Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
INTRODUO AO SISTEMA IMUNOLGICO
(Prof Karina Carla)
O sistema imunolgico (do latim: imuunis =
insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), tambm conhecido como sistema
imunitrio, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bactrias, vrus ou parasitas.
Por tanto, a imunologia a cincia que estuda o
sistema imunitrio: suas clulas e rgos, sua fisiologia
e patologia e suas reaes com os demais sistemas
orgnicos.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou no especficos (imunidade inata), como a
proteo da pele, a acidez gstrica, as clulas fagocitrias ou a secreo de lgrimas; e o sistema imunitrio
adaptativo (imunidade adquirida), como a ao direcionada dos linfcitos e a sua produo de anticorpos
especficos.
Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, j nascemos. Como
exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os macrfagos e neutrfilos, clulas
fagocitrias com receptores de baixa especificidade (MHC Complexo Principal de
Histocompatibilidade um complexo protico da clula fagocitria responsvel por apresentar o
antgeno ao linfcito).
Imunidade Adquirida: sistema imunitrio que se potencializa a partir da exposio antgenos, sendo
ela mais especfica. Como exemplo de integrantes, tem-se os linfcitos com receptores CD (Classes
de Diferenciaes) muito mais especficos e seletivos. Esses receptores tambm determinam o grau de
maturidade da clula.
OBS: Antgeno toda partcula ou molcula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual comea pelo
reconhecimento pelos linfcitos e cumula com a produo de um anticorpo especfico. Anticorpo
(imunoglobulinas) so glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos
B, os plasmcitos, presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo (
antgenos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunolgico
entra em contato com um antgeno (proveniente de bactrias, fungos, etc.), so produzidos anticorpos
especficos contra ele.
OBS: Eptopo (determinante antigenico) so sequncias de aminocidos presentes na estrutura protica do
antgeno que reconhecida por receptores especficos nos anticorpos.
Histrico
Sculo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atravs da variolao.
1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pdua, diz "O contgio uma infeco que passa de um para
outro...a infeco se origina de partculas muito pequenas - imperceptveis"
1798: Sir Edward Jenner, vacinao, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que
contraram varola bovina ficavam protegidas da varola humana. Inoculou ento um menino de 8 anos
com a varola bovina e obteve resultados satisfatrios. A tcnica foi denominada de vacinao (de
vaca).
1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactria que causa a clera,
cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de frias, ele usou uma cultura velha para injetar e,
surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez
uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento
anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as no inoculadas
previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a
bactria, a ponto de torn-la no letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doenas. Ele
chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ento produz vacinas para clera, anthrax,
e raiva.
Elie Metchnikoff, teoria dos fagcitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuccitos e
antecipou a idia de que a imunidade era devido s clulas brancas do sangue. Partiu da a definio
de imunidade celular.
1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes
difteria pode transferir a proteo. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar
toxinas, aglutinar e lisar bactrias. Partiu da a definio de imunidade humoral.
1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas
por clulas T (restrio das clulas T).
1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de clulas Th1/Th2, atravs do
perfil de citocinas que produzem.
Os sistemas imune, nervoso e endcrino so considerados os trs principais sistemas de contato entre
o indivduo e seu meio ambiente.
Sistema Nervoso origem embrionria: ectoderma; clulas: neurnios; substncias:
neurotransmissores.
Sistema Endcrino origem embrionria: endoderma; substncias: hormnios
Sistema Imunolgico origem embrionria: mesoderma; clulas: leuccitos; substncias: citocinas.
As clulas do sistema imune, diferentemente das clulas desses outros dois sistemas, exercem suas
funes circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de molculas prprias. Essas
clulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sanguneos e linfticos, que
seriam como estradas de acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em trs fases: o reconhecimento do antgeno, a
ativao dos linfcitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes so iniciadas pelo reconhecimento do
antgeno especfico. Isso induz a ativao do linfcito que reconhece o antgeno e culmina na instalao de
mecanismo efetores que medeiam a funo fisiolgica da resposta, ou seja, a eliminao do antgeno. Depois
de eliminado o antgeno, a reao imune atenuada e a homeostase restaurada.
