Parte I

Introdução à Imunologia
O s três primeiros capítulos deste livro apresentam a nomenclatura da imuno-
logia e os componentes do sistema imunológico natural e adquirido. No Capí-
tulo 1, descrevemos os tipos de respostas imunológicas e as suas propriedades gerais
e apresentamos os fundamentos gerais que regem todas as respostas imunológicas
aos micróbios. No Capítulo 2, discutimos a resposta imune natural inicial aos
patógenos infecciosos. O Capítulo 3 faz uma descrição das células e dos tecidos
do sistema imunológico adquirido, com ênfase na organização anatômica e no
relacionamento entre estrutura e função. Isso prepara o terreno para uma dis-
cussão mais compreensiva de como o sistema imunológico reconhece e res-
ponde aos antígenos.
Capítulo 1
PROPRIEDADES GERAIS DAS
RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
Imunidade Natural e Adquirida, 4
Tipos de Respostas Imunológicas
Adquiridas, 6
Principais Características das Respostas
Imunológicas Adquiridas, 9
Componentes Celulares do Sistema
Imunológico Adquirido, 11
Visão Geral das Respostas Imunes aos
Micróbios, 13
A Resposta Imune Natural Inicial aos Micróbios,
13
A Resposta Imune Adquirida, 13
Captura e Apresentação dos Antígenos
Microbianos, 13
Reconhecimento dos Antígenos pelos Linfócitos,
14
Imunidade Celular: Ativação dos Linfócitos T e
Eliminação de Micróbios Intracelulares, 15
Imunidade Humoral: Ativação dos Linfócitos B e
Eliminação de Micróbios Extracelulares, 16
Memória Imunológica, 16
Resumo, 16
O termo imunidade é derivado da palavra latina immunitas,
que se refere à proteção contra processos legais que os se-
nadores romanos tinham durante o seu mandato. Histori-
camente, imunidade significava proteção contra doenças,
em particular contra doenças infecciosas. As células e mo-
léculas responsáveis pela imunidade formam o sistema imu-
nológico, e a sua resposta coletiva e coordenada à introdu-
ção de substâncias estranhas é chamada de resposta imu-
nológica.
A função fisiológica do sistema imunológico é a defesa
contra microrganismos infecciosos. Entretanto, até mesmo
substâncias estranhas não-infecciosas podem desencadear
uma resposta imunológica. Além disso, os mecanismos que
normalmente protegem os indivíduos das infecções e elimi-
nam substâncias estranhas são, por si sós, capazes de causar
dano tecidual e doença em algumas situações. Conseqüen-
temente, uma definição mais abrangente de imunidade se-
ria uma reação a substâncias estranhas, incluindo micror-
ganismos e macromoléculas como proteínas e polissacarí-
deos, e a pequenas substâncias químicas que são reconhe-
cidas como elementos estranhos, independentemente das
conseqüências fisiológicas ou patológicas de tal reação. A
imunologia é o estudo da imunidade em sua acepção mais
ampla, ou seja, dos eventos celulares e moleculares que ocor-
rem depois que o organismo encontra microrganismos e
outras macromoléculas estranhas.
Os historiadores acreditam que Tucídides, em Atenas, no
século V a.C., foi quem primeiro usou o termo imunidade,
referindo-se a uma infecção que ele chamou de “peste” (mas
que provavelmente não se tratava da peste bubônica que
conhecemos hoje em dia). É possível que o conceito de imu-
nidade já existisse muito antes disso, como sugere o antigo
costume chinês de estimular a imunidade das crianças con-
tra a varíola fazendo-as inalar um pó feito das lesões cutâ-
neas da pele de pacientes que estavam se recuperando da
doença. A imunologia, em sua forma moderna, é uma ciên-
cia experimental em que as explicações dos fenômenos imu-
nológicos são baseadas na observação de experimentos. A
evolução da imunologia como uma disciplina ligada a pes-
quisas dependeu de nossa habilidade em manipular as fun-
ções do sistema imunológico em condições controladas. His-
toricamente, o primeiro exemplo claro dessa manipulação,
que permanece sendo o mais elucidativo já registrado, foi o
sucesso da vacinação de Edward Jenner contra a varíola. Jen-
ner, um médico inglês, reparou que as amas-de-leite que se
recuperavam da infecção vacínia nunca contraíam a varíola,
uma doença mais grave. Com base nessa observação, ele in-
jetou o material de uma pústula de vacínia no braço de um
menino de 8 anos de idade. Quando esse garoto foi poste-
riormente inoculado com a varíola, ele não desenvolveu a
4 Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
doença. O tratado pioneiro de Jenner sobre a vacinação (do
latim vaccinus, que significa relativo a ou derivado de vacas)
foi publicado em 1798. Ele levou à ampla aceitação desse
método para induzir imunidade a doenças infecciosas, e a
vacinação permanece sendo o método mais eficaz de pre-
venir infecções (Tabela 1-1). Um testemunho eloqüente da
importância da imunologia foi o anúncio feito pela Organi-
zação Mundial de Saúde, em 1980, de que a varíola foi a pri-
meira doença a ser erradicada no mundo inteiro em decor-
rência de um programa de vacinação.
Desde a década de 1960, tem havido uma transformação
impressionante na nossa compreensão do sistema imuno-
lógico e de suas funções. Avanços nas técnicas de cultura
celular (incluindo a produção de anticorpos monoclonais),
imunoquímica, metodologia de recombinação de DNA, cris-
talografia por raios X e a criação de animais modificados ge-
neticamente (especialmente ratos transgênicos e camun-
dongos knockout) fizeram com que a imunologia passasse
de uma disciplina predominantemente descritiva para uma
na qual diferentes fenômenos imunológicos podem ser ex-
plicados em termos estruturais e bioquímicos. Neste capí-
tulo, descrevemos as características gerais das respostas imu-
nológicas e introduzimos os conceitos que formam as bases
fundamentais da imunologia moderna e que aparecem com
freqüência no decorrer deste livro.
IMUNIDADE NATURAL E ADQUIRIDA
A defesa contra microrganismos é mediada pelas reações
iniciais da imunidade natural e as respostas tardias da imu-
nidade adquirida (Fig. 1-1 e Tabela 1-2). A imunidade natu-
ral (também chamada de imunidade inata ou nativa) é a li-
nha de defesa inicial contra os microrganismos, consistindo
em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já
Tabela 1–1. Eficácia da Vacinação Contra Algumas Doenças Infecciosas Comuns
Doença Número máximo
de casos (ano)
Difteria 206.939 (1921)
Sarampo 894.134 (1941)
Caxumba 152.209 (1968)
Coqueluche 265.269 (1934)
Poliomielite 21.269 (1952)
Rubéola 57.686 (1969)
Tétano 1.560 (1923)
Haemophilus ~20.000 (1984)
influenzae tipo B
Hepatite B 26.611 (1985)
Esta tabela ilustra a notável diminuição na incidência de doenças infecciosas selecionadas para as quais
foram desenvolvidas vacinas eficazes.
Adaptado de Orenstein WA, AR Hinman, KJ Bart, e SC Hadler. Immunization. In: Mandel GL, JE Bennett, e
R Dolin (eds). Principles and Practices of Infectious Diseases, 4th ed. Churchill Livingstone, New York,
1995, e Morbidity and Mortality Weekly Report 53:1213-1221, 2005.
existiam antes do estabelecimento de uma infecção e que
estão programados para responder rapidamente a infecções.
Esses mecanismos reagem apenas contra microrganismos
(e aos produtos das células lesadas) e respondem essencial-
mente da mesma maneira a sucessivas infecções. Os princi-
pais componentes do sistema imunológico natural são (1)
barreiras físicas e químicas, tais como o epitélio e as subs-
tâncias antibacterianas nas superfícies epiteliais; (2) células
fagocitárias (neutrófilos, macrófagos) e células NK (natural
killer); (3) proteínas do sangue, incluindo frações do sistema
complemento e outros mediadores da inflamação e (4) pro-
teínas denominadas citocinas, que regulam e coordenam
várias atividades das células da imunidade natural. Os me-
canismos da imunidade natural são específicos para estru-
turas que são comuns a grupos de microrganismos seme-
lhantes e não conseguem distinguir diferenças discretas en-
tre substâncias estranhas.
Em contraste com a imunidade natural, existem outras
respostas imunológicas que são estimuladas pela exposição
a agentes infecciosos cuja magnitude e capacidade defensiva
aumentam com exposições posteriores a um microrganismo
em particular. Como essa forma de imunidade se desenvolve
em resposta a infecções e se adapta à infecção, é chamada
de imunidade adaptativa ou adquirida. As características
que definem a imunidade adquirida incluem uma especifi-
cidade extraordinária para distinguir as diferentes moléculas
e uma habilidade de se “lembrar” e responder com mais in-
tensidade a exposições subseqüentes ao mesmo microrga-
nismo. O sistema imunológico adquirido é capaz de reco-
nhecer e reagir a um grande número de substâncias, micro-
bianas ou não. Além disso, ele tem uma incrível capacidade
para distinguir entre os diferentes microrganismos e molé-
culas, incluindo até mesmo aqueles que apresentam uma
grande semelhança, sendo por isso também chamado de
imunidade específica. Ele também é denominado imunida-
Número de Alteração
casos em 2004 percentual
0 –99,99
37 –99,99
236 –99,90
18.957 –96,84
0 –100,0
12 –99,98
26 –98,33
16 –99,92
6.632 –75,08
 Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS 5

