Fármacos imunomoduladores

Marilia Tavares Coutinho da Costa Patrão Setor de Endocrinologia Experimental Departamento de Farmacologia UNIFESP-EPM

Outubro 2008

Imunomoduladores: definição e principais aplicações
- Imunossupressores - Imunoestimulantes

Resposta imune: visão geral
- Resposta imune adaptativa - Regulação da resposta imune: rejeição a aloenxertos, doenças autoimunes, imunodeficiências.

Imunossupressores:
- Inibidores da calcineurina - Glicocorticóides - Drogas citotóxicas - Anticorpos

Imunoestimulantes:
- Levamisol - BCG - Citocinas recombinantes

Imunomoduladores: definição e principais aplicações

Imunomoduladores são fármacos que podem alterar (exacerbar ou reduzir) a resposta imune, modificando o curso das doenças por corrigir
sistemas imunes desbalanceados.

Efeito desejado sobre resposta imune:
(diminuição) (aumento)

Imunossupressores
Doenças auto-imunes Transplantes de órgãos

Imunoestimulantes
Infecções Imunodeficiências Neoplasias

Resposta imune: visão geral

Sistema imune apresenta dois componentes… Imunidade Inata Adaptativa

Granulócitos

Macrófagos
(fagocitose, lib. de mediadores)

Linfócitos

Neutrófilos
(fagocitose, lib. de mediadores)

Eosinófilos

Basófilos

Linfócitos T Linfócitos B
(citotoxicidade, lib. de mediadores) (anticorpos)

(lib. de mediadores)

Resposta imune: visão geral
Medula óssea Precursores eritróides (eritrócitos, granulócitos, plaquetas, mastócitos) Células tronco pluripotentes Precursores mielóides (células dendríticas, macrófagos) timo Linfócito B (produção de anticorpos)

Precursores linfóides

Linfócito T CD4+ (helper)

Linfócito T CD8+ (citotóxico)
ativação

ativação

Th2 (ativação de linfócitos B)

Th1 (ativação de células fagocíticas e citotóxicas)

Linfócitos T e B

2006 .. 4a ed.Imunidade adaptativa O que confere especificidade à resposta imune? Imunidade mediada por célula Célula Th não diferenciada Proliferação IL-2 Célula apresentadora de antígeno Imunidade humoral Adaptado de Brody.

. 2006 .Imunidade adaptativa Reconhecimento de antígeno pelo linfócito T helper Célula apresentadora de antígeno (T helper) Presente apenas em linfócitos T CD4+ TCR Receptor das células T Marcador fenotípico de linfócitos T Órgão linfóide secundário Adaptado de Brody. 4a ed.

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral T CD8+ MHC-I Órgão-alvo .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral T CD4+ Timo T CD8+ ) no e íg nt (A MHC-II CAA MHC-I Órgão-alvo .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral Th2 Ativação T CD4+ T CD4+ (Th2) Timo T CD8+ ) no e íg nt (A MHC-II (Th1) Th1 CAA Proliferação T CD8+ MHC-I Órgão-alvo Célula-alvo .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral B Th2 Ativação B ativado T CD4+ T CD4+ (Th2) ) no e íg nt (A MHC-II (Th1) Th1 Y Y CAA Proliferação macrófago T CD8+ T CD8+ MHC-I T citotóxico Célula-alvo Y Y anticorpos .

de antígeno do doador Circulação MHC. de antígeno do doador Célula apres.I ATAQUE (+) Reconhecimento ativ aç ão Expansão clonal IL-2 Linfócito T CD8+ (citotóxico) do receptor (+) Th1 Th2 IL-2 Linfócito T CD4+ do receptor .Imunidade adaptativa Rejeição a aloenxertos Mecanismo direto Tecido transplantado Células apres.

