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F F á á rmacos rmacos imunomoduladores imunomoduladores Marilia Tavares Coutinho da Costa Patrão Setor
F F á á rmacos rmacos imunomoduladores imunomoduladores Marilia Tavares Coutinho da Costa Patrão Setor

FFáármacosrmacos

imunomoduladoresimunomoduladores

Marilia Tavares Coutinho da Costa Patrão Setor de Endocrinologia Experimental Departamento de Farmacologia UNIFESP-EPM

Outubro 2008

Imunomoduladores: Imunomoduladores: defini defini ç ç ão ão e e principais principais aplica aplica ç

Imunomoduladores:Imunomoduladores: definidefiniççãoão ee principaisprincipais aplicaaplicaççõesões

- Imunossupressores

- Imunoestimulantes

RespostaResposta imune:imune: visãovisão geralgeral

- Resposta imune adaptativa

- Regulação da resposta imune:

rejeição a aloenxertos, doenças autoimunes, imunodeficiências.

Imunossupressores:Imunossupressores:

- Inibidores da calcineurina

- Glicocorticóides

- Drogas citotóxicas

- Anticorpos

Imunoestimulantes:Imunoestimulantes:

- Levamisol

- BCG

- Citocinas recombinantes

Imunomoduladores: definição e principais aplicações

ImunomoduladoresImunomoduladores são fármacos que podem alteraralterar (exacerbar(exacerbar ouou

reduzir)reduzir) aa respostaresposta imuneimune, modificando o curso das doenças por corrigir sistemas imunes desbalanceados.

Efeito desejado sobre resposta imune:

imunes desbalanceados. Efeito desejado sobre resposta imune: (diminuição) Imunossupressores Imunossupressores Doenças

(diminuição)

ImunossupressoresImunossupressores

Doenças auto-imunes Transplantes de órgãos

Doenças auto-imunes Transplantes de órgãos (aumento) Imunoestimulantes Imunoestimulantes Infecções

(aumento)

ImunoestimulantesImunoestimulantes

Infecções

Imunodeficiências

Neoplasias

Resposta imune: visão geral

Sistema imune apresenta dois componentes…

Imunidade

geral Sistema imune apresenta dois componentes… Imunidade Inata Adaptativa Granulócitos Macrófagos (fagocitose, lib.
Inata
Inata

Adaptativa

apresenta dois componentes… Imunidade Inata Adaptativa Granulócitos Macrófagos (fagocitose, lib. de mediadores)

Granulócitos

Macrófagos

Imunidade Inata Adaptativa Granulócitos Macrófagos (fagocitose, lib. de mediadores) Neutrófilos (fagocitose,

(fagocitose, lib. de mediadores)

Neutrófilos

(fagocitose, lib. de mediadores)

Eosinófilos

Basófilos

(lib. de mediadores)

Linfócitos

B a s ó f i l o s (lib. de mediadores) Linfócitos Linfócitos T Linfócitos

Linfócitos T Linfócitos B

(citotoxicidade, lib. de mediadores)

(anticorpos)

Resposta imune: visão geral

Medula óssea

Células tronco pluripotentes

Precursores linfóides

Precursores eritróides

pluripotentes Precursores linfóides Precursores eritróides (eritrócitos, granulócitos, plaquetas, mastócitos)

(eritrócitos, granulócitos, plaquetas, mastócitos)pluripotentes Precursores linfóides Precursores eritróides Precursores mielóides (células dendríticas, macrófagos)

Precursores mielóides

(células dendríticas, macrófagos)plaquetas, mastócitos) Precursores mielóides timo Linfócito B (produção de anticorpos) ativação

Precursores mielóides (células dendríticas, macrófagos) timo Linfócito B (produção de anticorpos) ativação

timo

Linfócito B (produção de anticorpos)

macrófagos) timo Linfócito B (produção de anticorpos) ativação Linfócito T CD4+ ( h e l p

ativação

Linfócito T CD4+ (helper)

ativação Linfócito T CD4+ ( h e l p e r ) Linfócito T CD8+ (citotóxico)

Linfócito T CD8+ (citotóxico)

( h e l p e r ) Linfócito T CD8+ (citotóxico) ativação Th2 (ativação de

ativação

Th2

(ativação de linfócitos B)

Th1

(ativação de células fagocíticas e citotóxicas)

ativação Th2 (ativação de linfócitos B) Th1 (ativação de células fagocíticas e citotóxicas) Linfócitos T e

Linfócitos T e B

Imunidade adaptativa

O que confere especificidade à resposta imune?

Imunidade mediada por célula Imunidade humoral
Imunidade
mediada por
célula
Imunidade
humoral

Célula Th não diferenciada

célula Imunidade humoral Célula Th não diferenciada Célula apresentadora de antígeno Proliferação IL-2

Célula apresentadora de antígeno

Proliferação

Célula Th não diferenciada Célula apresentadora de antígeno Proliferação IL-2 Adaptado de Brody, 4 a ed.,

IL-2

Adaptado de Brody, 4 a ed., 2006

Imunidade adaptativa

Reconhecimento de antígeno pelo linfócito T helper

Célula apresentadora de antígeno (T helper) TCR
Célula
apresentadora
de antígeno
(T helper)
TCR