Microrganismo
Imunidade natural Imunidade adquirida
Linfócitos B
Barreiras Anticorpos
epiteliais

Fagócitos Células T efetoras

Linfócitos T

Complemento Células NK

Horas Dias
0 6 12 1 4 7
Período após
a infecção
FIG. 1-1 Imunidade natural e adquirida. Os mecanismos da imunidade natural fornecem a defesa inicial contra infecções. As respostas imunoló-
gicas adquiridas se desenvolvem posteriormente e consistem na ativação dos linfócitos. A cinética das respostas imunológicas natural e adquirida
é uma estimativa e pode variar em diferentes infecções.

Tabela 1–2. Características da Imunidade Natural e Adquirida

Natural Adquirida
Características
Especificidade Para estruturas compartilhadas Para antígenos de micróbios e
por grupos de micróbios para antígenos não-microbianos
relacionados
Diversidade Limitada; codificada pela Muito grande: receptores são
linhagem germinal produzidos pela recombinação
somática de segmentos
genéticos
Memória Nenhuma Sim

Tolerância a si própria Sim Sim

Componentes
Barreiras celulares Pele, epitélios das mucosas; Linfócitos nos epitélios;
e químicas substâncias antimicrobianas anticorpos secretados nas
superfícies epiteliais
Proteínas do sangue Complemento, outras Anticorpos

Células Fagócitos (macrófagos, Linfócitos

neutrófilos), células NK
(natural killer, matadoras
naturais)

Esta tabela apresenta uma lista das principais características e componentes das respostas
imunes naturais e adquiridas. A imunidade natural é discutida com muito mais detalhe no
Capítulo 2
6 Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
de adquirida para enfatizar o fato de que as intensas respos-
tas protetoras são “adquiridas” por experiência. Os principais
componentes da imunidade adquirida incluem os linfócitos
e seus produtos, como os anticorpos. As substâncias estra-
nhas que induzem respostas imunológicas específicas ou são
o alvo de tais respostas são chamadas de antígenos.
As respostas imunológicas natural e adquirida são os com-
ponentes de um sistema integrado de defesa do hospedeiro
no qual várias células e moléculas funcionam em coopera-
ção. Os mecanismos da imunidade natural proporcionam
uma defesa eficaz contra as infecções. Entretanto, muitos
microrganismos patogênicos desenvolveram uma resistên-
cia à imunidade natural, e a sua eliminação requer os pode-
rosos mecanismos da imunidade adquirida. A resposta na-
tural aos microrganismos estimula as respostas imunológi-
cas adquiridas e influencia a natureza das respostas adqui-
ridas. Discutiremos os mecanismos e as funções fisiológicas
da imunidade natural mais detalhadamente no Capítulo 2.
A imunidade natural é filogeneticamente o sistema de de-
fesa do hospedeiro mais antigo, enquanto o sistema imuno-
lógico adquirido evoluiu posteriormente (Quadro 1-1). Nos
Quadro 1–1 ■ DETALHAMENTO: EVOLUÇÃO DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Todos os organismos multicelulares têm mecanismos de
defesa do hospedeiro contra microrganismos. Esses meca-
nismos constituem a imunidade natural. Mas os mecanis-
mos de defesa mais especializados que constituem a imu-
nidade adquirida só estão presentes nos vertebrados.
Nos invertebrados, várias células respondem aos micror-
ganismos, cercando esses agentes infecciosos e os des-
truindo. Essas células se parecem com as células fagocitá-
rias e foram denominadas amebócitos fagocíticos nos ace-
lomados, hemócitos nos moluscos e nos artrópodes, coe-
lomócitos nos anelídeos, e leucócitos sangüíneos nos tuni-
cados. Os invertebrados não possuem linfócitos específicos
para antígenos e não produzem moléculas de imunoglobu-
linas (Ig) ou proteínas do complemento. Entretanto, eles
contêm várias moléculas solúveis que ligam e lisam os mi-
crorganismos. Essas moléculas incluem proteínas seme-
lhantes à lectina, que se ligam aos carboidratos presentes
nas paredes celulares dos microrganismos, aglutinando-os,
e numerosos fatores líticos e antimicrobianos, como as li-
sozimas, que também são produzidos pelos neutrófilos dos
organismos superiores. As células fagocitárias de alguns in-
vertebrados são capazes de secretar citocinas que se asse-
melham às citocinas derivadas dos macrófagos dos verte-
brados. Notavelmente, todos os organismos multicelulares
expressam receptores celulares semelhantes aos recepto-
res toll-like que sintonizam micróbios e iniciam reações de
defesa contra os micróbios. Assim, a defesa do hospedeiro
invertebrado é mediada por células e moléculas semelhan-
tes aos mecanismos efetores da imunidade natural dos or-
ganismos superiores.
Muitos estudos têm demonstrado que os invertebrados
são capazes de rejeitar transplantes de tecidos estranhos
ou alotransplantes (nos vertebrados, esse processo de re-
jeição de enxertos depende das respostas imunológicas ad-
invertebrados, a defesa do hospedeiro contra invasores é me-
diada principalmente pela imunidade natural, incluindo os
fagócitos e moléculas circulantes semelhantes às proteínas
plasmáticas da imunidade natural dos vertebrados. A imuni-
dade adquirida, formada por linfócitos e anticorpos, apareceu
primeiro nos vertebrados que têm mandíbula e se tornou cada
vez mais especializada com a evolução das espécies.
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS ADQUIRIDAS
Existem dois tipos de respostas imunológicas adquiridas,
a imunidade humoral e a imunidade celular, que são me-
diadas por diferentes componentes do sistema imunológi-
co, cuja função é eliminar os diversos tipos de microrganis-
mos (Fig. 1-2). A imunidade humoral é mediada pelas mo-
léculas presentes no sangue e nas secreções das mucosas,
chamadas de anticorpos, que são produzidas pelos linfóci-
tos B (também chamados de células B). Os anticorpos reco-
nhecem antígenos microbianos, neutralizam a infecciosida-
de dos microrganismos e os preparam para serem elimina-
quiridas). Se esponjas (poríferos) de duas colônias diferentes
forem unidas mecanicamente, elas se tornam necróticas
em 1 a 2 semanas, enquanto as esponjas da mesma colô-
nia se fundem e continuam a crescer. Minhocas (anelídeos)
e estrelas-do-mar (equinodermas) também rejeitam trans-
plantes de tecidos de outras espécies do filo. Essas reações
de rejeição são mediadas principalmente por células seme-
lhantes às células fagocitárias. Elas diferem das que ocor-
rem nos vertebrados porque a memória para o tecido trans-
plantado não é gerada ou é difícil de ser demonstrada. No
entanto, tais resultados indicam que até mesmo os inverte-
brados devem expressar moléculas de superfície que dis-
tinguem o próprio do estranho, e tais moléculas podem ser
as precursoras das moléculas de histocompatibilidade dos
vertebrados. Recentemente, uma família de proteínas poli-
morfas pertencentes à superfamília das imunoglobulinas foi
isolada de cordados marinhos e demonstrada responsável
pela rejeição de organismos. Essas proteínas podem ser
precursoras das moléculas de histocompatibilidade dos ma-
míferos.
A marca característica do sistema imunológico dos ver-
tebrados é a expressão de receptores a antígenos somati-
camente rearranjados. Esses receptores apareceram nos
peixes dotados de mandíbula. Mesmo alguns peixes sem
mandíbula expressam receptores altamente variáveis que
diferem de uma célula para outra, mas estes não são gera-
dos pela recombinação de segmentos genéticos. Acredita-
se que um transposon contendo o(s) gene(s) que codifica(m)
a enzima para recombinação (RAG, ou genes de ativação de
recombinação, ver Capítulo 8) invadiu um gene que codifi-
cava uma proteína semelhante a um segmento variável (V)
de uma molécula de anticorpo. Isto permitiu que V e seg-
mentos relacionados fossem recombinados para gerar re-
ceptores antigênicos altamente diversos e específicos. Não
Continua na próxima página
 Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
apenas essa característica, mas a maioria dos componentes
do sistema imunológico adquirido, incluindo linfócitos, anti-
corpos e receptores às células T, moléculas MHC e tecidos
linfóides especializados (mas desprovidos de centros germi-
nais), parecem todos ter aparecido bastante súbita e coor-
denadamente nos vertebrados dotados de mandíbula (p.ex.,
tubarões) (ver Tabela). Uma versão mais primitiva de recep-
tores antigênicos rearranjados existe em peixes sem man-
díbula (p.ex., lampreias). Esses receptores foram chamados
de “receptores linfocitários variáveis”, e aparentemente são
Imunidade natural
Fagócitos Células NK Anticorpos
Invertebrados
Protozoários + –
Esponjas + –
Anelídeos + +
Artrópodes + –
Vertebrados
Elasmobrânquios + +
(tubarões, raias)
Teleósteos + +
(peixes comuns)
Anfíbios + +
Répteis + +
Aves + +
Mamíferos + +
Convenção: +, presente; –, ausente.
dos por diversos mecanismos efetores. A imunidade humo-
ral é o principal mecanismo de defesa contra microrganis-
mos extracelulares e suas toxinas, pois os anticorpos podem
se ligar a eles e ajudar na sua eliminação. Os próprios anti-
corpos são especializados, e diferentes tipos de anticorpos
podem ativar mecanismos efetores diferentes. Por exemplo,
alguns tipos de anticorpos promovem a ingestão de micror-
ganismos por células do hospedeiro (fagocitose), enquanto
outros se ligam e estimulam a liberação de mediadores da
inflamação das células. A imunidade celular é mediada pe-
los linfócitos T (também chamados de células T). Microrga-
nismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias,
sobrevivem e proliferam no interior de fagócitos e outras cé-
lulas do hospedeiro, onde estão protegidas dos anticorpos.
A defesa contra tais infecções cabe à imunidade celular, que
promove a destruição dos microrganismos localizados em
fagócitos ou a destruição das células infectadas para elimi-
nar os reservatórios da infecção.
7
gerados pelo embaralhamento de segmentos de DNA na
ausência de genes RAG e da maquinaria de recombinação
somática mais avançada.
O sistema imune também se tornou cada vez mais es-
pecializado com a evolução. Por exemplo, os peixes pos-
suem apenas um tipo de anticorpo, chamado IgM; esse nú-
mero aumenta para dois tipos nos anfíbios como o Xenopus,
e para sete ou oito tipos nos mamíferos. A presença de mais
tipos de anticorpos aumenta as capacidades funcionais da
resposta imunológica.
Imunidade adquirida
Linfócitos T e B
– –
– –
– –
– –
+ (IgM apenas) +
+ (IgM, outros?) +
+ (2 ou 3 classes) +
+ (3 classes) +
+ (3 classes) +
+ (7 ou 8 classes) +
A imunidade contra um microrganismo pode ser induzi-
da pela resposta do hospedeiro a ele ou pela transferência
de anticorpos ou de linfócitos específicos para o microrga-
nismo (Fig. 1-3). O tipo de imunidade que é induzida pela
exposição a um antígeno estranho é chamado de imunida-
de ativa, pois o indivíduo imunizado desempenha um papel
ativo na resposta ao antígeno. Os indivíduos e os linfócitos
que não tiveram exposição a um antígeno em particular são
chamados de naïve ou virgens, que implica que não têm ex-
periência imunológica. Os indivíduos que responderam a
um antígeno microbiano e estão protegidos contra exposi-
ções posteriores àquele microrganismo são considerados
imunes.
Uma pessoa também pode se tornar imune pela transfe-
rência de plasma ou linfócitos de um indivíduo imunizado,
um processo conhecido como transferência adotiva em situ-
ações experimentais. O recipiente torna-se imune àquele an-
tígeno em particular sem nunca ter sido exposto ou ter apre-
8 Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA

