Fármacos imunomoduladores

Marilia Tavares Coutinho da Costa Patrão Setor de Endocrinologia Experimental Departamento de Farmacologia UNIFESP-EPM

Outubro 2008

Imunomoduladores: definição e principais aplicações
- Imunossupressores - Imunoestimulantes

Resposta imune: visão geral
- Resposta imune adaptativa - Regulação da resposta imune: rejeição a aloenxertos, doenças autoimunes, imunodeficiências.

Imunossupressores:
- Inibidores da calcineurina - Glicocorticóides - Drogas citotóxicas - Anticorpos

Imunoestimulantes:
- Levamisol - BCG - Citocinas recombinantes

Imunomoduladores: definição e principais aplicações

Imunomoduladores são fármacos que podem alterar (exacerbar ou reduzir) a resposta imune, modificando o curso das doenças por corrigir
sistemas imunes desbalanceados.

Efeito desejado sobre resposta imune:
(diminuição) (aumento)

Imunossupressores
Doenças auto-imunes Transplantes de órgãos

Imunoestimulantes
Infecções Imunodeficiências Neoplasias

Resposta imune: visão geral

Sistema imune apresenta dois componentes… Imunidade Inata Adaptativa

Granulócitos

Macrófagos
(fagocitose, lib. de mediadores)

Linfócitos

Neutrófilos
(fagocitose, lib. de mediadores)

Eosinófilos

Basófilos

Linfócitos T Linfócitos B
(citotoxicidade, lib. de mediadores) (anticorpos)

(lib. de mediadores)

Resposta imune: visão geral
Medula óssea Precursores eritróides (eritrócitos, granulócitos, plaquetas, mastócitos) Células tronco pluripotentes Precursores mielóides (células dendríticas, macrófagos) timo Linfócito B (produção de anticorpos)

Precursores linfóides

Linfócito T CD4+ (helper)

Linfócito T CD8+ (citotóxico)
ativação

ativação

Th2 (ativação de linfócitos B)

Th1 (ativação de células fagocíticas e citotóxicas)

Linfócitos T e B

. 2006 . 4a ed.Imunidade adaptativa O que confere especificidade à resposta imune? Imunidade mediada por célula Célula Th não diferenciada Proliferação IL-2 Célula apresentadora de antígeno Imunidade humoral Adaptado de Brody.

4a ed..Imunidade adaptativa Reconhecimento de antígeno pelo linfócito T helper Célula apresentadora de antígeno (T helper) Presente apenas em linfócitos T CD4+ TCR Receptor das células T Marcador fenotípico de linfócitos T Órgão linfóide secundário Adaptado de Brody. 2006 .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral T CD8+ MHC-I Órgão-alvo .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral T CD4+ Timo T CD8+ ) no e íg nt (A MHC-II CAA MHC-I Órgão-alvo .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral Th2 Ativação T CD4+ T CD4+ (Th2) Timo T CD8+ ) no e íg nt (A MHC-II (Th1) Th1 CAA Proliferação T CD8+ MHC-I Órgão-alvo Célula-alvo .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral B Th2 Ativação B ativado T CD4+ T CD4+ (Th2) ) no e íg nt (A MHC-II (Th1) Th1 Y Y CAA Proliferação macrófago T CD8+ T CD8+ MHC-I T citotóxico Célula-alvo Y Y anticorpos .

I ATAQUE (+) Reconhecimento ativ aç ão Expansão clonal IL-2 Linfócito T CD8+ (citotóxico) do receptor (+) Th1 Th2 IL-2 Linfócito T CD4+ do receptor . de antígeno do doador Célula apres. de antígeno do doador Circulação MHC.Imunidade adaptativa Rejeição a aloenxertos Mecanismo direto Tecido transplantado Células apres.

