptores para LPS
em suas membranas, uma vez que essa bactéria
faz parte da flora intestinal e está constantemente
presente no organismo. Quando tal interação ocorre,
o receptor começa um processo de ativação celular
que desencadeia o início de suas atividades de defesa,
já memorizadas anteriormente por outros episódios
semelhantes, como a ativação de linfócitos T, a
proliferação de linfócitos B e a sua diferenciação em
plasmócitos produtores de anticorpos.
2. ESTUDOS DE USO DE P. acnes EM
CÃES E GATOS
2.A. CÃES
Na medicina canina, o P. acnes é utilizado como
adjuvante à terapia convencional em situações
de imunossupressão sistêmica ou cutânea como,
por exemplo, nas doenças de pele (demodicidose,
piodermite, dermatose por malassezia e dermatofitose),
nas doenças virais (papilomatose e parvovirose)
e também nas doenças parasitárias (erliquiose e
leishmaniose), nas quais há principalmente necessidade
de estímulo da resposta imune celular (Castells, 2011).
A demodicidose canina é uma dermatose ainda
frequente na clínica de pequenos animais, sendo
considerada um desafio quanto ao tratamento e ao
prognóstico. Mediante protocolos de tratamento mais
modernos, consegue-se maiores taxas de sucesso e
baixas recidivas.
Um ensaio clínico foi realizado com 20 cães com
demodicidose, diagnosticada por tricograma, raspado
e observação de lesões cutâneas. Desses, 16 foram
tratados utilizando terapia convencional (banhos com
peróxido de benzoíla e amitraz a cada quatro dias)
e quatro foram tratados com terapia convencional
associada ao uso de P. acnes e LPS. Os resultados
demonstraram que o tratamento com P. acnes diminuiu
a sintomatologia clínica e o período de recuperação,
quando comparado com grupo tratado com terapia
convencional. Foi observado no grupo imunoestimulado
também a diminuição mais rápida das lesões e do
número de parasitos (larvas, ninfas, ovos e adultos)
(Calier, 1999).
Figura 2 - Ação da rede de citocinas (IL, IFN, CFS e TNF) no organismo de mamíferos
Em um relato de caso de tratamento de demodicidose
canina generalizada, um cão SRD foi tratado com
fluidoterapia e polivitamínico durante dois dias, dez
aplicações de P. acnes associadas ao LPS a cada
48 horas, cefalexina durante 30 dias, quatro banhos
com peróxido de benzoila a 2,5% a cada 3 dias e
acaricida à base de moxidectina por via oral, a cada 24
horas, durante 6 meses. Com 60 dias de tratamento,
a pele do cão não apresentava mais alopecias ou
lesões hemorrágicas, e o paciente recebeu alta com
recomendação de manter os banhos medicamentosos
semanais e a administração diária do acaricida. O
protocolo utilizado mostrou-se eficaz para o tratamento
da enfermidade (Conte, 2008).
A patogenia da demodicidose e da piodermite
4
possui um componente imunossupressor associado,
caracterizado por menor proliferação de linfócitos T
aliado a um decréscimo nos níveis de IL, principalmente
na demodicidose generalizada e na piodermite
recorrente.
Uma vez que o princípio de atuação do P. acnes
concentra-se no estímulo indireto à produção de
linfócitos e na produção de citocinas, é possível
concluir que seu uso pode ser efetivo como adjuvante
no tratamento dessas enfermidades.
Em um estudo com 28 cães com diagnóstico de
piodermite recorrente superficial ou profunda, dois
tratamentos foram avaliados: tratamento convencional
(antibioticoterapia sistêmica) mais placebo ou
Figura 3 - Observe dentro da ilustração abaixo. Agentes extracelulares (ex. bactérias, fungos)
antibiótico associado ao P. acnes (via intravenosa),
num total de 12 semanas. Foi observada 80% (12/15)
de remissão completa ou melhora expressiva no grupo
tratado com antibiótico e P. acnes, com diferença
significante em relação ao grupo convencional, de
38,5% (5/13). Os resultados indicam que P. acnes
é eficiente como adjuvante à antibioticoterapia no
tratamento de piodermite recorrente em cães (Becker
et al., 1989).
A papilomatose viral canina é uma enfermidade
tumoral benigna, caracterizada pela formação de
papilomas orais (lábios, faringe, língua), cutâneos
ou oculares, acometendo cães jovens ou adultos,
predominantemente os imunossuprimidos ou
debilitados. Em caso de comprometimento do estado
geral do animal, são adotados diferentes protocolos de
tratamento, incluindo ressecção cirúrgica, criocirurgia
quimioterapia sistêmica ou intralesional, drogas antivirais,
vacinas autógenas e/ ou drogas imunomoduladoras
5
(Tizard, 2000; Fernandes et al., 2009).