Imunidade Imunidade me-

humoral diada por célula

Microrganismo
Microrganismos
Microrganismos Microrganismos intracelulares
extracelulares fagocitados no (p.ex., vírus)
macrófago replicando-se dentro
das células infectadas

Linfócitos de
resposta Linfócito T Linfócito T
Linfócito B auxiliar citotóxico

Anticorpo
secretado
Mecanismo
efetor

Soro Células Células FIG. 1-2 Tipos de imunidade adquirida. Na

Transferida por (anticorpos) (linfócitos T) (linfócitos T) imunidade humoral, os linfócitos B secretam
anticorpos, os quais previnem infecções por
Bloqueia Macrófagos Eliminar microrganismos extracelulares e os elimi-
infecções ativos para células nam. Na imunidade celular, os linfócitos T
Funções e elimina eliminar infectadas e auxiliares ativam os macrófagos para que
microrganismos microrganismos reservatórios destruam os microrganismos fagocitados ou
extracelulares fagocitados de infecção os linfócitos T citolíticos que destroem dire-
tamente as células infectadas.

sentado uma resposta a ele. Conseqüentemente, esse tipo de
imunidade é chamado de imunidade passiva. A imunidade
passiva é um método eficaz para conferir resistência rapida-
mente, sem que haja a necessidade de se esperar uma res-
posta imunológica ativa. Um exemplo da imunidade passiva
é a transferência de anticorpos maternos para o feto, o que
possibilita que os recém-nascidos combatam infecções antes
que adquiram a habilidade de produzir anticorpos. A imuni-
zação passiva contra toxinas bacterianas mediante a admi-
nistração de anticorpos de animais imunizados é um trata-
mento que pode salvar vidas no caso de infecções potencial-
mente letais, como o tétano e a raiva. A técnica de transferên-
cia adotiva também possibilitou definir as várias células e
moléculas que participam como mediadoras da imunidade
específica. De fato, a imunidade humoral foi definida origi-
nariamente como um tipo de imunidade que poderia ser
transferida para indivíduos não-imunizados, ou naïves, por
meio de porções do sangue que contenham anticorpos, mas
que sejam livres de células (i.e., o plasma ou soro [daí a deno-
minação humoral]) obtidas de indivíduos previamente imu-
nizados. Da mesma forma, a imunidade celular foi definida
como a forma de imunidade que pode ser transferida para
indivíduos sem imunidade por meio das células (linfócitos T)
de indivíduos imunizados, mas não por meio do plasma.
A primeira demonstração experimental da imunidade hu-
moral foi fornecida por Emil von Behring e Shibasaburo Ki-
tasato em 1890. Eles mostraram que se o plasma de animais
que haviam se recuperado de difteria fosse transferido para
animais que não tiveram a infecção, os animais receptores se
tornavam resistentes à infecção pela difteria. Os componen-
tes ativos do plasma foram chamados de antitoxinas, pois
neutralizavam os efeitos patológicos da toxina diftérica. No
início dos anos de 1900, Karl Landsteiner e outros investiga-
dores demonstraram que, além das toxinas, substâncias an-
tibacterianas também podiam induzir respostas imunológicas
humorais. Desses estudos surgiu o termo mais genérico an-
ticorpos para designar as proteínas plasmáticas que media-
vam a imunidade humoral. As substâncias que se ligam aos
anticorpos e geram a sua produção foram chamadas de an-
tígenos (as propriedades dos anticorpos e dos antígenos são
descritas no Capítulo 4). Em 1900, Paul Ehrlich forneceu a
base teórica para a especificidade das reações antígeno-anti-
corpo, mas a prova experimental só apareceu nos 50 anos se-
guintes do trabalho de Landsteiner e outros, que usaram subs-
tâncias químicas simples como antígeno. As teorias de Ehrli-
ch da complementaridade físico-química de antígenos e an-
ticorpos é impressionante devido à sua presciência. Essa ên-
fase inicial nos anticorpos levou a uma aceitação geral da te-