I ATAQUE Reconhecimento ativa ç Linfócito T CD8+ (citotóxico) do receptor ão (+) Proliferação IL-2 Th1 Th2 (+) Linfócito T CD4+ IL-2 do receptor . de antígeno do receptor Fagocitose antígeno Expressão do MHC-II Circulação MHC.Imunidade adaptativa Rejeição a aloenxertos Mecanismo indireto Órgãos linfóides secundários Tecido transplantado Células estranhas do doador Célula apres.

dim ef colaterais. Associação eficaz. Objetivo .Prednisona . prática clínica.TNF-α Escolha.Azatioprina 3) Drogas citotóxicas .Tacrolimo 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides .anti-CD3 4) Anticorpos .classes .Ciclosporina .anti-CD25 .Imunossupressores .Micofenolato mofetil .Ciclofosfamida .anti.Prednisolona . Variação ind.

Para minimizar efeitos colaterais envolvidos com toxicidade. fungos. vírus.Tratamento de desordens autoimunes Fatores limitantes do uso de imunossupressores: -Fase 1aria: resposta imune é mais facilmente suprimida que fase 2aria . muitas vezes são usadas associações de imunossupressores. .Imunossupressores – características gerais Indicações clínicas para terapia com imunossupressores: .Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes Efeitos colaterais da terapia: -Risco aumentado de infecções de todos os tipos (bactérias.Risco aumentado de desenvolvimento de linfoma e células malignas .Transplante de órgãos . oportunistas) .

Tacrolimus -Prednisona . aum taxa êxito .anti-CD3 4) Anticorpos .Prednisolona 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides -Azatioprina 3) Drogas citotóxicas -Micofenolato mofetil .TNF-α Isolada fungos.Ciclofosfamida .classes -Ciclosporina .anti-CD25 -Anti.Imunossupressores .

Tacrolimus (FK-506) Mecanismo de ação: Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas MHC-II + antígeno 1 11 TCR (receptores de celulas T) Receptor de IL-2 10 1 Linfócito T Ca2+ CaM 3 2 [Ca2+] 12 Proliferação Ca2+ CaM PO4 NFATc 5 IL-2 Pi 9 4 calcineurina calcineurina NFATc 6 8 NFATc 7 transcrição mRNA para o IL-2 Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ Núcleo .Inibidores da calcineurina Ciclosporina.

Inibidores da calcineurina Ciclosporina. Tacrolimus (FK-506) Mecanismo de ação: Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas MHC-II + antígeno 1 TCR (receptores de celulas T) Linfócito T 1 Ca2+ CaM 3 2 [Ca2+] Ciclofilina calcineurina Ciclosporina Tacrolimus: mesmo mecanismo de ação. mas se liga a FKBP12 4 calcineurina X PO4 NFATc calcineurina Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ Núcleo .

Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas .. 4a ed. 2006 .Inibidores da calcineurina Ciclosporina.inibe a ativação e proliferação clonal de linfócitos T .mais efetivo nas fases mais iniciais da resposta imune .não exerce efeito depressor sobre a medula óssea membrana X NFAT Proliferação linfócitos X Gene IL-2 Adaptado de Brody. Tacrolimus Mecanismo de ação: .

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T B Th2 Ativação IL-4 (+) B ativado T CD4+ T CD4+ IL-2 (+) IL-2 (+) IL-2 Proliferação Th1 IL-2 Y Y IL-2 IFN-γ γ (+) ) no e íg nt (A T CD8+ T CD8+ (+) IL-2 IFN-γ γ macrófago (+) IL-2 T citotóxica Y Y anticorpos .

já cons doses maiores. assoc Y Y anticorpos .Inibidores da calcineurina Inibidores da calcineurina: Inibem ativação e proliferação dos linfócitos T. respostas em andamento mantidas. clonal) (+) IL-2 IFN-γ γ macrófago (+) IL-2 IL-2 T citotóxica Imunossupr dias antes do transpl. demais etapas da resposta imune são mantidas B Th2 Ativação IL-4 (+) B ativado Plasmócito T CD4+ T CD4+ IL-2 (+) IL-2 (+) IL-2 IL-2 Th1 Y Y IL-2 IFN-γ γ (+) ) no e íg nt (A T CD8+ T CD8+ Proliferacão (exp.