Em um estudo com 16 cães tratados com P. acnes,
sendo nove filhotes com idade entre quatro e seis
meses e sete adultos com idade entre 18 meses e
15 anos, todos os animais apresentavam papilomas
na mucosa bucal, e, nos casos mais graves, também
no palato. Os animais jovens obtiveram regressão
mais rápida das lesões, caracterizada por necrose e
desprendimento dos papilomas da segunda à quinta
aplicação. Nos animais adultos, as aplicações foram
feitas em intervalos mais curtos (três dias) e observou-
se, após a terceira aplicação, coloração enegrecida
e ressecamento das lesões, com cicatrização até a
sexta aplicação. Em geral, a papilomatose canina
apresenta regressão autolimitante, entre um e cinco
meses após seu aparecimento, e nesse estudo foi
observada regressão rápida das lesões em todos os
animais tratados com P. acnes, entre 21 e 36 dias ou
seis aplicações (Megid et al., 2001).
Quadro 1 - Dados clínicos-epidemiológicos e procedimentos terapêuticos em 12 cães com papilomatose viral oral canina.
Em outro relato de caso com 12 cães (Quadro. 1), os
animais apresentavam papilomas na língua, na gengiva
e no palato, de odor fétido, causando inapetência. A
predominância das lesões na cavidade oral sugere
que a ingestão de água e alimentos contaminados, a
lambedura de secreções que contêm partículas virais,
traumatismos e/ou pequenas soluções de continuidade
na cavidade oral representariam as principais vias de
transmissão da doença.
6
Em seis animais foi verificada infecção concomitante
por Ehrlichia canis, os quais apresentaram
pancitopenia (anemia, leucopenia e trombocitopenia)
e/ou a visualização de mórulas do parasito no sangue
periférico. O tratamento com P. acnes associado ao
LPS e/ou vacina autógena resultou em cura em oito
animais (66,7%), e em nove animais tratados com P.
acnes foi obtida cura das lesões em seis (60%). Os
resultados reforçam o uso do P. acnes como alternativa
eficaz no tratamento da papilomatose viral (Fernandes
et al., 2009).
Em um estudo duplo cego, no qual colaboraram
diversas clínicas veterinárias de Barcelona, Espanha,
56 cães com idade entre 2 e 7 meses, apresentando
diarreia sanguinolenta e/ou vômitos foram selecionados
após resultado positivo de ELISA para parvovírus nas
fezes. Os animais foram divididos conforme tratamento,
em grupo convencional, com 25 animais (fluidoterapia
glicosada, antibioticoterapia, antiemético, vitaminas do
complexo B), e em grupo imunoestimulado, com 31
animais (recebendo tratamento convencional mais P.
acnes associado a LPS). Foi observado menor tempo
para recuperação, com diminuição dos sintomas
clínicos (diarreia sanguinolenta, desidratação e vômito) e
menor mortalidade no grupo imunoestimulado, quando
comparado ao grupo convencional. A restauração da
resposta imune é de extrema importância na parvovirose,
uma vez que não há tratamento específico, apenas
Quadro 2 - Protocolo de uso de P. acnes em caninos de acordo com diversos autores
Demodicidose
Demodicidose
Piodermite
7
sintomático. Dessa forma, a imunoestimulação com
a administração de P. acnes + LPS, juntamente com
o tratamento convencional, favorece a recuperação
e diminui a mortalidade de cães acometidos por
parvovirose (Calier, 1995).
Camundongos da linhagem BALB/c são extremamente
susceptíveis a Leishmania major, que se multiplica
e se dissemina rapidamente pelas vísceras e pelos
tecidos cutâneos desses animais. Em um estudo,
camundongos BALB/c foram infectados com L. major,
juntamente com uma fração inativada de P. acnes
(antigo C. parvum). Após a aplicação, foi observada
rápida capacidade de bloqueio da multiplicação
do parasito no local de inoculação e prevenção de
disseminação em órgãos distantes. Além disso, os
animais desenvolveram resistência à reinfecção. O uso
de P. acnes reverteu a capacidade limitada do sistema
imune de camundongos BALB/c, a gerar uma resposta
protetora, ou atuou como adjuvante para prevenir a
Quadro 3 - Protocolos de uso de P. acnes em felinos de acordo com diversos autores
multiplicação e a disseminação do parasito, permitindo
que o sistema imune agisse de forma adequada.
Apesar de a habilidade do P. acnes não ser específica,
os mecanismos de resistência aos microrganismos pela
ação de macrófagos, podem estar envolvidos. O uso
de um adjuvante na inoculação do parasito sugere que
o P. acnes facilite o desenvolvimento de uma resposta
imune protetora (Hill, 1987).