Presente apenas em linfócitos T CD4+

Receptor das células T

Marcador fenotípico de linfócitos T

Órgão linfóide secundário

Adaptado de Brody, 4 a ed., 2006

Imunidade adaptativa

RespostaResposta imuneimune visãovisão geralgeral

T CD8+

Imunidade adaptativa Resposta Resposta imune imune – – visão visão geral geral T CD8+ Órgão-alvo MHC-I

Órgão-alvo

MHC-I
MHC-I
Imunidade adaptativa Resposta Resposta imune imune – – visão visão geral geral T CD8+ Órgão-alvo MHC-I

Imunidade adaptativa

RespostaResposta imuneimune visãovisão geralgeral

Timo

T CD4+

Resposta imune imune – – visão visão geral geral Timo T CD4+ CAA (Antígeno) MHC-II T
Resposta imune imune – – visão visão geral geral Timo T CD4+ CAA (Antígeno) MHC-II T

CAA

(Antígeno)
(Antígeno)

MHC-II

T CD8+

Resposta imune imune – – visão visão geral geral Timo T CD4+ CAA (Antígeno) MHC-II T

Órgão-alvo

MHC-I
MHC-I
Resposta imune imune – – visão visão geral geral Timo T CD4+ CAA (Antígeno) MHC-II T

Imunidade adaptativa

RespostaResposta imuneimune visãovisão geralgeral

Th2

Ativação T CD4+ T CD4+ (Th2) (Th1) MHC-II Th1 CAA Timo (Antígeno)
Ativação
T CD4+
T CD4+
(Th2)
(Th1)
MHC-II
Th1
CAA
Timo
(Antígeno)

T CD8+

(Th2) (Th1) MHC-II Th1 CAA Timo (Antígeno) T CD8+ Ó r g ã o - a

Órgão-alvo

Proliferação

T CD8+
T CD8+

MHC-I

Célula-alvo

(Th1) MHC-II Th1 CAA Timo (Antígeno) T CD8+ Ó r g ã o - a l

Imunidade adaptativa

RespostaResposta imuneimune visãovisão geralgeral

Th2

B
B

B ativado

Y Ativação T CD4+ T CD4+ (Th2) Y anticorpos (Th1) MHC-II Th1 CAA macrófago T
Y
Ativação
T CD4+
T CD4+
(Th2)
Y
anticorpos
(Th1)
MHC-II
Th1
CAA
macrófago
T CD8+
Proliferação
T CD8+
MHC-I
(Antígeno)
Y
Y

Célula-alvo

T citotóxico

Imunidade adaptativa

RejeiRejeiççãoão aa aloenxertosaloenxertos

Mecanismo direto

Tecido Células apres. de antígeno do doador transplantado Circulação ATAQUE MHC- I
Tecido
Células apres. de
antígeno do doador
transplantado
Circulação
ATAQUE
MHC- I
do doador transplantado Circulação ATAQUE MHC- I Reconhecimento ativação Linfócito T CD8+ (citotóxico) do

Reconhecimento

transplantado Circulação ATAQUE MHC- I Reconhecimento ativação Linfócito T CD8+ (citotóxico) do receptor (+)
ativação
ativação

Linfócito T

CD8+

(citotóxico)

do receptor

(+) IL-2 (+)
(+)
IL-2
(+)
Linfócito T CD8+ (citotóxico) do receptor (+) IL-2 (+) IL-2 Célula apres. de antígeno do doador

IL-2

Célula apres. de antígeno do doador

Expansão

clonal

(+) IL-2 (+) IL-2 Célula apres. de antígeno do doador Expansão clonal T h 1 T

Th1

Th2

Linfócito T CD4+ do receptor

Imunidade adaptativa

RejeiRejeiççãoão aa aloenxertosaloenxertos

Mecanismo indireto

Órgãos linfóides secundários Células estranhas Célula apres. de antígeno do receptor do doador Tecido
Órgãos linfóides secundários
Células
estranhas
Célula apres. de
antígeno do receptor
do doador
Tecido
Fagocitose
transplantado
antígeno
Circulação
ativação
Expressão do
ATAQUE
MHC- I
MHC-II
Reconhecimento
(+)
Proliferação
IL-2
Linfócito T
(+)
Th1
Th2
CD8+
Linfócito T CD4+
do receptor
(citotóxico)
IL-2

do receptor

Imunossupressores - classes

1)1) InibidoresInibidores dada calcineurinacalcineurina

1) Inibidores Inibidores da da calcineurina calcineurina - Ciclosporina - Tacrolimo 2) 2) Glicocortic Glicocortic ó

- Ciclosporina

- Tacrolimo

2)2) GlicocorticGlicocorticóóidesides

- Tacrolimo 2) 2) Glicocortic Glicocortic ó ó ides ides - Prednisona - Prednisolona 3) 3)

- Prednisona

- Prednisolona

3)3) DrogasDrogas citotcitotóóxicasxicas

- - -
-
-
-

Azatioprina

Micofenolato mofetil

Ciclofosfamida

4)4) AnticorposAnticorpos

mofetil Ciclofosfamida 4) 4) Anticorpos Anticorpos - anti-CD3 - anti-CD25 - anti- TNF- α Escolha; Associação

- anti-CD3

- anti-CD25

- anti- TNF-α

Escolha; Associação eficaz, dim ef colaterais; Variação ind, prática clínica; Objetivo

anti-CD25 - anti- TNF- α Escolha; Associação eficaz, dim ef colaterais; Variação ind, prática clínica; Objetivo