artrite reumatóide. . coração). via endovenosa). lúpus. etc): doses maiores. fígado. Imunossupressão seletiva escolha . Diminuição para 3-10 mg/kg gradativamente (paciente que não tolera via oral: 1/3 dose.Uso em doenças auto-imunes (psoríase.24 h antes do transplante (15 mg/kg) até 1-2 semanas após o transplante. geralmente em associação com glicocorticóide.Imunossupressor de escolha para prevenção e tratamento da rejeição de transplantes (rim.Inibidores da calcineurina Ciclosporina Usos terapêuticos: . maior toxicidade Administração: -Extremamente hidrofóbica solubilização em etanol + óleo .Tratamento oral: 4.

hepatotoxicidade.Fenobarbital e fenitoína aumento dos efeitos tóxicos diminuição dos efeitos da ciclosporina . toxicidade gastrointestinal (náuseas.Hipertensão. vômitos. hirsutismo. -Toxicidade medida clearance de creatinina na urina . anorexia. dor abdominal) Interações medicamentosas: (metabolização hepática pelo citocromo P450 3A) -Anfotericina B e eritromicina .Inibidores da calcineurina Ciclosporina Efeitos tóxicos: -Nefrotoxicidade é o principal afeito adverso (75% dos pacientes). diarréia.

Inibidores da calcineurina Tacrolimus Usos terapêuticos: -Semelhante à ciclosporina.) Hipertensão. hipomagnesemia.Semelhante à ciclosporina Efeitos tóxicos: Toxicidade semelhante à ciclosporina (nefrotoxicidade é o mais importante) Neurotoxicidade (dor de cabeça. . hipoglicemia) Maior pot não é menos nefrotoxicidade .Usado principalmente para reverter a rejeição aguda ao transplante de fígado (inclusive em casos resistentes à ciclosporina) Administração e metabolização: . insônia. etc. porém 100 vezes mais potente. toxicidade metabólica (hipercalemia.

anti-CD25 -Anti.classes -Ciclosporina .TNF-α .Ciclofosfamida .Tacrolimo -Prednisona .anti-CD3 4) Anticorpos .Imunossupressores .Prednisolona 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides -Azatioprina 3) Drogas citotóxicas -Micofenolato mofetil .

Esteróides adrenocorticais Prednisona. prednisolona Mecanismo de ação: Prednisolona Prednisona -Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune. IL-3.Efeito anti-inflamatório. TNF-α. . entre outros) INIBIÇÃO da expressão de MHC . IL-4. dentre elas: INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa: (IL-1. IL-8. IL-5. IL-2 e seu receptor. IL-6.

.Esteróides adrenocorticais Mecanismo de ação: GC Citoplasma GC GR GC Efeitos celulares ↑↓ Proteínas GC ↑↓ transcrição Gene GR GR GC GR p65 p50 GRE ↑↓RNA mensageiro NF-κB transcrição Gene Núcleo Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.

entre outros (síndrome de Cushing) Imunossupressão generalizada.Prevenção de rejeição em transplantes (em associação c/ outros imunossupressores) .Controle de rejeição alérgica com o uso de anticorpos (gerados em animais) Efeitos colaterais: .Aumento do risco de infecções .Esteróides adrenocorticais Prednisona. terapia prolongada evitada . hipertensão. osteoporose.Hiperglicemia.Controle de doenças autoimunes . prednisolona Usos terapêuticos: Prednisolona Prednisona .

Micofenolato mofetil .Imunossupressores .Azatioprina 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides 3) Drogas citotóxicas .anti-CD25 -Anti.classes -Ciclosporina .Ciclofosfamida .TNF-α Inibem div celular indiscriminadamente.anti-CD3 4) Anticorpos . quimioterápicos .Tacrolimo -Prednisona .Prednisolona .