I ATAQUE Reconhecimento ativa ç Linfócito T CD8+ (citotóxico) do receptor ão (+) Proliferação IL-2 Th1 Th2 (+) Linfócito T CD4+ IL-2 do receptor . de antígeno do receptor Fagocitose antígeno Expressão do MHC-II Circulação MHC.Imunidade adaptativa Rejeição a aloenxertos Mecanismo indireto Órgãos linfóides secundários Tecido transplantado Células estranhas do doador Célula apres.

TNF-α Escolha.anti-CD3 4) Anticorpos . Associação eficaz.Micofenolato mofetil .Prednisolona .classes .Tacrolimo 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides .anti.anti-CD25 .Imunossupressores .Ciclofosfamida . Objetivo . dim ef colaterais.Azatioprina 3) Drogas citotóxicas .Prednisona .Ciclosporina . prática clínica. Variação ind.

oportunistas) .Para minimizar efeitos colaterais envolvidos com toxicidade.Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes Efeitos colaterais da terapia: -Risco aumentado de infecções de todos os tipos (bactérias. .Transplante de órgãos .Risco aumentado de desenvolvimento de linfoma e células malignas .Tratamento de desordens autoimunes Fatores limitantes do uso de imunossupressores: -Fase 1aria: resposta imune é mais facilmente suprimida que fase 2aria . vírus.Imunossupressores – características gerais Indicações clínicas para terapia com imunossupressores: . muitas vezes são usadas associações de imunossupressores. fungos.

Ciclofosfamida .classes -Ciclosporina .anti-CD3 4) Anticorpos .Prednisolona 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides -Azatioprina 3) Drogas citotóxicas -Micofenolato mofetil .Imunossupressores .Tacrolimus -Prednisona .TNF-α Isolada fungos.anti-CD25 -Anti. aum taxa êxito .

Tacrolimus (FK-506) Mecanismo de ação: Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas MHC-II + antígeno 1 11 TCR (receptores de celulas T) Receptor de IL-2 10 1 Linfócito T Ca2+ CaM 3 2 [Ca2+] 12 Proliferação Ca2+ CaM PO4 NFATc 5 IL-2 Pi 9 4 calcineurina calcineurina NFATc 6 8 NFATc 7 transcrição mRNA para o IL-2 Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ Núcleo .Inibidores da calcineurina Ciclosporina.

Tacrolimus (FK-506) Mecanismo de ação: Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas MHC-II + antígeno 1 TCR (receptores de celulas T) Linfócito T 1 Ca2+ CaM 3 2 [Ca2+] Ciclofilina calcineurina Ciclosporina Tacrolimus: mesmo mecanismo de ação.Inibidores da calcineurina Ciclosporina. mas se liga a FKBP12 4 calcineurina X PO4 NFATc calcineurina Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ Núcleo .

mais efetivo nas fases mais iniciais da resposta imune .Inibidores da calcineurina Ciclosporina. Tacrolimus Mecanismo de ação: . 4a ed.não exerce efeito depressor sobre a medula óssea membrana X NFAT Proliferação linfócitos X Gene IL-2 Adaptado de Brody..Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas .inibe a ativação e proliferação clonal de linfócitos T . 2006 .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T B Th2 Ativação IL-4 (+) B ativado T CD4+ T CD4+ IL-2 (+) IL-2 (+) IL-2 Proliferação Th1 IL-2 Y Y IL-2 IFN-γ γ (+) ) no e íg nt (A T CD8+ T CD8+ (+) IL-2 IFN-γ γ macrófago (+) IL-2 T citotóxica Y Y anticorpos .

respostas em andamento mantidas. já cons doses maiores. clonal) (+) IL-2 IFN-γ γ macrófago (+) IL-2 IL-2 T citotóxica Imunossupr dias antes do transpl.Inibidores da calcineurina Inibidores da calcineurina: Inibem ativação e proliferação dos linfócitos T. assoc Y Y anticorpos . demais etapas da resposta imune são mantidas B Th2 Ativação IL-4 (+) B ativado Plasmócito T CD4+ T CD4+ IL-2 (+) IL-2 (+) IL-2 IL-2 Th1 Y Y IL-2 IFN-γ γ (+) ) no e íg nt (A T CD8+ T CD8+ Proliferacão (exp.