Imunossupressores – características gerais

IndicaIndicaççõesões clclíínicasnicas parapara terapiaterapia comcom imunossupressores:imunossupressores:

- Transplante de órgãos

- Tratamento de desordens autoimunes

FatoresFatores limitanteslimitantes dodo usouso dede imunossupressores:imunossupressores:

-Fase 1 aria : resposta imune é mais facilmente suprimida que fase 2 aria

- Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes

EfeitosEfeitos colateraiscolaterais dada terapia:terapia:

-Risco aumentado de infecções de todos os tipos (bactérias, fungos, vírus, oportunistas)

- Risco aumentado de desenvolvimento de linfoma e células malignas

- Para minimizar efeitos colaterais envolvidos com toxicidade, muitas vezes são usadas associações de imunossupressores.

Imunossupressores - classes

1)1) InibidoresInibidores dada calcineurinacalcineurina

1) Inibidores Inibidores da da calcineurina calcineurina -Ciclosporina - Tacrolimus -Prednisona 2)2)

-Ciclosporina

- Tacrolimus

-Prednisona 2)2) GlicocorticGlicocorticóóidesides - Prednisolona -Azatioprina 3)3) DrogasDrogas
-Prednisona
2)2) GlicocorticGlicocorticóóidesides
- Prednisolona
-Azatioprina
3)3) DrogasDrogas citotcitotóóxicasxicas
-Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
4)4) AnticorposAnticorpos
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Isolada fungos; aum taxa êxito
- Ciclofosfamida - anti-CD3 4)4) AnticorposAnticorpos - anti-CD25 -Anti- TNF-α Isolada fungos; aum taxa êxito

Inibidores da calcineurina

Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)

MecanismoMecanismo dede aaçção:ão:

Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas

MHC-II + antígeno

1

pela interação com imunofilinas MHC-II + antígeno 1 11 Receptor TCR (receptores de celulas T) de
11
11
Receptor TCR (receptores de celulas T) de IL-2 10 1 Linfócito T 2 Ca 2+
Receptor
TCR (receptores de celulas T)
de IL-2
10
1
Linfócito T
2
Ca 2+
CaM
[Ca 2+ ]
12
3
Proliferação
Ca 2+ CaM
IL-2
PO 4
NFATc
9
Pi
4
5

calcineurina

calcineurina

NFATc 6 8 transcrição 7 NFATc GeneGene parapara oo ILIL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ Núcleo
NFATc
6
8
transcrição
7
NFATc
GeneGene parapara oo ILIL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ
Núcleo

mRNA para o IL-2

NFATc 6 8 transcrição 7 NFATc GeneGene parapara oo ILIL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ Núcleo mRNA

Inibidores da calcineurina

Ciclosporina, Tacrolimus (FK-506)

MecanismoMecanismo dede aaçção:ão:

Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas

MHC-II + antígeno 1 TCR (receptores de celulas T) 1 Linfócito T calcineurina 2 Ciclofilina
MHC-II + antígeno
1
TCR (receptores de celulas T)
1
Linfócito T
calcineurina
2
Ciclofilina
Ca 2+
CaM
[Ca 2+ ]
Ciclosporina
3
Tacrolimus:
PO 4
NFATc
4 X
mesmo mecanismo
de ação, mas se liga
a FKBP12

calcineurina

calcineurina

GeneGene parapara oo ILIL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ Núcleo
GeneGene parapara oo ILIL--22/ -3/ -4/ TNF-α/ IFN-γ
Núcleo
de ação, mas se liga a FKBP12 calcineurina calcineurina GeneGene parapara oo ILIL--22/ -3/ -4/ TNF-α/

Inibidores da calcineurina

Ciclosporina, Tacrolimus

MecanismoMecanismo dede aaçção:ão:

- Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas

- inibe a ativação e proliferação clonal de linfócitos T

- mais efetivo nas fases mais iniciais da resposta imune

- não exerce efeito depressor sobre a medula óssea

X membrana NFAT Gene IL-2
X
membrana
NFAT
Gene IL-2

Proliferação

X

linfócitos

Adaptado de Brody, 4 a ed., 2006

sobre a medula óssea X membrana NFAT Gene IL-2 Proliferação X linfócitos Adaptado de Brody, 4

Imunidade adaptativa

RespostaResposta imuneimune visãovisão geralgeral

IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T

Th2

B
B

B ativado

Y IL-4 Ativação T CD4+ (+) T CD4+ IL-2 Y anticorpos Th1 (+) IL-2 IL-2
Y
IL-4
Ativação
T
CD4+
(+)
T CD4+
IL-2
Y
anticorpos
Th1
(+)
IL-2
IL-2
IFN-γγγγ
IL-2
(+)
(+)
IL-2
macrófago
IL-2
Proliferação
(+)
T
CD8+
IFN-γγγγ
T CD8+
(+)
T citotóxica
(Antígeno)
Y
Y