Azatioprina inibição da síntese de purinas (nucleotídeo fraudulento) inibição da síntese de purinas (inibição de enzima) . citosina transcrição tradução DNA RNA Proteína Especif. guanina Pirimidinas Timina. tabela . .Micofenolato de mofetil .Ciclofosfamida alquilação do DNA Purinas Adenina. Micofenolato de mofetil. mec ação. ciclofosfamida Mecanismo de ação: Interferência no DNA da célula inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e da replicação de genes envolvidos com a resposta imune.Drogas citotóxicas Azatioprina.

Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP O tio-GTP é incorporado na fita de DNA Como resultado.mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina. Tríade clássicos mais azatioprina . há a inbição da transcrição de genes.Drogas citotóxicas Azatioprina SEMELHANTE A O2N S SH Conversão não enzimática Azatioprina 6-mercaptopurina (nucleotídeo ‘fraudulento”) 1) 2) 3) 4) A 6.

psoríase) . .Controle de doenças autoimunes (artrite reumatóide.Em muitos casos reservada a pacientes que não respondem à ciclosporina -Administração: -Via oral ou intravenosa -1 a 5 mg/dia 3 dias antes do transplante. associação com ciclosporina e/ou prednisona . lúpus.Drogas citotóxicas Azatioprina Usos terapêuticos: O2N S .Prevenção de rejeição de transplante (principalmente rim).Excreção principalmente pela urina . seguido de ajuste de dose.

dif admin quimioterápico e imunossupressor . vômitos.Drogas citotóxicas Azatioprina Efeitos tóxicos: -Depressão da medula óssea é o principal efeito colateral (inibe a produção das células imunes pela medula óssea) O2N S .Alopurinol: aumento do tempo de ação e dos efeitos tóxicos da 6-mercaptopurina Medula óssea div rápida e mantida. Interações medicamentosas: (metabolismo pela xantina oxidase) .Uso prolongado associado a aumento na frequência de aparecimento de tumores. erupções cutâneas e hepatotoxicidade de grau leve .Náuseas.

Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) início da ação Mecanismo de ação: .Drogas citotóxicas Micofenolato de mofetil . .Inibição da inosina monofosfato desidrogenase envolvida na biossíntese de novo de purinas nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) ação antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo.Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células) .

Semelhantes a azatioprina: efeitos gastrointestinais. depressão da medula óssea Depr só leucopenia . usado em associação com ciclosporina/corticosteróides) . Efeitos tóxicos: .Excreção principalmente pela urina.Drogas citotóxicas Micofenolato de mofetil Usos terapêuticos: .Via oral para a prevenção de rejeição de transplantes renais (dose inicial em ~72 h após cirurgia.

2007 . 6a ed.Drogas citotóxicas Ciclofosfamida Mecanismo de ação: .Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células) Retirado de Rang & Dale. .Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas inibição da síntese de DNA.

Drogas citotóxicas Ciclofosfamida Usos terapêuticos: . Administração: .Via oral ou endovenosa.Náuseas e vômitos. Muito usada neoplasias . depressão da medula óssea e cistite hemorrágica. artrite reumatóide) refratários a outros tratamentos.Excretada pela urina Efeitos tóxicos: .Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com transplante de medula óssea.Doses mais baixas: controle de doenças autoimunes (lupus eritematoso. . .

TNF-α Alto custo x especificidade .Prednisolona .anti-CD25 -Anti.Micofenolato mofetil .Ciclofosfamida .classes -Ciclosporina .Tacrolimo -Prednisona .Azatioprina 1) Inibidores da calcineurina 2) Glicocorticóides 3) Drogas citotóxicas .anti-CD3 4) Anticorpos .Imunossupressores .

Problemas associados: . doença hemolítica do recém-nascido.Soro coletado.eficácia variável dependendo da fonte e do lote.Globulinas anti-linfócitos e anti-timócitos.riscos de reações alérgicas e produção de anticorpos a proteínas estranhas. . . . .Globulina anti Rh(D): imunossupresão seletiva. fração purificada usada como imunossupressor. .Anticorpos Anticorpos gerados em animais (policlonais): . mesmo no paciente imunossuprimido.