etc): doses maiores.Uso em doenças auto-imunes (psoríase. artrite reumatóide. maior toxicidade Administração: -Extremamente hidrofóbica solubilização em etanol + óleo .Tratamento oral: 4. Diminuição para 3-10 mg/kg gradativamente (paciente que não tolera via oral: 1/3 dose.Imunossupressor de escolha para prevenção e tratamento da rejeição de transplantes (rim. coração). fígado. geralmente em associação com glicocorticóide. Imunossupressão seletiva escolha . . lúpus.Inibidores da calcineurina Ciclosporina Usos terapêuticos: . via endovenosa).24 h antes do transplante (15 mg/kg) até 1-2 semanas após o transplante.

Inibidores da calcineurina Ciclosporina Efeitos tóxicos: -Nefrotoxicidade é o principal afeito adverso (75% dos pacientes). hepatotoxicidade. toxicidade gastrointestinal (náuseas. vômitos. diarréia.Fenobarbital e fenitoína aumento dos efeitos tóxicos diminuição dos efeitos da ciclosporina . anorexia.Hipertensão. -Toxicidade medida clearance de creatinina na urina . hirsutismo. dor abdominal) Interações medicamentosas: (metabolização hepática pelo citocromo P450 3A) -Anfotericina B e eritromicina .

hipomagnesemia. toxicidade metabólica (hipercalemia. hipoglicemia) Maior pot não é menos nefrotoxicidade . . porém 100 vezes mais potente.) Hipertensão. insônia.Inibidores da calcineurina Tacrolimus Usos terapêuticos: -Semelhante à ciclosporina. etc.Semelhante à ciclosporina Efeitos tóxicos: Toxicidade semelhante à ciclosporina (nefrotoxicidade é o mais importante) Neurotoxicidade (dor de cabeça.Usado principalmente para reverter a rejeição aguda ao transplante de fígado (inclusive em casos resistentes à ciclosporina) Administração e metabolização: .

anti-CD25 -Anti.Ciclofosfamida .classes -Ciclosporina .anti-CD3 4) Anticorpos .Prednisolona 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides -Azatioprina 3) Drogas citotóxicas -Micofenolato mofetil .Tacrolimo -Prednisona .TNF-α .Imunossupressores .

IL-8.Esteróides adrenocorticais Prednisona. prednisolona Mecanismo de ação: Prednisolona Prednisona -Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune. IL-4. dentre elas: INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa: (IL-1. IL-5. IL-2 e seu receptor. IL-3. . IL-6. entre outros) INIBIÇÃO da expressão de MHC .Efeito anti-inflamatório. TNF-α.

.Esteróides adrenocorticais Mecanismo de ação: GC Citoplasma GC GR GC Efeitos celulares ↑↓ Proteínas GC ↑↓ transcrição Gene GR GR GC GR p65 p50 GRE ↑↓RNA mensageiro NF-κB transcrição Gene Núcleo Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.

Aumento do risco de infecções . entre outros (síndrome de Cushing) Imunossupressão generalizada. terapia prolongada evitada .Controle de rejeição alérgica com o uso de anticorpos (gerados em animais) Efeitos colaterais: .Hiperglicemia. prednisolona Usos terapêuticos: Prednisolona Prednisona .Controle de doenças autoimunes . hipertensão.Prevenção de rejeição em transplantes (em associação c/ outros imunossupressores) . osteoporose.Esteróides adrenocorticais Prednisona.

Tacrolimo -Prednisona .Ciclofosfamida .TNF-α Inibem div celular indiscriminadamente.anti-CD25 -Anti.Prednisolona .Azatioprina 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides 3) Drogas citotóxicas . quimioterápicos .Micofenolato mofetil .anti-CD3 4) Anticorpos .classes -Ciclosporina .Imunossupressores .