Reconhecimento dos Antgenos: todo indivduo possui numerosos linfcitos derivados clonalmente.
Cada clone origina-se de um precursor nico e capaz de reconhecer e responder a um determinante
antignico distinto e, quanto o antgeno entra, seleciona um clone especfico pr-existente, ativando-o.
Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune imunidade inata entra em cena por
meio de clulas apresentadoras de antgenos (macrfagos), que fagocitam e digerem o antgeno
patognico, degradando-o a nvel de peptdeo (eptopo). Esse mesmo macrfago apresenta o eptopo
aos linfcitos por meio do seu MHC.
Ativao dos Linfcitos: a ativao dos linfcitos requer dois sinais distintos: o primeiro o antgeno
e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos
microorganismos. A exigncia do antgeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja
especfica. A exigncia de um estmulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por
reaes imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando
necessrias (isto , contra microorganismos e outras substncias nocivas), e no contra substncias
incuas, incluindo os antgenos prprios. As respostas dos linfcitos aos antgenos e aos segundos
sinais constituem da sntese de novas protenas, proliferao celular e diferenciao em clulas
efetoras e de memria.
o Sntese de Novas protenas: os linfcitos comeam a transcrever os genes que anteriormente
estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas protenas (citocinas secretadas que
estimulam o crescimento e a diferenciao dos prprios linfcitos e de outras clulas efetoras;
receptores de citocinas; e outras protenas envolvidas na transcrio dos genes e na diviso
das clulas).
o Proliferao celular: em resposta ao antgeno e aos fatores de crescimento formados pelos
linfcitos estimulados pelos antgenos e por outras clulas, os linfcitos antgeno-especfico
sofrem diviso mittica. Isso resulta em proliferao e aumento de tamanho do clone antgenoespecfico, a chamada expanso clonal.
o Diferenciao em clulas efetoras: parte da prognie de linfcitos estimulados por antgenos
diferenciam-se em clulas efetoras, cuja funo a de eliminar o antgeno. As clulas T
auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras clulas.
o Homeostase declnio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune
retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prognie de linfcitos
estimulados por antgenos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiolgica e regulada).
Uma grande frao dos linfcitos estimulados por antgenos sofrem apoptose, provavelmente
porque a sobrevivncia desses linfcitos dependente do antgeno, e dos fatores de
crescimento induzidos pelo antgeno e, como a resposta imune elimina o antgeno que a
iniciou, o linfcito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivncia.
o Diferenciao em clulas de memria: parte da prognie dos linfcitos B e T estimulados por
antgenos no se diferenciam em clulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linfcitos de
memria funcionalmente quiescentes, que so capazes de viver por longos perodos,
aparentemente na ausncia de antgenos.
Fase Efetora das Respostas Imunes eliminao de antgenos: Durante a fase efetora das
respostas imunes, os linfcitos que foram ativados especificamente por antgenos executam as
funes efetoras que induzem a eliminao dos antgenos. Os anticorpos e os linfcitos T eliminam,
respectivamente, os microorganismos extracelulares e os intracelulares. Essas funes dos anticorpos
e das clulas T exigem, muitas vezes, a participao de outras clulas no-efetoras e de mecanismos
de defesa que tambm operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que
proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta
adquirida subseqente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma
funo geral importante das respostas imunes adquiridas a de facilitar os mecanismos efetores da
imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e clulas que contenham
antgenos estranhos. A fase efetora, por tanto, necessita da participao de vrios mecanismos de
defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagcitos, que tambm atuam na imunidade inata. As
respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
levar depleo da flora benigna normal do intestino. Com cessao do tratamento, espcies
perigosas podem multiplicar-se sem competio, causando, posteriomente, diversas doenas.
O muco outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos
invasores, sendo a sua composio hostil para muitos microorganismos. Alm disso, contm
anticorpos do tipo IgA.