OKT-3).TNF-α (artrite reumatóide) (infliximab. basiliximab).Anticorpos Anticorpos produzidos por técnica de hibridoma (monoclonais): .Mais puros e específicos. . contra diferentes alvos protéicos.CD21 . . . ethanercept) .anti-CD25 (CD25 = cadeia alfa do receptor de IL-2) (daclizumab.anti-CD3 (muromonab-CD3.anti.anti.

blogspot.com/ .Anticorpos Técnica de hibridoma para produção de anticorpos monoclonais Retirado de diagnosticoeterapeuticaap.

Imunidade adaptativa Resposta imune – visão geral Proteínas diferencialmente expressas em linfócitos T e B B Th2 T CD4+ T CD4+ CD4+ CD3+ CD25+ B ativado CD19+ CD21+ CD4+ CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ Th1 Y Y T CD8+ T CD8+ CD4+ CD3+ CD25+ macrófago CD8+ CD3+ CD8+ CD3+ CD25+ CD8+ CD3+ CD25+ Y Y anticorpos .

Anticorpos Anticorpo anti-CD3 Se liga em linfócitos Th e Tc. ativados ou não B T CD4+ T CD4+ CD4+ CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ Th1 T CD8+ CD8+ CD3+ CD8+ CD3+ CD25+ Y T CD8+ CD4+ CD3+ CD25+ macrófago CD8+ CD3+ CD25+ Y Y Y Th2 B ativado Plasmócito Y Y Y Y CD4+ CD3+ CD25+ CD19+ CD21+ Y Y Y anticorpos .

Anticorpos Anticorpo anti-CD25 Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados B T CD4+ T CD4+ CD4+ CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ Th1 T CD8+ CD8+ CD3+ CD8+ CD3+ CD25+ Y T CD8+ CD4+ CD3+ CD25+ macrófago CD8+ CD3+ CD25+ Y Y Y Th2 B ativado Plasmócito Y Y CD4+ CD3+ CD25+ CD19+ CD21+ Y Y Y anticorpos .

Anticorpos Anticorpo anti-CD21 Se liga em linfócitos B B Th2 T CD4+ T CD4+ CD4+ CD3+ CD25+ CD4+ CD3+ CD4+ CD3+ CD25+ Th1 T CD8+ T CD8+ CD4+ CD3+ CD25+ macrófago CD8+ CD3+ CD8+ CD3+ CD25+ CD8+ CD3+ CD25+ Y Y B ativado Plasmócito CD19+ CD21+ Y Y Y anticorpos .

têm um papel importante na patogênese. . 2006 Artrite reumatóide: -Caracterizada por alterações articulares que compreendem inflamação. proliferação da sinóvia e erosão da cartilagem e do osso. liberadas pelos macrófagos. 4a ed. -As citocinas TNF-α e IL-1..Anticorpos Anti-TNF-α: papel na artrite reumatóide Retirado de Brody. podendo levar à inflamação e lesão de osso e cartilagem.

.Usado em combinação com o metrotexato. Y Y Adaptado de Brody. um antagonista do ácido fólico utilizado para inibir a hiperproliferação celular dos componentes sinoviais.Anticorpos Anti-TNF-α: papel na artrite reumatóide Anticorpos anti-TNF-α: -Inibe a inflamação e lesão do osso e da cartilagem por impedir a ação do TNF-α sobre a cartilagem. 4a ed.. 2006 X .

anti-CD3.unb. anti-CD25: imunossupressão em transplantes (em combinação com outros imunossupresores) -Anti-TNF-alfa: artrite reumatóide -Anti-CD21: em fase de teste (assim como outros anticorpos que se ligam especificamente a linfócitos B) inibição da imunidade humoral (ou seja. inibição da formação de anticorpos!) .Anticorpos Anticorpos Usos terapêuticos: Retirado de www.br/...html -Anti-timócitos./anticorpos_humanizados.

calafrios.html admin concomitante de glicocorticóides -Febre.Endovenosa Efeitos colaterais: .br/.Anticorpos Anticorpos Administração: .unb.Anti-CD3: síndrome da liberação de citocinas Retirado de www..Desencadeamento de resposta imune contra os anticorpos injetados (produzidos em animais) uso concomitante de outros imunossupressores humanização dos anticorpos (técnicas recombinantes) ./anticorpos_humanizados.. aumento da susceptibiblidade a infecções .