Antígeno microbiano
(vacina ou infecção)
Dias ou
Imunidade semanas
ativa
Soro (anticorpos) ou
células (linfócitos T)
do animal imune
Transferência
Imunidade adotada para
passiva animal sem
imunidade
FIG. 1-3 Imunidade ativa e passiva. A imunidade ativa ocorre quando o hospedeiro apresenta uma resposta a um microrganismo ou a um antíge-
no microbiano, enquanto a imunidade passiva ocorre mediante a transferência de anticorpos ou de linfócitos T específicos para o microrganismo.
As duas formas de imunidade fornecem resistência a infecções (imunidade) e são específicas para antígenos microbianos, mas somente as res-
postas imunológicas ativas geram memória imunológica.
oria da imunidade humoral que diz que a imunidade é me-
diada por substâncias presentes nos fluidos corporais.
A teoria da imunidade celular, a qual dizia que as células
do hospedeiro seriam os principais mediadores da imunida-
de, foi defendida inicialmente por Elie Metchnikoff. Sua de-
monstração de que fagócitos cercavam um espinho espetado
na larva translúcida de uma estrela-do-mar, publicada em
1883, foi provavelmente a primeira evidência experimental
de que as células respondem a invasores. A observação de Sir
Almroth Wright, no início dos anos de 1900, de que fatores no
plasma imune estimulavam a fagocitose de bactérias cobrin-
do-as, um processo conhecido como opsonização, apoiou a
crença de que os anticorpos preparavam os microrganismos
para serem ingeridos por meio da fagocitose. Esses “celula-
ristas” pioneiros não foram capazes de provar que a imuni-
dade específica aos microrganismos podia ser mediada por
células. A teoria celular da imunidade tornou-se firmemente
estabelecida nos anos de 1950, quando George Mackaness
demonstrou que a resistência a uma bactéria intracelular, a
Listeria monocytogenes, podia ser transferida por meio de cé-
lulas, mas não por meio do plasma. Atualmente sabemos que
a especificidade da imunidade celular se deve aos linfócitos,
que geralmente trabalham com outras células, como as célu-
las fagocitárias, para eliminar os microrganismos.
Na prática clínica, a imunidade a um microrganismo com
o qual se teve contato anteriormente é medida de modo in-
direto, mediante ensaios para detectar a presença de pro-
dutos da resposta imunológica (como anticorpos plasmáti-
cos específicos para os antígenos microbianos) ou adminis-
trando-se substâncias purificadas derivadas do microrga-
nismo e medindo-se as reações a essas substâncias. A reação
a um antígeno microbiano só é detectável em indivíduos que
tiveram contato prévio com o antígeno; diz-se que esses in-
divíduos estão “imunizados” contra o antígeno e a reação é
Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS 9
Especificidade Memória
Exposição à Recuperação
infecção (imunidade)
Sim Sim
Exposição à Recuperação
infecção (imunidade)
Sim Não
uma indicação dessa “imunidade”. Apesar de a reação ao
antígeno purificado não ter uma função protetora, ela indi-
ca que o indivíduo imunizado é capaz de desenvolver uma
resposta protetora ao microrganismo.
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DAS RESPOSTAS
IMUNOLÓGICAS ADQUIRIDAS
Todas as respostas imunológicas humorais e celulares a an-
tígenos estranhos apresentam uma quantidade de determi-
nadas propriedades fundamentais que refletem as proprie-
dades dos linfócitos, que são os intermediários dessas res-
postas (Tabela 1-3).
Especificidade e diversidade. As respostas imunológicas
são específicas para cada antígeno e até para diferentes
porções de uma proteína complexa, um polissacarídeo
ou qualquer outra macromolécula (Figura 1-4). As partes
de tais antígenos que são reconhecidas especificamente
pelos linfócitos são chamadas de determinantes ou epi-
topos. Essa especificidade acentuada ocorre porque os
linfócitos expressam em sua superfície receptores de
membrana que são capazes de distinguir diferenças dis-
cretas na estrutura entre antígenos distintos. Os indiví-
duos não-imunizados apresentam clones de linfócitos
com especificidades diversas, sendo capazes de reconhe-
cer e responder a antígenos estranhos. Esse conceito é o
dogma básico da hipótese da seleção clonal e será discu-
tido em mais detalhes mais adiante.
O número total de especificidades antigênicas dos lin-
fócitos de um indivíduo, denominado repertório linfoci-
tário, é muito grande. Estima-se que o sistema imunoló-
gico de uma pessoa possa discriminar de 107 a 109 deter-
10 Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA

Tabela 1–3. Principais Características das
Respostas Imunes Adquiridas
Característica Significado funcional
Especificidade Garante que antígenos distintos
desencadeiem respostas específicas
Diversidade Capacita o sistema imunológico a
responder a uma grande variedade
de antígenos
Memória Conduz a respostas intensificadas
a exposições repetidas
ao mesmo antígeno
Expansão Aumenta o número de linfócitos
antígeno-específicos para que se
clonal
mantenham atualizados com
os micróbios
Especialização Gera respostas que são ideais
para a defesa contra diferentes
tipos de micróbios
Contração e Permite ao sistema imunológico
homeostasia responder a novos antígenos
encontrados
Tolerância a Evita lesão do hospedeiro durante
antígenos respostas a antígenos estranhos
próprios
As características das respostas imunes adquiridas são essenciais para
as funções do sistema imune.
minantes antigênicos diferentes. Essa propriedade do re-
pertório linfocitário é chamada de diversidade e resulta da
variabilidade das estruturas dos locais de ligação de antí-
genos dos receptores de antígenos dos linfócitos. Em ou-
tras palavras, existem diversos clones linfocitários que di-
ferem na estrutura de seus receptores de antígenos e, con-
seqüentemente, em sua especificidade para os antígenos,
criando um repertório total que é extremamente diverso.
Os mecanismos moleculares que geram tais receptores an-
tigênicos diversos são abordados no Capítulo 8.
Memória. A exposição do sistema imunológico a um an-
tígeno estranho aumenta a sua habilidade de responder
novamente àquele antígeno. Respostas a exposições pos-
teriores ao mesmo antígeno, chamadas de respostas imu-
nológicas secundárias, em geral ocorrem mais rapida-
mente, são de maior intensidade e com freqüência são
qualitativamente diferentes da primeira resposta, ou res-
posta imunológica primária, ao antígeno (Fig. 1-4). A me-
mória imunológica ocorre parcialmente, pois cada expo-
sição a um antígeno expande o clone de linfócitos espe-
cíficos para aquele antígeno. Além disso, a estimulação
de linfócitos inativos pelos antígenos gera células de me-
mória de longa duração (abordada mais detalhadamente
no Capítulo 3). Essas células de memória possuem carac-
terísticas especiais que as tornam mais eficientes na eli-
minação do antígeno do que os linfócitos naïve, que ain-
da não foram expostos ao antígeno. Por exemplo, os lin-
fócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam
a antígenos com maior afinidade do que células B que
não foram estimuladas previamente, enquanto as células
T de memória chegam aos locais de infecção com maior
rapidez e força ao antígeno do que as células T naïve.
Expansão clonal. Os linfócitos sofrem considerável pro-
liferação em seguida à exposição a antígeno. O termo ex-