IL-2

Inibidores da calcineurina

Y Inibidores da calcineurina: B Inibem ativação e proliferação dos linfócitos T; demais etapas da
Y
Inibidores da calcineurina:
B
Inibem ativação e proliferação dos linfócitos T;
demais etapas da resposta imune são mantidas
Th2
B ativado
Plasmócito
IL-4
Ativação
T
CD4+
(+)
T CD4+
IL-2
Y
anticorpos
Th1
(+)
IL-2
IL-2
IFN-γγγγ
IL-2
(+)
(+)
IL-2
macrófago
IL-2
Proliferacão
(+)
T
CD8+
IFN-γγγγ
T CD8+
(exp. clonal)
(+)
T citotóxica
IL-2
Imunossupr dias antes do transpl, respostas em andamento mantidas; já cons doses maiores, assoc
(Antígeno)
Y
Y
IL-2 Imunossupr dias antes do transpl, respostas em andamento mantidas; já cons doses maiores, assoc (Antígeno)

Inibidores da calcineurina

CiclosporinaCiclosporina

UsosUsos terapêuticos:terapêuticos:

Ciclosporina Usos Usos terapêuticos: terapêuticos: - Imunossupressor de escolha para prevenção e tratamento

- Imunossupressor de escolha para prevenção e tratamento da rejeição de transplantes (rim, fígado, coração); geralmente em associação com glicocorticóide.

- Uso em doenças auto-imunes (psoríase, artrite reumatóide, lúpus, etc): doses maiores, maior toxicidade

AdministraAdministraçção:ão:

-Extremamente hidrofóbica solubilização em etanol + óleo

- Tratamento oral: 4- 24 h antes do transplante (15 mg/kg) até 1-2 semanas após o transplante. Diminuição para 3-10 mg/kg gradativamente (paciente que não tolera via oral: 1/3 dose, via endovenosa).

Imunossupressão seletiva escolha

mg/kg gradativamente (paciente que não tolera via oral: 1/3 dose, via endovenosa). Imunossupressão seletiva escolha

Inibidores da calcineurina

CiclosporinaCiclosporina

EfeitosEfeitos ttóóxicos:xicos:

Ciclosporina Efeitos Efeitos t t ó ó xicos: xicos: -Nefrotoxicidade é o principal afeito adverso (75%

-Nefrotoxicidade é o principal afeito adverso (75% dos pacientes);

-Toxicidade medida clearance de creatinina na urina

- Hipertensão, hepatotoxicidade, hirsutismo, toxicidade gastrointestinal (náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dor abdominal)

InteraInteraççõesões medicamentosas:medicamentosas:

(metabolização hepática pelo citocromo P450 3A)

-Anfotericina B e eritromicina aumento dos efeitos tóxicos

- Fenobarbital e fenitoína diminuição dos efeitos da ciclosporina

Inibidores da calcineurina

TacrolimusTacrolimus

UsosUsos terapêuticos:terapêuticos:

-Semelhante à ciclosporina, porém 100 vezes mais potente;

-Semelhante à ciclosporina, porém 100 vezes mais potente; - Usado principalmente para reverter a rejeição aguda

- Usado principalmente para reverter a rejeição aguda ao transplante de fígado (inclusive em casos resistentes à ciclosporina)

AdministraAdministraççãoão ee metabolizametabolizaçção:ão:

- Semelhante à ciclosporina

EfeitosEfeitos ttóóxicos:xicos:

Toxicidade semelhante à ciclosporina (nefrotoxicidade é o mais importante)

Neurotoxicidade (dor de cabeça, insônia, etc.)

Hipertensão, toxicidade metabólica (hipercalemia, hipomagnesemia, hipoglicemia)

Maior pot não é menos nefrotoxicidade

Hipertensão, toxicidade metabólica (hipercalemia, hipomagnesemia, hipoglicemia) Maior pot não é menos nefrotoxicidade

Imunossupressores - classes

-Ciclosporina 1)1) InibidoresInibidores dada calcineurinacalcineurina - Tacrolimo -Prednisona 2)2)
-Ciclosporina
1)1) InibidoresInibidores dada calcineurinacalcineurina
- Tacrolimo
-Prednisona
2)2) GlicocorticGlicocorticóóidesides
- Prednisolona
-Azatioprina 3)3) DrogasDrogas citotcitotóóxicasxicas -Micofenolato mofetil - Ciclofosfamida - anti-CD3 4)4)
-Azatioprina
3)3) DrogasDrogas citotcitotóóxicasxicas
-Micofenolato mofetil
- Ciclofosfamida
- anti-CD3
4)4) AnticorposAnticorpos
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
-Micofenolato mofetil - Ciclofosfamida - anti-CD3 4)4) AnticorposAnticorpos - anti-CD25 -Anti- TNF-α

Esteróides adrenocorticais

Prednisona, prednisolona

MecanismoMecanismo dede aaçção:ão:

prednisolona Mecanismo Mecanismo de de a a ç ç ão: ão: Prednisolona Prednisona -Diversas ações sobre

Prednisolona

Prednisona

-Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune, dentre elas:

INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa:

(IL-1, IL-2 e seu receptor, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, entre outros)

INIBIÇÃO da expressão de MHC

- Efeito anti-inflamatório.

Esteróides adrenocorticais

MecanismoMecanismo dede aaçção:ão:

GC Citoplasma Efeitos celulares GC ↑↓ Proteínas GR GC GC GR GR ↑↓ transcrição GC
GC
Citoplasma
Efeitos
celulares
GC
↑↓
Proteínas
GR
GC
GC
GR GR
↑↓ transcrição
GC
GRE
Gene
↑↓RNA
p65
mensageiro
GR
p50
transcrição
NF-κB
Gene
Núcleo

Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.