No Quadro 2 estão compilados os protocolos de uso de
P. acnes em caninos de acordo com diversos autores.
2.B. GATOS
Em medicina felina, os imunoestimulantes são
mais comumente empregados nas infecções virais,
especialmente na Leucemia Viral Felina (FeLV), na
Imunodeficiência Viral Felina (FIV) e na Peritonite
Infecciosa Felina (PIF), visando restaurar e fortalecer
8
a função imunológica gravemente comprometida,
fazendo com que os pacientes controlem o processo
viral, recuperando-se dos sintomas clínicos associados
(Tizard, 1991).
Dentre os imunoestimulantes com resultados
comprovados, encontram-se: interferon-α humano
recombinante (IFNα), interferon-ω felino recombinante
(IFNω), P. acnes e proteína A de Staphylococcus (SPA),
sendo que P. acnes está entre os imunoestimulantes
de melhor eficácia. Seus benefícios são potencializados
quando associado com agentes antivirais (Gunn-
Moore, 2008).
A FeLV é considerada a doença de maior relação
com mortes de felinos domésticos (Hartmann et al.,
1999) e sua progressão está relacionada ao estado
imunológico do animal, sugerindo que pequenas
alterações na capacidade de defesa do sistema imune
podem resultar em grandes mudanças na habilidade
de controle da infecção. A leucemia, propriamente
dita, é um achado incomum em gatos com FeLV. O
achado mais prevalente é a leucopenia, demonstrando
uma imunossupressão profunda, que se apresenta
relacionada às síndromes secundárias. Apesar de
uma pequena parcela dos gatos infectados com FeLV
realmente desenvolver a doença clínica, uma vez
iniciado os sintomas, quase 70% dos casos resultam
em óbito em até 8 semanas (Tizard, 1991).
O tratamento de gatos infectados com FeLV é, em
sua maioria, sintomático. As terapias que visam o
estímulo do sistema imune são relatadas com sucesso.
Segundo Cox (1988), citado por Flaminio et al. (1998),
a administração de P. acnes em gatos infectados com
FeLV resulta em aumento do apetite e estimulação da
hematopoiese. Em um estudo realizado por Tizard
(1991), em 19 gatos que manifestavam sinais clínicos
de FeLV, tratados com P. acnes, 47,4% obtiveram
melhora clínica, dos quais dois animais apresentaram
exames sorológicos negativos após o tratamento.
As análises hematológicas revelaram que os animais
tratados com P. acnes atingiram valores de linfócitos,
neutrófilos e hematócrito mais próximos aos valores
de referência, se comparados ao grupo controle. Ao
final do experimento de 20 semanas, 63% dos animais
ainda mantinham-se vivos.
Em gatos infectados com FIV, o uso de
imunomoduladores, como o P. acnes, associado ao
interferon-α, é o protocolo de eleição por sua eficácia e
segurança (Ayala et al., 1998). Além disso, o uso dessa
associação reduz a sintomatologia, melhora o estado
geral do animal e prolonga o tempo de vida, podendo,
ocasionalmente, induzir a remissão da viremia (McCaw;
Shelton, 1994 citado por Ayala et al., 1998).
De forma semelhante, Weiss et al. (1990) também
obtiveram resultados positivos no uso da associação de
imunoestimulantes na terapia de tratamento para PIF.
Em gatos experimentalmente infectados com doses
letais de vírus da PIF, o uso da combinação de P. acnes
e interferon diminuiu temporariamente os sintomas
clínicos e aumentou o tempo de sobrevivência, obtendo
melhores resultados se comparado à administração
única de altas doses de interferon.
Vários médicos veterinários já descreveram suas
experiências pessoais no tratamento de FeLV, em mesas-
redondas. Em uma discussão, foi relatado o tratamento
de 76 gatos, com sintomas de FeLV utilizando P. acnes,
prednisolona, antibióticos e vitaminas, dos quais 72%
9
se tornaram soronegativos para FeLV. Em outro relato
de caso, foram tratados 700 gatos infectados com FeLV
utilizando P. acnes, antibióticos, fluidoterapia e outros
tratamentos de suportes, em que 50% dos animais
obtiveram melhora clínica, apesar de a soroconversão ter
sido rara (Lies, 1990 citado por Levy, 2002).
No quadro 3 estão compilados os protocolos de uso de P.
acnes em felinos de acordo com diversos autores.
3. CONCLUSÃO
Os imunoestimulantes têm sido utilizados em diversos
estudos como forma de melhorar o tratamento e o
prognóstico de doenças, principalmente as de difícil
resolução, como as infecções crônicas, as doenças
virais e alguns tipos de neoplasias. Além disso, seu
efeito associado à vacinação estabelece imunidade
inespecífica e amplia a imunidade específica.
Infelizmente, seu uso na prática da Medicina Veterinária
ainda é restrito, já que suas doses e vias de uso ainda
não estão bem estabelecidas, além de poucos produtos
comerciais estarem disponíveis no mercado. Contudo,
deve-se destacar o P. acnes como imunoestimulante
de escolha, uma vez que os estudos descritos neste
trabalho demonstram os diversos benefícios em seu
uso na rotina clínica.
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