Antígeno X +
Antígeno X Antígeno Y

Célula B anti-X
Título sérico de anticorpos

Células B
Célula B anti-Y ativadas

Resposta
Células B secundária
ativadas anti-X
Células
B de
Células B memória Célula B
naive naive Células B
ativadas FIG. 1-4 Especificidade, memória e autolimita-
Resposta ção das respostas imunológicas adquiridas. Os
primária Resposta antígenos X e Y estimulam a produção de anticor-
anti-X primária pos diferentes (especificidade). A resposta secun-
anti-Y dária ao antígeno X é mais rápida e de maior am-
plitude do que a resposta primária (memória). Os
níveis de anticorpos diminuem com o passar do
2 4 6 8 10 tempo após cada imunização (autolimitação, o pro-
cesso que mantém a homeostase). As mesmas
Semanas características são vistas nas respostas da imuni-
dade celular.
 Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
pansão clonal refere-se a um aumento no número de cé-
lulas que expressam receptores idênticos para o antígeno,
e assim pertencem a um clone. Esse aumento nas células
antígeno-específicas capacita a resposta imune adquirida
a se manter atualizada com os patógenos infecciosos que
estão se dividindo rapidamente.
Especialização. Como já foi dito, o sistema imunológico
responde de maneira distinta e especial a diferentes mi-
crorganismos, maximizando a eficiência dos mecanismos
de defesa antimicrobianos. Assim, as respostas da imu-
nidade humoral e da imunidade celular são desenca-
deadas por diferentes classes de microrganismos ou pelo
mesmo microrganismo em diferentes estágios de infec-
ção (extracelular e intracelular), e cada tipo de resposta
imunológica protege o hospedeiro contra aquela classe
de microrganismo. Mesmo no âmbito das respostas imu-
nológicas humoral e celular, a natureza dos anticorpos
ou dos linfócitos T que são gerados pode variar de uma
classe de microrganismo para outra. Abordaremos nova-
mente os mecanismos e o significado funcional de tal es-
pecialização nos capítulos posteriores.
Autolimitação e homeostasia. Todas as respostas imu-
nológicas normais diminuem com o passar do tempo, fa-
zendo com que o sistema imunológico retorne ao seu es-
tado basal, um processo chamado de homeostasia (Figu-
ra 1-4). A manutenção da homeostasia ocorre principal-
mente porque as respostas imunológicas são desencadea-
das por antígenos e a sua função é eliminá-los, terminan-
do, assim, com o estímulo essencial para a ativação e so-
brevivência dos linfócitos. Os linfócitos privados desses
estímulos morrem por apoptose. Esses mecanismos ho-
meostáticos são abordados no Capítulo 11.
Tolerância a antígenos próprios. Uma das propriedades
mais notáveis do sistema imunológico de todo indivíduo
normal é a sua habilidade em reconhecer muitos antíge-
nos estranhos (não-próprios), responder a eles e eliminá-
los, e ao mesmo tempo não desenvolver uma reação le-
siva às substâncias antigênicas do hospedeiro (próprias).
A ausência de resposta imunológica é denominada tole-
rância. A tolerância a antígenos próprios, ou autotolerân-
cia, é mantida por meio de vários mecanismos. Eles in-
cluem a capacidade de eliminar linfócitos que expressam
receptores específicos para alguns antígenos próprios e
de permitir que os linfócitos encontrem outros antígenos
próprios em circunstâncias que levam à desativação fun-
cional ou morte dos linfócitos auto-reativos. Os mecanis-
mos da autotolerância e da discriminação entre antígenos
próprios e estranhos são discutidos no Capítulo 11. Anor-
malidades na indução ou na manutenção da autotolerân-
cia levam a respostas imunológicas contra antígenos pró-
prios (antígenos autólogos), geralmente resultando em
disfunções chamadas de doenças auto-imunes. O desen-
volvimento e as conseqüências patológicas da auto-imu-
nidade são descritos no Capítulo 18.
Essas características da imunidade adquirida são neces-
sárias para que o sistema imunológico desempenhe a sua
função normal de defesa do hospedeiro (Tabela 1-3). A es-
pecificidade e a memória permitem que o sistema imuno-
lógico desenvolva respostas acentuadas em casos de esti-
11
mulação persistente ou recorrente com o mesmo antígeno
e possa, assim, combater infecções prolongadas ou de re-
petição. A diversidade é essencial para defender os indiví-
duos contra os vários patógenos em potencial que existem
no meio ambiente. A especialização permite que o hospe-
deiro desenvolva respostas “sob medida” para combater
melhor os diferentes tipos de microrganismos. A autolimi-
tação permite que o sistema retorne a um estado de repou-
so após eliminar cada antígeno estranho e que esteja pre-
parado para responder a outros antígenos. A autotolerância
é essencial para a prevenção de reações contra as suas pró-
prias células e tecidos e, ao mesmo tempo, para a manuten-
ção de um amplo repertório linfocitário específico para an-
tígenos invasores.
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA
IMUNOLÓGICO ADQUIRIDO
Os linfócitos, as células apresentadoras de antígenos e as
células efetoras são as principais células do sistema imu-
nológico. Os linfócitos são as células que reconhecem e res-
pondem especificamente a antígenos estranhos e são, con-
seqüentemente, os mediadores da imunidade humoral e
celular. Existem diversas subpopulações de linfócitos que
diferem em sua maneira de reconhecer os antígenos e em
suas funções (Fig. 1-5). Os linfócitos B são as únicas células
capazes de produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos
extracelulares (incluindo os que se encontram na superfície
celular) e se diferenciam em células secretoras de anticor-
pos, funcionando, assim, como mediadores da imunidade
humoral. Os linfócitos T, as células de imunidade celular,
reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares,
destruindo-os ou destruindo as células infectadas. As célu-
las T não produzem anticorpos. Seus receptores de antígeno
são moléculas presentes na membrana, distintas dos anti-
corpos, mas estruturalmente relacionadas a eles (Capítulo
7). Os linfócitos T apresentam uma especificidade restrita
para antígenos; eles reconhecem apenas peptídeos antigê-
nicos ligados a proteínas do hospedeiro que são codificadas
pelos genes do complexo principal de histocompatibilidade
(MHC) e que se expressam nas superfícies de outras células.
Conseqüentemente, essas células T reconhecem e respon-
dem a antígenos associados à superfície celular, mas não a
antígenos solúveis (Capítulo 6). Os linfócitos T consistem
em populações funcionalmente distintas das quais as que
foram mais bem caracterizadas são as células T auxiliares e
os linfócitos T citolíticos ou citotóxicos (CTLs). Em respos-
ta à estimulação antigênica, as células T auxiliares secretam
proteínas chamadas citocinas, cuja função é estimular a pro-
liferação e a diferenciação das células T, assim como a ati-
vação de outras células, incluindo as células B, os macrófa-
gos e outros leucócitos. Os CTLs destroem células que pro-
duzem antígenos estranhos, como as células infectadas por
vírus e outros microrganismos intracelulares. A função prin-
cipal de alguns linfócitos T, que são chamados de células T
reguladoras, é a de inibir as respostas imunológicas. A natu-
reza e as funções fisiológicas dessas células T reguladoras
são discutidas no Capítulo 11. Uma terceira classe de linfó-
citos, as células natural killer (NK), está envolvida na imu-
nidade natural contra os vírus e outros organismos extrace-
lulares. Voltaremos a abordar de forma mais detalhada as
12 Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA

Reconhecimento Funções efetoras

do antígeno

Neutralização
do microrganis-
Linfócito B mo, fagocitose
e ativação do
Microrganismo complemento
Anticorpo

Citocinas Ativação de
macrófagos

Inflamação
Antígeno microbiano
Linfócito T apresentado pela
auxiliar célula apresentadora Ativação
de antígeno (proliferação e
diferenciação)
de linfócitos
TeB