Esteróides adrenocorticais

Prednisona, prednisolona

UsosUsos terapêuticos:terapêuticos:

prednisolona Usos Usos terapêuticos: terapêuticos: Prednisolona Prednisona - Prevenção de rejeição em

Prednisolona

Prednisona

- Prevenção de rejeição em transplantes (em associação c/ outros imunossupressores)

- Controle de doenças autoimunes

- Controle de rejeição alérgica com o uso de anticorpos (gerados em animais)

EfeitosEfeitos colaterais:colaterais:

- Aumento do risco de infecções

- Hiperglicemia, hipertensão, osteoporose, entre outros (síndrome de Cushing)

Imunossupressão generalizada, terapia prolongada evitada

hipertensão, osteoporose, entre outros (síndrome de Cushing) Imunossupressão generalizada, terapia prolongada evitada

Imunossupressores - classes

-Ciclosporina 1)1) InibidoresInibidores dada calcineurinacalcineurina - Tacrolimo -Prednisona 2)2)
-Ciclosporina
1)1) InibidoresInibidores dada calcineurinacalcineurina
- Tacrolimo
-Prednisona
2)2) GlicocorticGlicocorticóóidesides
- Prednisolona

3)3) DrogasDrogas citotcitotóóxicasxicas

- - -
-
-
-

Azatioprina

Micofenolato mofetil

Ciclofosfamida

- anti-CD3 4)4) AnticorposAnticorpos - anti-CD25 -Anti- TNF-α Inibem div celular indiscriminadamente; quimioterápicos
- anti-CD3
4)4) AnticorposAnticorpos
- anti-CD25
-Anti- TNF-α
Inibem div celular indiscriminadamente; quimioterápicos
anti-CD3 4)4) AnticorposAnticorpos - anti-CD25 -Anti- TNF-α Inibem div celular indiscriminadamente; quimioterápicos

Drogas citotóxicas

Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida

MecanismoMecanismo dede aaçção:ão:

Interferência no DNA da célula inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e da replicação de genes envolvidos com a resposta imune.

-- AzatioprinaAzatioprina inibição da síntese de purinas (nucleotídeo fraudulento)

-- MicofenolatoMicofenolato dede mofetilmofetil inibição da síntese de purinas (inibição de enzima)

- CiclofosfamidaCiclofosfamida alquilação do DNA

Purinas Adenina, guanina

alquilação do DNA Purinas Adenina, guanina Pirimidinas Timina, citosina transcrição DNA tradução

Pirimidinas Timina, citosina

do DNA Purinas Adenina, guanina Pirimidinas Timina, citosina transcrição DNA tradução RNA Proteína Especif; mec
do DNA Purinas Adenina, guanina Pirimidinas Timina, citosina transcrição DNA tradução RNA Proteína Especif; mec

transcrição

Adenina, guanina Pirimidinas Timina, citosina transcrição DNA tradução RNA Proteína Especif; mec ação; tabela

DNA

Adenina, guanina Pirimidinas Timina, citosina transcrição DNA tradução RNA Proteína Especif; mec ação; tabela

tradução

Adenina, guanina Pirimidinas Timina, citosina transcrição DNA tradução RNA Proteína Especif; mec ação; tabela

RNA

Adenina, guanina Pirimidinas Timina, citosina transcrição DNA tradução RNA Proteína Especif; mec ação; tabela

Proteína

Especif; mec ação; tabela

Adenina, guanina Pirimidinas Timina, citosina transcrição DNA tradução RNA Proteína Especif; mec ação; tabela

Drogas citotóxicas

AzatioprinaAzatioprina

Drogas citotóxicas Azatioprina Azatioprina O 2 N S SEMELHANTE A SH Conversão não enzimática A z
Drogas citotóxicas Azatioprina Azatioprina O 2 N S SEMELHANTE A SH Conversão não enzimática A z
Drogas citotóxicas Azatioprina Azatioprina O 2 N S SEMELHANTE A SH Conversão não enzimática A z
O 2 N S
O 2 N
S

SEMELHANTE A

SH

Azatioprina Azatioprina O 2 N S SEMELHANTE A SH Conversão não enzimática A z a t

Conversão não

enzimática

O 2 N S SEMELHANTE A SH Conversão não enzimática A z a t i o

Azatioprina

6-mercaptopurina

(nucleotídeo ‘fraudulento”)

1)

2)

3)

4)

A 6- mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina. Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP O tio-GTP é incorporado na fita de DNA Como resultado, há a inbição da transcrição de genes.

Como resultado, há a inbição da transcrição de genes. T r í a d e c
Como resultado, há a inbição da transcrição de genes. T r í a d e c

Tríade clássicos mais azatioprina

transcrição de genes. T r í a d e c l á s s i c

Drogas citotóxicas

AzatioprinaAzatioprina

UsosUsos terapêuticosterapêuticos::

O 2 N S
O 2 N
S

- Controle de doenças autoimunes (artrite reumatóide, lúpus, psoríase)

- Prevenção de rejeição de transplante (principalmente rim), associação com ciclosporina e/ou prednisona

- Em muitos casos reservada a pacientes que não respondem à ciclosporina

--AdministraAdministraççãoão::

-Via oral ou intravenosa

-1 a 5 mg/dia 3 dias antes do transplante, seguido de ajuste de dose.