Azatioprina inibição da síntese de purinas (nucleotídeo fraudulento) inibição da síntese de purinas (inibição de enzima) . mec ação. Micofenolato de mofetil. .Micofenolato de mofetil . tabela .Ciclofosfamida alquilação do DNA Purinas Adenina. guanina Pirimidinas Timina. ciclofosfamida Mecanismo de ação: Interferência no DNA da célula inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e da replicação de genes envolvidos com a resposta imune. citosina transcrição tradução DNA RNA Proteína Especif.Drogas citotóxicas Azatioprina.

Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP O tio-GTP é incorporado na fita de DNA Como resultado. há a inbição da transcrição de genes.Drogas citotóxicas Azatioprina SEMELHANTE A O2N S SH Conversão não enzimática Azatioprina 6-mercaptopurina (nucleotídeo ‘fraudulento”) 1) 2) 3) 4) A 6. Tríade clássicos mais azatioprina .mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina.

Drogas citotóxicas Azatioprina Usos terapêuticos: O2N S . .Em muitos casos reservada a pacientes que não respondem à ciclosporina -Administração: -Via oral ou intravenosa -1 a 5 mg/dia 3 dias antes do transplante.Prevenção de rejeição de transplante (principalmente rim). associação com ciclosporina e/ou prednisona . seguido de ajuste de dose.Controle de doenças autoimunes (artrite reumatóide. lúpus. psoríase) .Excreção principalmente pela urina .

dif admin quimioterápico e imunossupressor . vômitos.Náuseas. erupções cutâneas e hepatotoxicidade de grau leve .Uso prolongado associado a aumento na frequência de aparecimento de tumores.Drogas citotóxicas Azatioprina Efeitos tóxicos: -Depressão da medula óssea é o principal efeito colateral (inibe a produção das células imunes pela medula óssea) O2N S . Interações medicamentosas: (metabolismo pela xantina oxidase) .Alopurinol: aumento do tempo de ação e dos efeitos tóxicos da 6-mercaptopurina Medula óssea div rápida e mantida.

Drogas citotóxicas Micofenolato de mofetil .Inibição da inosina monofosfato desidrogenase envolvida na biossíntese de novo de purinas nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) ação antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo.Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) início da ação Mecanismo de ação: .Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células) . .

Via oral para a prevenção de rejeição de transplantes renais (dose inicial em ~72 h após cirurgia. Efeitos tóxicos: . depressão da medula óssea Depr só leucopenia .Semelhantes a azatioprina: efeitos gastrointestinais.Excreção principalmente pela urina. usado em associação com ciclosporina/corticosteróides) .Drogas citotóxicas Micofenolato de mofetil Usos terapêuticos: .

2007 .Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas inibição da síntese de DNA. 6a ed. .Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células) Retirado de Rang & Dale.Drogas citotóxicas Ciclofosfamida Mecanismo de ação: .

. . artrite reumatóide) refratários a outros tratamentos.Drogas citotóxicas Ciclofosfamida Usos terapêuticos: .Excretada pela urina Efeitos tóxicos: . depressão da medula óssea e cistite hemorrágica. Muito usada neoplasias . Administração: .Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com transplante de medula óssea.Náuseas e vômitos.Via oral ou endovenosa.Doses mais baixas: controle de doenças autoimunes (lupus eritematoso.

Imunossupressores .TNF-α Alto custo x especificidade .classes -Ciclosporina .Tacrolimo -Prednisona .Prednisolona .anti-CD3 4) Anticorpos .Azatioprina 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides 3) Drogas citotóxicas .Micofenolato mofetil .Ciclofosfamida .anti-CD25 -Anti.

. . fração purificada usada como imunossupressor. . doença hemolítica do recém-nascido.Globulinas anti-linfócitos e anti-timócitos. mesmo no paciente imunossuprimido.riscos de reações alérgicas e produção de anticorpos a proteínas estranhas.Globulina anti Rh(D): imunossupresão seletiva.eficácia variável dependendo da fonte e do lote. . .Soro coletado.Anticorpos Anticorpos gerados em animais (policlonais): .Problemas associados: .