Destruição
Linfócito T da célula
citotóxico infectada
(CTL) Célula infectada
expressando
antígeno microbiano

Linfócito T Supressão da
regulador resposta imune

Célula natural Destruição

da célula
killer (NK) infectada
Célula infectada
FIG. 1-5 Classes de linfócitos. Os linfócitos B reconhecem antígenos solúveis e se transformam em células secretoras de anticorpos. Os linfóci-
tos T auxiliares reconhecem os antígenos presentes na superfície das células apresentadoras de antígenos e secretam citocinas que estimulam os
vários mecanismos da imunidade e da inflamação. Os linfócitos T citolíticos reconhecem os antígenos presentes nas células infectadas, destruin-
do-as. As células T reguladoras suprimem e impedem a resposta imune, p.ex., a antígenos próprios. As células natural killer usam receptores com
diversidade mais limitada que os receptores a antígenos das células T ou B para reconhecer e destruir os seus alvos, como as células infectadas.

propriedades dos linfócitos no Capítulo 3. As diferentes clas-
ses de linfócitos podem ser distinguidas pela expressão de
proteínas de superfície que são denominadas “moléculas
CD” e denotadas por números (Capítulo 3).
O início e o desenvolvimento das respostas imunológicas
adquiridas requerem que os antígenos sejam capturados e
apresentados a linfócitos específicos. As células que desem-
penham esse papel são chamadas de células apresentado-
ras de antígenos (APCs). As APCs com maior grau de espe-
cialização são as células dendríticas, que capturam os antí-
genos microbianos provenientes do ambiente externo, trans-
portando-os para os órgãos linfóides e apresentando-os aos
linfócitos T naïve para que haja o início da resposta imuno-
lógica. Outros tipos celulares desempenham a função de
APCs em diferentes estágios das respostas da imunidade hu-
moral. A função das APCs está descrita no Capítulo 6.
 Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
A ativação de linfócitos pelos antígenos leva à geração de
numerosos mecanismos cuja função é eliminar o antígeno.
A eliminação do antígeno geralmente requer a participação
de células denominadas células efetoras, porque elas me-
deiam o efeito final da resposta imune, que é se livrar do mi-
cróbio. Linfócitos T ativados, células fagocitárias mononu-
cleares e outros leucócitos desempenham o papel de células
efetoras nas diferentes respostas imunológicas.
Os linfócitos e as APCs estão concentrados em órgãos lin-
fóides discretos, onde interagem entre si para iniciar as res-
postas imunológicas. Os linfócitos também estão presentes
no sangue; do sangue, eles podem recircular para os tecidos
linfóides e para os tecidos periféricos onde haja exposição a
antígenos para eliminá-los (Capítulo 3).
VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS
IMUNES AOS MICRÓBIOS
Agora que já descrevemos os principais componentes do
sistema imune e as suas propriedades, é útil resumir os prin-
cípios das respostas imunes a diferentes tipos de micróbios.
Esse resumo constituirá uma fundamentação para os tópi-
cos que são discutidos em todo o livro.
O sistema imune tem de combater muitos e diferentes
micróbios. Como logo veremos, algumas características das
respostas imunes são comuns para todos os patógenos in-
fecciosos, e outras são exclusivas para diferentes classes des-
tes micróbios. Os modos pelos quais essas reações adquiri-
das são iniciadas, orquestradas e controladas constituem as
questões fundamentais da imunologia. Começamos com
uma discussão da resposta imune natural.
A Resposta Imune Natural Inicial aos Micróbios
O sistema imune natural bloqueia a entrada de micróbios e
elimina ou limita o crescimento de muitos micróbios que
são capazes de colonizar tecidos. Os principais locais de in-
teração entre os indivíduos e o seu ambiente — a pele e os
tratos gastrointestinal e respiratório — são revestidos por
epitélios contínuos, os quais servem como barreiras para
impedir a entrada de micróbios a partir do ambiente exter-
no. Se micróbios violarem com sucesso as barreiras epite-
liais, eles encontram macrófagos no tecido subepitelial. Os
macrófagos (e outros leucócitos fagocíticos) expressam nas
suas superfícies receptores que ligam e ingerem micróbios,
e outros receptores que reconhecem diferentes moléculas
microbianas e ativam as células.
Os macrófagos ativados efetuam diversas funções que
servem coletivamente para eliminar os micróbios ingeridos.
Essas células produzem espécies de oxigênio reativo e enzi-
mas lisossômicas, as quais destroem os micróbios que foram
ingeridos. Os macrófagos secretam citocinas que promovem
o recrutamento de outros leucócitos, como neutrófilos, a
partir dos vasos sangüíneos para o local da infecção. As ci-
tocinas são proteínas secretadas que são responsáveis por
muitas das respostas celulares da imunidade natural e ad-
quirida, e assim funcionam como “moléculas mensageiras”
do sistema imunológico. A acumulação local de leucócitos,
e sua ativação para destruir os micróbios, são uma parte da
resposta do hospedeiro chamada inflamação. A resposta
13
imune natural a alguns patógenos infecciosos, particular-
mente vírus, consiste na produção de citocinas antivirais
chamadas interferons e ativação de células NK, as quais des-
troem as células infectadas por vírus.
Micróbios que são capazes de resistir a essas reações de
defesa podem entrar na corrente sangüínea, onde são reco-
nhecidos pelas proteínas circulantes da imunidade natural.
As proteínas plasmáticas mais importantes da imunidade
natural são os membros do sistema complemento. As pro-
teínas do complemento podem ser ativadas diretamente
pelas superfícies microbianas (a via alternativa de ativação),
resultando na geração de produtos de clivagem que estimu-
lam inflamação, revestem os micróbios para fagocitose in-
tensificada, e criam furos nas membranas celulares micro-
bianas, levando à sua lise. (Como veremos mais tarde, o com-
plemento também pode ser ativado por anticorpos — a cha-
mada via clássica, por motivos históricos — com as mesmas
conseqüências funcionais.)
As reações de imunidade natural são notavelmente efica-
zes para controlar, e mesmo erradicar, muitas infecções. En-
tretanto, uma marca característica dos micróbios patogêni-
cos é que eles evoluíram para resistir à imunidade natural,
e invadir e replicar-se com sucesso nas células e nos tecidos
do hospedeiro. A defesa contra esses patógenos exige os me-
canismos mais poderosos e especializados da imunidade
adquirida.
A Resposta Imune Adquirida
O sistema da imunidade adquirida usa três estratégias prin-
cipais para combater a maioria dos micróbios.
Anticorpos secretados ligam-se aos micróbios extracelu-
lares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do
hospedeiro, e promovem sua ingestão e subseqüente des-
truição por fagócitos.
Fagócitos ingerem os micróbios e os destroem, e as célu-
las T auxiliares aumentam as capacidades microbicidas
dos fagócitos.
CTLs destroem as células infectadas por micróbios que
são inacessíveis aos anticorpos.
O objetivo da resposta adquirida é ativar um ou mais
desses mecanismos de defesa contra diversos micróbios que
podem estar em diferentes localizações anatômicas, como
o lúmen intestinal, a circulação, ou dentro de células. Uma
característica do sistema imunológico adquirido é que ele
produz grande número de linfócitos durante a maturação e
depois da estimulação por antígeno, e seleciona as células
mais úteis para combater os micróbios. Essa seleção maxi-
miza a eficácia da resposta imune adquirida. Todas as res-
postas imunes adquiridas se desenvolvem por etapas, cada
uma das quais corresponde a reações particulares dos lin-
fócitos (Fig. 1-6). Começamos essa visão geral da imunidade
adquirida com o primeiro passo, que é o reconhecimento
dos antígenos.
Captura e Apresentação dos
Antígenos Microbianos
Uma vez que o número de linfócitos inativos específico para
qualquer antígeno é muito pequeno (da ordem de 1 em 105
14 Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA

Reconhecimento Ativação do Eliminação Diminuição

Memória
do antígeno linfócito do antígeno (homeostasia)
Célula Linfócito T
produtora de efetor
anticorpos Eliminação
dos antígenos