- Excreção principalmente pela urina

Drogas citotóxicas

AzatioprinaAzatioprina

EfeitosEfeitos ttóóxicosxicos::

O 2 N S
O 2 N
S

-Depressão da medula óssea é o principal efeito colateral

(inibe a produção das células imunes pela medula óssea)

- Náuseas, vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidade de grau leve

- Uso prolongado associado a aumento na frequência de aparecimento de tumores.

InteraInteraççõesões medicamentosasmedicamentosas::

(metabolismo pela xantina oxidase)

- Alopurinol: aumento do tempo de ação e dos efeitos tóxicos da 6-mercaptopurina

Medula óssea div rápida e mantida; dif admin quimioterápico e imunossupressor

dos efeitos tóxicos da 6-mercaptopurina Medula óssea div rápida e mantida; dif admin quimioterápico e imunossupressor

Drogas citotóxicas

MicofenolatoMicofenolato dede mofetilmofetil

Micofenolato Micofenolato de de mofetil mofetil - Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido

- Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) início da ação

MecanismoMecanismo dede aaçção:ão:

- Inibição da inosina monofosfato desidrogenase envolvida na biossíntese de novo de purinas nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) ação antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo.

- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)

Drogas citotóxicas

MicofenolatoMicofenolato dede mofetilmofetil

UsosUsos terapêuticos:terapêuticos:

de mofetil mofetil Usos Usos terapêuticos: terapêuticos: - Via oral para a prevenção de rejeição de

- Via oral para a prevenção de rejeição de transplantes renais

(dose inicial em ~72 h após cirurgia; usado em associação com ciclosporina/corticosteróides)

- Excreção principalmente pela urina.

EfeitosEfeitos ttóóxicos:xicos:

- Semelhantes a azatioprina: efeitos gastrointestinais, depressão da medula óssea

Depr só leucopenia

ó xicos: xicos: - Semelhantes a azatioprina: efeitos gastrointestinais, depressão da medula óssea Depr só leucopenia

Drogas citotóxicas

CiclofosfamidaCiclofosfamida

MecanismoMecanismo dede aaçção:ão:

Mecanismo Mecanismo de de a a ç ç ão: ão: - Contém grupos químicos (radicais alquila)

- Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas inibição da síntese de DNA.

- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)

T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células) Retirado de Rang

Retirado de Rang & Dale, 6 a ed, 2007

Drogas citotóxicas

CiclofosfamidaCiclofosfamida

UsosUsos terapêuticos:terapêuticos:

Ciclofosfamida Usos Usos terapêuticos: terapêuticos: - Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com

- Doses mais altas: efeito supressivo em pacientes com transplante de medula óssea.

- Doses mais baixas: controle de doenças autoimunes (lupus eritematoso, artrite reumatóide) refratários a outros tratamentos.

AdministraAdministraçção:ão:

- Via oral ou endovenosa.

- Excretada pela urina

EfeitosEfeitos ttóóxicos:xicos:

- Náuseas e vômitos, depressão da medula óssea e cistite hemorrágica.

Muito usada neoplasias

t t ó ó xicos: xicos: - Náuseas e vômitos, depressão da medula óssea e cistite

Imunossupressores - classes

-Ciclosporina 1)1) InibidoresInibidores dada calcineurinacalcineurina - Tacrolimo -Prednisona 2)2)
-Ciclosporina
1)1) InibidoresInibidores dada calcineurinacalcineurina
- Tacrolimo
-Prednisona
2)2) GlicocorticGlicocorticóóidesides
- Prednisolona
- Azatioprina
- Micofenolato mofetil
3)3) DrogasDrogas citotcitotóóxicasxicas
- Ciclofosfamida

4)4) AnticorposAnticorpos

- Ciclofosfamida 4) 4) Anticorpos Anticorpos - anti-CD3 - anti-CD25 -Anti- TNF- α Alto custo x

- anti-CD3

- anti-CD25

-Anti- TNF-α

Alto custo x especificidade

- Ciclofosfamida 4) 4) Anticorpos Anticorpos - anti-CD3 - anti-CD25 -Anti- TNF- α Alto custo x

Anticorpos

AnticorposAnticorpos geradosgerados emem animaisanimais (policlonais):(policlonais):

- Globulinas anti-linfócitos e anti-timócitos.

- Globulina anti Rh(D): imunossupresão seletiva; doença hemolítica do recém-nascido.

- Soro coletado, fração purificada usada como imunossupressor.

- Problemas associados:

- eficácia variável dependendo da fonte e do lote.

- riscos de reações alérgicas e produção de anticorpos a proteínas estranhas, mesmo no paciente imunossuprimido.

Anticorpos

AnticorposAnticorpos produzidosproduzidos porpor ttéécnicacnica dede hibridomahibridoma (monoclonais):(monoclonais):

-- Mais puros e específicos; contra diferentes alvos protéicos.

- anti-CD3 (muromonab-CD3, OKT-3).

- anti-CD25 (CD25 = cadeia alfa do receptor de IL-2) (daclizumab, basiliximab).