.anti-CD25 (CD25 = cadeia alfa do receptor de IL-2) (daclizumab.anti.anti-CD3 (muromonab-CD3.CD21 . ethanercept) . contra diferentes alvos protéicos.Anticorpos Anticorpos produzidos por técnica de hibridoma (monoclonais): .anti.Mais puros e específicos. . basiliximab). . OKT-3).TNF-α (artrite reumatóide) (infliximab.

Anticorpos Técnica de hibridoma para produção de anticorpos monoclonais Retirado de diagnosticoeterapeuticaap.com/ .blogspot.

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral Proteínas diferencialmente expressas em linfócitos T e B B Th2 T CD4+ T CD4+ CD4+ CD3+ CD25+ B ativado CD19+ CD21+ CD4+ CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ Th1 Y Y T CD8+ T CD8+ CD4+ CD3+ CD25+ macrófago CD8+ CD3+ CD8+ CD3+ CD25+ CD8+ CD3+ CD25+ Y Y anticorpos .

ativados ou não B T CD4+ T CD4+ CD4+ CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ Th1 T CD8+ CD8+ CD3+ CD8+ CD3+ CD25+ Y T CD8+ CD4+ CD3+ CD25+ macrófago CD8+ CD3+ CD25+ Y Y Y Th2 B ativado Plasmócito Y Y Y Y CD4+ CD3+ CD25+ CD19+ CD21+ Y Y Y anticorpos .Anticorpos Anticorpo anti-CD3 Se liga em linfócitos Th e Tc.

Anticorpos Anticorpo anti-CD25 Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados B T CD4+ T CD4+ CD4+ CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ Th1 T CD8+ CD8+ CD3+ CD8+ CD3+ CD25+ Y T CD8+ CD4+ CD3+ CD25+ macrófago CD8+ CD3+ CD25+ Y Y Y Th2 B ativado Plasmócito Y Y CD4+ CD3+ CD25+ CD19+ CD21+ Y Y Y anticorpos .

Anticorpos Anticorpo anti-CD21 Se liga em linfócitos B B Th2 T CD4+ T CD4+ CD4+ CD3+ CD25+ CD4+ CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ Th1 T CD8+ T CD8+ CD4+ CD3+ CD25+ macrófago CD8+ CD3+ CD8+ CD3+ CD25+ CD8+ CD3+ CD25+ Y Y B ativado Plasmócito CD19+ CD21+ Y Y Y anticorpos .

4a ed. podendo levar à inflamação e lesão de osso e cartilagem.. 2006 Artrite reumatóide: -Caracterizada por alterações articulares que compreendem inflamação. proliferação da sinóvia e erosão da cartilagem e do osso. liberadas pelos macrófagos. têm um papel importante na patogênese. -As citocinas TNF-α e IL-1.Anticorpos Anti-TNF-α: papel na artrite reumatóide Retirado de Brody. .

. 2006 X .. um antagonista do ácido fólico utilizado para inibir a hiperproliferação celular dos componentes sinoviais. Y Y Adaptado de Brody.Usado em combinação com o metrotexato.Anticorpos Anti-TNF-α: papel na artrite reumatóide Anticorpos anti-TNF-α: -Inibe a inflamação e lesão do osso e da cartilagem por impedir a ação do TNF-α sobre a cartilagem. 4a ed.

Anticorpos Anticorpos Usos terapêuticos: Retirado de www./anticorpos_humanizados. anti-CD25: imunossupressão em transplantes (em combinação com outros imunossupresores) -Anti-TNF-alfa: artrite reumatóide -Anti-CD21: em fase de teste (assim como outros anticorpos que se ligam especificamente a linfócitos B) inibição da imunidade humoral (ou seja. inibição da formação de anticorpos!) .html -Anti-timócitos.unb.. anti-CD3.br/..