Diferenciação
Imunidade
humoral

Células de
memória
Imunidade sobreviventes
mediada por célula
Apoptose
Célula Expansão
apresentadora
de antígeno clonal

Linfócito T
naive

Linfócito B
naive

0 7 14 21
Dias após a exposição
ao antígeno
FIG. 1-6 Fases da resposta imunológica adquirida. A resposta imunológica adquirida consiste em fases distintas, nas quais as três primeiras in-
cluem o reconhecimento do antígeno, a ativação dos linfócitos e a eliminação do antígeno (fase efetora). A resposta sofre uma redução à medida
que os linfócitos que foram estimulados pelo antígeno morrem por apoptose, restaurando a homeostase, e as células específicas para o antígeno
que sobrevivem são responsáveis pela memória. A duração de cada fase pode variar nas diversas respostas imunológicas. O eixo y representa uma
medida arbitrária da magnitude da resposta. Esses princípios se aplicam à imunidade humoral (mediada pelos linfócitos B) e pela imunidade celular
(mediada pelos linfócitos T).

ou 106 linfócitos) e a quantidade do antígeno disponível tam-
bém pode ser pequena, mecanismos especiais são necessá-
rios para capturar micróbios, concentrá-los na localização
correta, e fornecer seus antígenos a linfócitos específicos.
As células dendríticas são as APCs que exibem os peptídeos
microbianos aos linfócitos T naïves CD4⫹ e CD8⫹ e iniciam
respostas imunes adaptativas aos antígenos protéicos. As cé-
lulas dendríticas localizadas no epitélio e nos tecidos conjun-
tivos capturam micróbios, digerem suas proteínas para pep-
tídeos, e expressam na sua superfícies esses peptídeos ligados
a moléculas MHC, as quais são moléculas especializadas de
apresentação de peptídeos. As células dendríticas transpor-
tam a sua carga antigênica para os linfonodos de drenagem e
estabelecem residência nas mesmas regiões dos linfonodos
através das quais os linfócitos T naïves recirculam continua-
mente. Assim, a probabilidade de um linfócito com recepto-
res para um antígeno encontrar esse antígeno é grandemen-
te aumentada pela concentração do antígeno em forma iden-
tificável na localização anatômica correta. As células dendrí-
ticas também exibem os peptídeos dos micróbios que entram
em outros tecidos linfóides, como o baço.
Os micróbios ou antígenos microbianos intactos que entram
nos linfonodos e baço são reconhecidos em forma não-proces-
sada (natural) por linfócitos B específicos. Há também APCs
especializadas que apresentam os antígenos aos linfócitos B.
Reconhecimento dos Antígenos
pelos Linfócitos
Linfócitos específicos para um grande número de antígenos
existem antes da exposição ao antígeno; quando o antígeno
entra no organismo, ele seleciona células específicas e as
ativa (Fig. 1-7). Esse conceito fundamental é chamado de
hipótese da seleção clonal. Ele foi sugerido inicialmente por
Niels Jerne em 1955, tendo sido enunciado com mais clare-
za em 1957 por Macfarlane Burnet, para explicar como o sis-
tema imunológico podia responder a um grande número e
a uma grande variedade de antígenos. De acordo com essa
hipótese, os clones de linfócitos específicos para um antíge-
no se desenvolvem antes e independentemente da sua ex-
posição ao antígeno. As células que formam cada clone pos-
suem receptores antigênicos idênticos e que diferem dos
receptores das células de outros clones. Estima-se que há
mais de 106 especificidades diferentes nos linfócitos T e B,
de modo que pelo menos esse número de determinantes
antigênicos pode ser reconhecido pelo sistema da imunida-
 Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS 15

Precursor
Clones de do linfócito Linfócito
linfócitos maduro
amadurecem nos
órgãos linfóides,
na ausência de
antígenos

Clones de linfócitos
maduros específicos
para diversos
antígenos entram
nos tecidos linfóides Antígeno X Antígeno Y

Clones específicos
para um antígeno
são ativados
(“selecionados”)
pelos antígenos

FIG. 1-7 A hipótese da seleção clonal. Cada antí- Respostas imunes

geno (X ou Y) seleciona um clone de linfócitos pree- específicas para o
xistente e estimula a sua proliferação e diferenciação. antígeno ocorrem Anticorpo
O diagrama mostra somente os linfócitos B levando anti-X Anticorpo
à formação de células secretoras de anticorpos, mas anti-Y
o mesmo princípio se aplica aos linfócitos T.