- anti- CD21

- anti- TNF-α (artrite reumatóide) (infliximab, ethanercept)

Anticorpos

TTéécnicacnica dede hibridomahibridoma parapara produproduççãoão dede anticorposanticorpos monoclonaismonoclonais

ç ç ão ão de de anticorpos anticorpos monoclonais monoclonais Retirado de diagnosticoeterapeuticaap.blogspot.com/

Retirado de diagnosticoeterapeuticaap.blogspot.com/

Imunidade adaptativa

RespostaResposta imuneimune visãovisão geralgeral

Proteínas diferencialmente expressas em linfócitos T e B

B
B

T CD4+

CD4+ CD3+
CD4+
CD3+

T CD8+

expressas em linfócitos T e B B T CD4+ CD4+ CD3+ T CD8+ CD8+ CD3+ Th2

CD8+

CD8+

CD3+

CD3+

Th2

B ativado

Y T CD4+ CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+
Y
T CD4+
CD4+
CD19+
CD3+
CD21+
Y
CD25+
anticorpos
CD4+
CD3+
Th1
CD25+
CD4+
Y
Y
T CD8+
T CD8+

CD8+

CD3+

CD25+

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

CD3+

CD25+

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+
Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

CD8+

CD3+

CD25+

macrófago

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

Anticorpos

AnticorpoAnticorpo antianti--CD3CD3

Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não

B
B

T CD4+

CD4+ CD3+
CD4+
CD3+

T CD8+

Th e Tc, ativados ou não B T CD4+ CD4+ CD3+ T CD8+ CD8+ CD3+ Th2

CD8+

CD8+

CD3+

CD3+

Th2

B ativado

Plasmócito

Y T CD4+ CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+
Y
T CD4+
CD4+
CD19+
CD3+
CD21+
Y
CD25+
anticorpos
CD4+
CD3+
Th1
CD25+
CD4+
Y
Y
T CD8+
T CD8+

CD8+

CD3+

CD25+

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

CD3+

CD25+

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+
Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

CD8+

CD3+

CD25+

macrófago

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

Anticorpos

AnticorpoAnticorpo antianti--CD25CD25

Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados

B
B

T CD4+

CD4+ CD3+
CD4+
CD3+

T CD8+

em linfócitos Th e Tc ativados B T CD4+ CD4+ CD3+ T CD8+ CD8+ CD3+ Th2

CD8+

CD8+

CD3+

CD3+

Th2

B ativado

Plasmócito

Y T CD4+ CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+
Y
T CD4+
CD4+
CD19+
CD3+
CD21+
Y
CD25+
anticorpos
CD4+
CD3+
Th1
CD25+
CD4+
Y
Y
T CD8+
T CD8+

CD8+

CD3+

CD25+

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

CD3+

CD25+

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+
Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

CD8+

CD3+

CD25+

macrófago

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

Anticorpos

AnticorpoAnticorpo antianti--CD21CD21

Se liga em linfócitos B

B
B

T CD4+

CD4+ CD3+
CD4+
CD3+

T CD8+

CD21 Se liga em linfócitos B B T CD4+ CD4+ CD3+ T CD8+ CD8+ CD3+ Th2

CD8+

CD8+

CD3+

CD3+

Th2

B ativado

Plasmócito

Y T CD4+ CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+
Y
T CD4+
CD4+
CD19+
CD3+
CD21+
Y
CD25+
anticorpos
CD4+
CD3+
Th1
CD25+
CD4+
Y
Y
T CD8+
T CD8+

CD8+

CD3+

CD25+

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

CD3+

CD25+

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+
Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

CD8+

CD3+

CD25+

macrófago

Y CD25+ anticorpos CD4+ CD3+ Th1 CD25+ CD4+ Y Y T CD8+ CD8+ CD3+ CD25+ CD3+

Anticorpos

AntiAnti--TNFTNF--αααααααα:: papelpapel nana artriteartrite reumatreumatóóideide

papel na na artrite artrite reumat reumat ó ó ide ide Retirado de Brody, 4 a

Retirado de Brody, 4 a ed., 2006

ArtriteArtrite reumatreumatóóide:ide:

-Caracterizada por alterações articulares que compreendem inflamação, proliferação da sinóvia e erosão da cartilagem e do osso.

-As citocinas TNF-α e IL-1, liberadas pelos macrófagos, têm um papel importante na patogênese, podendo levar à inflamação e lesão de osso e cartilagem.

Anticorpos

AntiAnti--TNFTNF--αααααααα:: papelpapel nana artriteartrite reumatreumatóóideide

X
X

Adaptado de Brody, 4 a ed., 2006

AnticorposAnticorpos antianti--TNFTNF--αααααααα::

-Inibe a inflamação e lesão do osso e da cartilagem por impedir a ação do TNF-α sobre a cartilagem.

- Usado em combinação com o metrotexato, um antagonista do ácido fólico utilizado para inibir a hiperproliferação celular dos componentes sinoviais.

Anticorpos

AnticorposAnticorpos

UsosUsos terapêuticos:terapêuticos:

Anticorpos Usos Usos terapêuticos: terapêuticos: Retirado de www.unb.br/ /anticorpos_humanizados.html

Retirado de www.unb.br/

/anticorpos_humanizados.html

-Anti-timócitos, anti-CD3, anti-CD25: imunossupressão em transplantes (em combinação com outros imunossupresores)

-Anti-TNF-alfa: artrite reumatóide

-Anti-CD21: em fase de teste (assim como outros anticorpos que se ligam especificamente a linfócitos B) inibição da imunidade humoral (ou seja, inibição da formação de anticorpos!)