FAGCITOS
Os fagcitos so as clulas, como neutrfilos e macrfagos, que tm a capacidade de estender
pores celulares (pseudpodes) de forma direcionada, englobando uma partcula ou microorganismo
estranho. Este microrganismo contido num vacolo, o fagossoma, que depois fundido com lisossomas,
vacolos ricos em enzimas e cidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagcitos reagem a citocinas
produzidas pelos linfcitos, mas tambm fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autnoma sem
qualquer estimulao. Naturalmente esta forma de defesa importante contra infeces
bactrianas, j que virus so demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado
grandes para serem fagocitados. A fagocitose tambm importante na limpeza dos detritos
celulares aps infeco ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto
os fagocitos morrem aps algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos
for grande, podero ambos, fagocitos e bactrias, ficarem presos num liquido pastoso e
rico em protenas estruturais, que se denomina ps.
Alm disso estas clulas produzem radicais livres, formas altamente reativas de
oxignio, que danificam as bactrias e outros invasores alm dos tecidos a sua volta.
Neutrfilos: so granulcitos, fagocticos mveis, o mais abundante e sempre o
primeiro a chegar ao local da invaso e sua morte no local da infeco forma o pus.
Eles ingerem, matam e digerem patgenos microbianos. So derivados dos
mastcitos e basfilos.
Macrfago: clula gigante, sendo forma madura do moncito, tem capacidade de
fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciao
estimulada por citocinas. mais eficaz na destruio dos microorganismos , tem
vida longa ao contrrio do neutrfilo. So mveis e altamene aderentes quando em
atividade fagoctica.Macrfagos especializados incluem: clulas de Kupffer (figado),
clulas de Langerhans (pele) e micrglias (Sistema Nervoso Central).
Basfilo e Mastcito: so granulcitos polimorfonucleados que produzem citocinas
em defesa contra parasitas, tambm so responsveis pela inflamao algica
mediadas por IgE.
Eosinfilo: So granulcitos polimorfonucleados que participam na defesa contra
parasitas tambm participando de reaes de hipersensibilidade via mecanismo de
citotoxidade. Envolvido em manifestaes de alergia e asma, via espeficidade por
antgeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento um grupo de protenas produzidas pelo fgado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas molculas presentes em bactrias(via alternativa), ou so ativados por
anticorpos ligados a bactrias (via clssica). Ento inserem-se na membrana celular do invasor e criam um
poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra gua excessiva, levando lise
(rebentamento osmtico da clula).
Outras protenas no especificas incluem a protena c-reactiva, que tambm produzida no fgado e se
liga a algumas molculas comuns nas bactrias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a
fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATRIA
A resposta inflamatria fundamentalmente uma reao inespecfica, apesar de ser na prtica
controlada pelos mecanismos especficos (pelos linfcitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais,
definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em ltimo caso (crcicos) perda da
funo.
A inflamao desencadeada por fatores libertados pelas clulas danificadas, mesmo se por danos
mecnicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem
vasodilatao local (rubor e tumor), mas tambm atraem os fagcitos, principalmente neutrfilos (quimiotaxia).
Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam
linfcitos e mais fagcitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator
de necrose Tumoral).
linfcito T CD8 s destri as clulas se for estimulado por citocinas dos linfcitos T CD4 (reguladores). Se um
+
linfcito T CD8 com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais clulas
citotxicas e um pequeno grupo de clulas quiescentes e de longa esperana de vida, as clulas memria,
manter-se-o em circulao (entre o sangue e os gnglios linfticos). Estas clulas de memria podem ser
ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rpida e independentemente da presena de citocinas
+
produzidas pelos linfcitos CD4 , aps reconhecimento do pptido para o qual so especficas apresentado por
uma molcula de MHC classe I.
FAGCITOS
Apesar de os fagcitos serem um mecanismo inato, j que respondem a qualquer corpo estranho, eles
tambm so efetores de primeira linha das decises dos linfcitos.
Os fagcitos, especialmente os macrfagos, respondem a citocinas geradas pelos linfcitos (IL-1). Os
moncitos so os precursores dos macrfagos e eles transformam-se em macrfagos se estimulados por
citocinas dos T4. Alm disso so atraidos por outras citocinas e fatores libertados de clulas em locais de
infeco activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos
linfcitos T4, os macrfagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir
totalmente uma regio localizada, matando ambos invasores e clulas humanas.