de adquirida. Iremos retornar a uma discussão mais deta-
lhada sobre a seleção clonal no Capítulo 3.
A ativação dos linfócitos T naïves exige o reconhecimento
de complexos peptídeo-MHC apresentados nas células den-
dríticas. A natureza do antígeno que ativa as células T (i.e.,
peptídeos ligados a moléculas MHC) assegura que esses lin-
fócitos possam interferir somente em outras células (uma vez
que as moléculas MHC são proteínas da superfície celular) e
não em antígenos livres. Isto, evidentemente, é previsível, por-
que todas as funções dos linfócitos T são dependentes das
suas interações físicas com outras células. A fim de responder,
as células T necessitam reconhecer não apenas os antígenos
mas também outras moléculas, chamadas co-estimuladoras,
que são induzidas nas APCs pelos micróbios. O reconheci-
mento do antígeno fornece especificidade à resposta imune,
e a necessidade de co-estimulação assegura que as células T
respondam aos micróbios (os indutores das moléculas co-es-
timuladoras) e não a substâncias inofensivas.
Os linfócitos B usam seus receptores a antígenos (molé-
culas de anticorpo ligadas à membrana) para reconhecer
antígenos de muitos tipos químicos diferentes.
O encaixe dos receptores a antígenos e outros sinais de-
sencadeia proliferação e diferenciação dos linfócitos. As rea-
ções e funções dos linfócitos T e B diferem de maneiras im-
portantes e é melhor considerá-las separadamente.
Imunidade Celular: Ativação dos Linfócitos T e
Eliminação de Micróbios Intracelulares
Os linfócitos T auxiliares CD4⫹ ativados proliferam e se di-
ferenciam em células efetoras cujas funções são mediadas
predominantemente por citocinas secretadas. Uma das res-
postas mais iniciais das células T auxiliares CD4⫹ é a secre-
ção da citocina interleucina-2 (IL-2). A IL-2 é um fator de
crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por antí-
geno e estimula a sua proliferação (expansão clonal). Uma
parte da sua progênie se diferencia em células efetoras que
podem secretar diferentes conjuntos de citocinas, e assim
desempenhar diferentes funções. Essas células efetoras dei-
xam os órgãos linfóides onde foram geradas e migram para
os locais de infecção e acompanham a inflamação. Quando
esses efetores diferenciados encontram novamente micró-
bios associados a células, eles são ativados para desempe-
nhar as funções que são responsáveis pela eliminação dos
micróbios. Algumas células T efetoras da linha celular auxi-
liar CD4⫹ secretam a citocina interferon-γ, que é um poten-
te ativador dos macrófagos e induz a produção de substân-
cias microbicidas nos macrófagos. Assim, essas células T
auxiliares são capazes de reconhecer antígenos microbianos
nos macrófagos que fagocitaram os micróbios, e de ajudar
os fagócitos a destruir os patógenos infecciosos. Outras cé-
lulas T efetoras CD4⫹ secretam citocinas que estimulam a
produção de uma classe especial de anticorpo chamada imu-
noglobulina E (IgE) e ativam leucócitos chamados eosinófi-
los, os quais são capazes de eliminar parasitas que podem
ser demasiado grandes para serem fagocitados. Como dis-
cutimos adiante, as células T auxiliares CD4⫹ também esti-
mulam respostas das células B.
Os linfócitos CD8⫹ ativados proliferam e se diferenciam
em CTLs que destroem células que contêm micróbios no ci-
toplasma. Esses micróbios podem ser vírus que infectam
muitos tipos de células, ou bactérias que são ingeridas pelos
16 Parte I — INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
macrófagos mas aprenderam a escapar das vesículas fago-
cíticas para o citoplasma (onde são inacessíveis à maquina-
ria destruidora dos fagócitos, a qual em grande parte é limi-
tada às vesículas). Destruindo as células infectadas, os CTLs
eliminam os reservatórios de infecção.
Imunidade Humoral: Ativação dos Linfócitos B
e Eliminação de Micróbios Extracelulares
Ao sofrerem ativação, os linfócitos B proliferam e se diferen-
ciam em células que secretam diferentes classes de anticor-
pos com funções distintas. Muitos antígenos polissacarídi-
cos e lipídicos possuem múltiplos determinantes antigênicos
que são capazes de se encaixar em muitas moléculas recep-
toras de antígeno em cada célula B e iniciar o processo de
ativação da célula B. A resposta das células B aos antígenos
protéicos exige sinais ativadores (help, auxílio) das células T
CD4⫹ (o que é a razão histórica de se chamar essas células T
de células “auxiliares” (helper). As células B ingerem antíge-
nos protéicos, degradam-nos, e exibem os peptídeos ligados
a moléculas MHC para reconhecimento pelas células T au-
xiliares, as quais a seguir ativam as células B.
Uma parte da progênie dos clones expandidos de células
B se diferencia em células plasmáticas secretoras de anticor-
po. Cada célula plasmática secreta anticorpos que têm o mes-
mo local de ligação de antígeno que os anticorpos da super-
fície celular (receptores da célula B) que primeiro reconhe-
ceram o antígeno. Polissacarídeos e lipídeos estimulam a
secreção principalmente da classe de anticorpo chamada
IgM. Os antígenos protéicos, em virtude das ações das célu-
las T auxiliares, induzem a produção de anticorpos de dife-
rentes classes (IgG, IgA, IgE). Essa produção de anticorpos
funcionalmente diferentes, todos os quais com a mesma es-
pecificidade, é chamada troca de cadeia pesada. Ela propor-
ciona plasticidade à resposta de anticorpo, capacitando-a a
servir a muitas funções. As células T auxiliares também esti-
mulam a produção de anticorpos com afinidade aumentada
pelo antígeno. Esse processo, chamado maturação da afini-
dade, melhora a qualidade da resposta imune humoral.
A resposta imune humoral combate os micróbios de mui-
tas maneiras. Anticorpos ligam-se aos micróbios e os impe-
dem de infectarem células, assim “neutralizando” os micró-
bios. Dessa maneira, os anticorpos são capazes de prevenir
infecções. De fato, os anticorpos são os únicos mecanismos
da imunidade adquirida que bloqueiam uma infecção antes
que ela seja estabelecida; essa é a razão pela qual provocar a
produção de anticorpos potentes constitui um objetivo-cha-
ve da vacinação. Os anticorpos IgG revestem os micróbios e
os transformam em alvos para fagocitose, uma vez que os fa-
gócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para
as caudas de IgG. IgG e IgM ativam o sistema complemento,
pela via clássica, e os produtos do complemento promovem
fagocitose e destruição de micróbios. Alguns anticorpos ser-
vem a papéis especiais em locais anatômicos particulares.
IgA é secretada a partir de epitélios mucosos e neutraliza mi-
cróbios nos lumens dos tratos respiratório e gastrointestinal
(e outros tecidos mucosos). IgG é transportada ativamente
através da placenta, e protege o recém-nascido até que o sis-
tema imunológico amadureça. Muitos anticorpos têm meia-
vida de cerca de 3 semanas. Entretanto, algumas células plas-
máticas secretoras de antígeno migram para a medula óssea
e vivem durante anos, continuando a produzir baixas con-
centrações de anticorpos. Os anticorpos que são secretados
por essas células plasmáticas de vida longa fornecem prote-
ção imediata se o micróbio voltar a infectar o indivíduo. Pro-
teção mais eficaz é fornecida pelas células de memória que
são ativadas pelo micróbio.
Memória Imunológica
Uma resposta imune eficaz elimina os micróbios que inicia-
ram a resposta. Isto é seguido por uma fase de contração, na
qual os clones expandidos de linfócitos morrem e a home-
ostasia é restaurada.
A ativação inicial dos linfócitos gera células de memória
de longa duração, as quais podem sobreviver durante anos
após a infecção. As células de memória são mais eficazes
para combater micróbios do que os linfócitos naïves, por-
que, como mencionado anteriormente, as células de memó-
ria representam um fundo geral expandido de linfócitos an-
tígeno-específicos (mais numerosos do que as células naïves
específicas para o antígeno), e respondem mais rápida e efi-
cazmente contra o antígeno do que as células naïves. Essa é
a razão pela qual a geração de respostas de memória cons-
titui o segundo objetivo importante da vacinação. Discuti-
remos as propriedades dos linfócitos de memória mais de-
talhadamente no Capítulo 3.
Nas Partes II, III e IV, descrevemos detalhadamente o re-
conhecimento, a ativação, as fases efetoras e a regulação da
resposta imunológica adquirida. Os princípios introduzidos
neste capítulo reaparecem ao longo do livro.
RESUMO
A imunidade protetora contra microrganismos é me-
diada pelas reações iniciais da imunidade natural e
pelas respostas posteriores da imunidade adquirida. A
imunidade natural é estimulada por estruturas comuns
a grupos de microrganismos. A imunidade adquirida
é específica para diferentes antígenos microbianos e
não-microbianos, sendo acentuada por repetidas ex-
posições ao antígeno (memória imunológica).
A imunidade humoral é mediada pelos linfócitos B e
pelos produtos que eles secretam, os anticorpos, que
atuam na defesa contra os microrganismos extracelu-
lares. A imunidade celular é mediada pelos linfócitos
T e seus produtos, tais como as citocinas, sendo im-
portante para a defesa contra microrganismos intra-
celulares.
A imunidade pode ser adquirida por meio da resposta
a um antígeno (imunidade ativa) ou conferida pela
transferência de anticorpos ou de células de uma pes-
soa imunizada (imunidade passiva).
O sistema imunológico possui propriedades que são
de importância fundamental para as suas funções nor-
mais. Elas incluem a especificidade para antígenos di-
ferentes, um repertório variado capaz de reconhecer
 Capítulo 1 — PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
uma grande variedade de antígenos, memória da ex-
posição ao antígeno, a capacidade de expansão rápida
de clones de linfócitos antígeno-específicos em res-
posta ao antígeno, respostas especializadas a diferen-
tes microrganismos, manutenção da homeostase e ha-
bilidade para diferenciar entre antígenos estranhos de
antígenos próprios.
Os linfócitos são as únicas células capazes de reconhe-
cer antígenos específicos e são, conseqüentemente, as
principais células da imunidade adquirida. As duas
principais subpopulações de linfócitos são as células
B e as células T, que possuem receptores de antígenos
e funções diferentes. Células apresentadoras de antí-
genos especializadas capturam os antígenos microbia-
nos e os expõem para serem reconhecidos pelos linfó-
citos. A eliminação de antígenos geralmente requer a
participação de várias células efetoras.
A resposta imunológica adquirida é iniciada pelo re-
conhecimento de antígenos estranhos por linfócitos
específicos. Os linfócitos proliferam e se diferenciam
em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno,
e células de memória, que apresentam uma resposta
acentuada nas exposições posteriores ao antígeno. A
ativação dos linfócitos requer um sinal dos antígenos
e um sinal adicional, que pode ser fornecido tanto pe-
los microrganismos quanto pelas respostas imunoló-
gicas naturais a eles.
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Os linfócitos T auxiliares CD4⫹ ajudam os macrófagos
a eliminar micróbios ingeridos e ajudam as células B
a produzir anticorpos. Os CTLs CD8⫹ destroem as cé-
lulas que contêm patógenos intracelulares, assim eli-
minando os reservatórios de infecção. Os anticorpos,
produtos dos linfócitos B, neutralizam a infecciosida-
de dos micróbios e promovem a eliminação de micró-
bios pelos fagócitos e pela ativação do sistema com-
plemento.
Leituras Sugeridas
Burnet FM. A modification of Jerne’s theory of antibody production
using the concept of clonal selection. Australian Journal of Sci-
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