Imunoestimulantes Imunoestimulantes 1) Levamisol 2) BCG (bacilo de Calmette e Guérin) 3) Citocinas recombinantes IFN-α/-β/-γ α β γ IL-2 Ñ mto usados .

indivíduos idosos) -Neoplasias Fatores limitantes do uso de imunoestimulantes: .Infecções crônicas .Eficácia limitada .Imunodeficiências (doenças.Imunoestimulantes – características gerais Indicações clínicas para terapia com imunoestimulantes: .Efeitos sistêmicos generalizados . imunossupressão prolongada.

restaura função de células do sistema imune (linfócitos T. aftas). - Sua única indicação é como adjuvante do tratamento com fluorouracil após ressecção cirúrgica de paciente com câncer de cólon. linfócitos B. - .Imunoestimulantes – Levamisol Levamisol - Inicialmente usado como agente anti-helmíntico Mecanismo de ação não é conhecido. Seu uso está sendo estudado em afecções orais recorrentes (herpes. macrófagos e monócitos) em indivíduos imunossuprimidos.

Indicado na profilaxia do carcinoma de bexiga urinária. Efeitos colaterais: febre. calafrios e choque.Imunoestimulantes – BCG BCG (bacilo de Calmette-Guérin) - Vacina contra tuberculose (elaborada a partir de uma bactéria atenuada de origem bovina. hipersensibilidade em indivíduos alérgicos ao BCG - - . Mycobacterium bovis) Estimula o sistema imunológico contra tumores neoplásicos por mecanismo ainda desconhecido Potente estimulador de resposta Th1.

por exemplo. depressão e diferentes alterações neuropsiquiátricas. leucopenia. é usado no tratamento de hepatite C Efeitos colaterais: sensação de estado gripal generalizado (febre. calafrio e mialgia). -β e -γ) - Produzidos por expressão recombinante em E. coli Inibição da proliferação celular Propriedades antivirais Aumento da fagocitose por macrófagos e aumento da citotoxicidade por linfócitos T (estimula braço Th1 da resposta imune) Usos terapêuticos: IFN-α.Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes Interferons (IFN-α. - .

hipotensão. Efeitos colaterais: toxicidade cardiovascular. podendo levar a morte.Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes Interleucina-2 (IL-2) - Também é produzida por expressão recombinante em E. coli - Ativação da imunidade: aumento da ativação e proliferação de linfócitos Th e Tc. Aumento do risco de infecções graves devidas a prejuízo na função de neutrófilos. - - . perfusão diminuída. Usos terapêuticos: tratamento de carcinomas renais com metástase e melanoma.

Recuperação de indivíduos imunossuprimidos. . Adaptado de Brody.Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes Imunoestimulantes que agem sobre outras células da resposta imune GM-CSF (Sargramostim) Estimula proliferação de células da linhagem mielóide Uso terapêutico: -Transplante autólogo de medula óssea. 4a ed. 2006 ..

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes Imunoestimulantes que agem sobre outras células da resposta imune G-CSF (Filgrastim) Estimula produção e ativação de granulócitos (principalmente neutrófilos) Uso terapêutico: -Transplante de medula óssea.Recuperação de indivíduos imunossuprimidos (AIDS. quimioterapia). Adaptado de Brody. . 4a ed. 2006 ..

Jul-Ago 2007 .Leitura recomendada Leitura recomendada (disponíível na rede) dispon rede) Prática Hospitalar. no 52. Ano IX.