Anticorpos

AnticorposAnticorpos

AdministraAdministraçção:ão:

- Endovenosa

EfeitosEfeitos colaterais:colaterais:

ão: - Endovenosa Efeitos Efeitos colaterais: colaterais: Retirado de www.unb.br/ /anticorpos_humanizados.html -

Retirado de www.unb.br/

/anticorpos_humanizados.html

- Anti-CD3: síndrome da liberação de citocinas admin concomitante de glicocorticóides

-Febre, calafrios, aumento da susceptibiblidade a infecções

- Desencadeamento de resposta imune contra os anticorpos injetados (produzidos em animais)

uso concomitante de outros imunossupressores humanização dos anticorpos (técnicas recombinantes)

Imunoestimulantes

ImunoestimulantesImunoestimulantes

1)1) LevamisolLevamisol

2)2) BCGBCG (bacilo(bacilo dede CalmetteCalmette ee GuGuéérin)rin)

3)3) CitocinasCitocinas recombinantesrecombinantes

rin) rin) 3) 3) Citocinas Citocinas recombinantes recombinantes IFN- αααα /- ββββ /- γγγγ IL-2 Ñ

IFN-αααα/-ββββ/-γγγγ

IL-2

Ñ mto usados

Imunoestimulantes – características gerais

IndicaIndicaççõesões clclíínicasnicas parapara terapiaterapia comcom imunoestimulantes:imunoestimulantes:

- Infecções crônicas

- Imunodeficiências (doenças, imunossupressão prolongada, indivíduos idosos)

-Neoplasias

FatoresFatores limitanteslimitantes dodo usouso dede imunoestimulantes:imunoestimulantes:

- Efeitos sistêmicos generalizados

- Eficácia limitada

Imunoestimulantes – Levamisol

LevamisolLevamisol

Imunoestimulantes – Levamisol Levamisol Levamisol - Inicialmente usado como agente anti-helmíntico - Mecanismo de

- Inicialmente usado como agente anti-helmíntico

- Mecanismo de ação não é conhecido; restaura função de células do sistema imune (linfócitos T, linfócitos B, macrófagos e monócitos) em indivíduos imunossuprimidos.

- Sua única indicação é como adjuvante do tratamento com fluorouracil após ressecção cirúrgica de paciente com câncer de cólon.

- Seu uso está sendo estudado em afecções orais recorrentes (herpes, aftas).

Imunoestimulantes – BCG

BCGBCG (bacilo(bacilo dede CalmetteCalmette--GuGuéérin)rin)

- Vacina contra tuberculose (elaborada a partir de uma bactéria atenuada de origem bovina, Mycobacterium bovis)

- Estimula o sistema imunológico contra tumores neoplásicos por mecanismo ainda desconhecido

- Potente estimulador de resposta Th1.

- Indicado na profilaxia do carcinoma de bexiga urinária.

- Efeitos colaterais: febre, calafrios e choque; hipersensibilidade em indivíduos alérgicos ao BCG

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes

InterferonsInterferons (IFN(IFN--αααααααα,, --ββββββββ ee --γγγγγγγγ))

- Produzidos por expressão recombinante em E. coli

- Inibição da proliferação celular

- Propriedades antivirais

- Aumento da fagocitose por macrófagos e aumento da citotoxicidade por linfócitos T (estimula braço Th1 da resposta imune)

- Usos terapêuticos: IFN-α, por exemplo, é usado no tratamento de hepatite C

- Efeitos colaterais: sensação de estado gripal generalizado (febre, calafrio e mialgia), leucopenia, depressão e diferentes alterações neuropsiquiátricas.

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes

InterleucinaInterleucina--22 (IL(IL--22))

- Também é produzida por expressão recombinante em E. coli

- Ativação da imunidade: aumento da ativação e proliferação de linfócitos Th e Tc.

- Usos terapêuticos: tratamento de carcinomas renais com metástase e melanoma.

- Efeitos colaterais: toxicidade cardiovascular, hipotensão, perfusão diminuída, podendo levar a morte. Aumento do risco de infecções graves devidas a prejuízo na função de neutrófilos.

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes

ImunoestimulantesImunoestimulantes queque agemagem sobresobre outrasoutras ccéélulaslulas dada respostaresposta imuneimune

c c é é lulas lulas da da resposta resposta imune imune Adaptado de Brody, 4

Adaptado de Brody, 4 a ed., 2006

GM-CSF

(Sargramostim)

Estimula proliferação de células da linhagem mielóide

Uso terapêutico:

-Transplante autólogo de medula óssea;

- Recuperação de indivíduos imunossuprimidos.

Imunoestimulantes – Citocinas recombinantes

ImunoestimulantesImunoestimulantes queque agemagem sobresobre outrasoutras ccéélulaslulas dada respostaresposta imuneimune

c c é é lulas lulas da da resposta resposta imune imune Adaptado de Brody, 4

Adaptado de Brody, 4 a ed., 2006

G-CSF

(Filgrastim)

Estimula produção e ativação de granulócitos (principalmente neutrófilos)

Uso terapêutico:

-Transplante de medula óssea;

- Recuperação de indivíduos imunossuprimidos (AIDS, quimioterapia).

Leitura recomendada

LeituraLeitura recomendadarecomendada ((dispondisponíívelvel nana rederede))

Prática Hospitalar, Ano IX, no 52, Jul-Ago 2007
Prática Hospitalar, Ano IX, no 52, Jul-Ago 2007