Desencadeamento de resposta imune contra os anticorpos injetados (produzidos em animais) uso concomitante de outros imunossupressores humanização dos anticorpos (técnicas recombinantes) .html admin concomitante de glicocorticóides -Febre.Endovenosa Efeitos colaterais: . calafrios..br/.Anti-CD3: síndrome da liberação de citocinas Retirado de www.Anticorpos Anticorpos Administração: ..unb. aumento da susceptibiblidade a infecções ./anticorpos_humanizados.

Imunoestimulantes Imunoestimulantes 1) Levamisol 2) BCG (bacilo de Calmette e Guérin) 3) Citocinas recombinantes IFN-α/-β/-γ α β γ IL-2 Ñ mto usados .

Imunodeficiências (doenças.Imunoestimulantes – características gerais Indicações clínicas para terapia com imunoestimulantes: .Eficácia limitada . indivíduos idosos) -Neoplasias Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes: .Infecções crônicas . imunossupressão prolongada.Efeitos sistêmicos generalizados .

Seu uso está sendo estudado em afecções orais recorrentes (herpes. macrófagos e monócitos) em indivíduos imunossuprimidos. restaura função de células do sistema imune (linfócitos T.Imunoestimulantes – Levamisol Levamisol - Inicialmente usado como agente anti-helmíntico Mecanismo de ação não é conhecido. - Sua única indicação é como adjuvante do tratamento com fluorouracil após ressecção cirúrgica de paciente com câncer de cólon. linfócitos B. aftas). - .

Mycobacterium bovis) Estimula o sistema imunológico contra tumores neoplásicos por mecanismo ainda desconhecido Potente estimulador de resposta Th1. calafrios e choque. Efeitos colaterais: febre.Imunoestimulantes – BCG BCG (bacilo de Calmette-Guérin) - Vacina contra tuberculose (elaborada a partir de uma bactéria atenuada de origem bovina. hipersensibilidade em indivíduos alérgicos ao BCG - - . Indicado na profilaxia do carcinoma de bexiga urinária.

calafrio e mialgia). - . por exemplo. -β e -γ) - Produzidos por expressão recombinante em E.Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes Interferons (IFN-α. é usado no tratamento de hepatite C Efeitos colaterais: sensação de estado gripal generalizado (febre. depressão e diferentes alterações neuropsiquiátricas. leucopenia. coli Inibição da proliferação celular Propriedades antivirais Aumento da fagocitose por macrófagos e aumento da citotoxicidade por linfócitos T (estimula braço Th1 da resposta imune) Usos terapêuticos: IFN-α.

perfusão diminuída.Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes Interleucina-2 (IL-2) - Também é produzida por expressão recombinante em E. Aumento do risco de infecções graves devidas a prejuízo na função de neutrófilos. Efeitos colaterais: toxicidade cardiovascular. hipotensão. Usos terapêuticos: tratamento de carcinomas renais com metástase e melanoma. - - . coli - Ativação da imunidade: aumento da ativação e proliferação de linfócitos Th e Tc. podendo levar a morte.

Recuperação de indivíduos imunossuprimidos. 2006 . Adaptado de Brody.Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes Imunoestimulantes que agem sobre outras células da resposta imune GM-CSF (Sargramostim) Estimula proliferação de células da linhagem mielóide Uso terapêutico: -Transplante autólogo de medula óssea.. 4a ed. .

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes Imunoestimulantes que agem sobre outras células da resposta imune G-CSF (Filgrastim) Estimula produção e ativação de granulócitos (principalmente neutrófilos) Uso terapêutico: -Transplante de medula óssea.. quimioterapia). 2006 . Adaptado de Brody. 4a ed.Recuperação de indivíduos imunossuprimidos (AIDS. .

Jul-Ago 2007 . Ano IX. no 52.Leitura recomendada Leitura recomendada (disponíível na rede) dispon rede) Prática Hospitalar.

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