Alm disso, sob controle dos linfcitos, os macrfagos so responsveis por algumas reaes
imunolgicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invaso por micobactrias e
fungos, sendo o exemplo mais clebre a tuberculose. uma reao ordenada por citocinas dos T4, quando h
infeco intracelular dos prprios fagocitos. De forma a impedir a disseminao pelo sangue do invasor dentro
dessas clulas mveis, os linfcitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrfagos, e os tornam mais
resistentes infeco ("alerta de bactria endocelular"). Alm disso as citocinas provocam a adaptao pelos
macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invaso, com numerosas camadas de clulas
imobilizadas ligadas por conexes impermeveis, de forma a sequestrar o invasor.
Filogenia do Sistema Imune
Em nvel da escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitrio) muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, j
apresentavam clulas fagocitrias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do
sistema linfide e dos rgos linfides.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
CLULAS DO SISTEMA IMUNE
(Prof Karina Carla)
As clulas que esto envolvidas nas respostas imunes adquiridas so os linfcitos antgenoespecficos, clulas acessrias especializadas que participam na ativao dos linfcitos, e clulas efetoras que
atuam na eliminao de antgenos. As clulas do sistema imune esto, normalmente, circulando no sangue e
na linfa, como colees definidas anatomicamente nos rgos linfides e como clulas dispersas em
virtualmente todos os tecidos. A organizao anatmica dessas clulas e sua capacidade para circular e
permutar entre sangue, linfa e tecidos tm importncia essencial para a gerao das respostas imunes.
Hematopoiese
Hematopoiese o processo de formao, desenvolvimento e maturao dos elementos do sangue (eritrcitos,
plaquetas e leuccitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como clula hematopoitica
pluripotente, ou clula-tronco, unidade formadora de colnias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As clulas-tronco que no
adulto encontram-se na medula ssea so as responsveis por formar todas as clulas e derivados celulares que circulam
no sangue. A hematopoiese funo do tecido hematopoitico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoitico forma parte da medula
ssea e ali onde ocorre a hematopoiese normal. A medula ssea o rgo mais importante da gnese das mais diversas
clulas sanguneas pois l esto as clulas-tronco que do origem a clulas progenitoras de linhagens mielocticas,
linfoctica, megacaricitos e eritroblastos.
As clulas-tronco so as clulas menos diferenciadas responsveis pela formao dos elementos figurados do
sangue; as clulas-tronco do origem as clulas progenitoras cuja prognie so as clulas precursoras.
Todas as clulas do sangue originam-se das clulas-tronco hematopoticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passar a sofrer sucessivas mitoses e participar de um processo de diferenciao para dar origem as
duas principais linhagens: a mielide e a linfide.
Depois de sucessivas divises celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de clulas-tronco
hematopoticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colnias do bao (CFU-S) antecessoras das
linhagens de clulas mielides (hemcias, granulcitos, moncitos e plaquetas) e a unidade formadora de
colnia-linfcito (CFU-Ly) antecessoras das linhagens de clulas linfides (linfcitos T e linfcitos B). Estas
unidades formaro as clulas progenitoras.
As clulas progenitoras so unipotentes (esto comprometidas a formao de uma nica linhagem celular) e
tm uma capacidade limitada de auto-renovao.
As clulas precursoras originam-se das clulas progenitoras e no tem capacidade de auto-renovao. Com o
avano da maturao e diferenciao celular, passando por estgios intermedirios em que clulas
sucessivamente tornam-se menores, os nuclolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
caractersticas citoplasmticas aproximam-se mais de clulas maduras (induzidos por citocinas). Estas clulas
passam por uma srie de divises e diferenciaes at se transformarem em uma clula madura. Todas as clulas
amadurecem na medula e so lanadas na corrente, com exceo dos linfcitos T, que se originam na medula,
mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s depois cair na circulao.
Citocinas
As citocinas so mediadores celulares do sistema imunitrio que permitem s clulas comunicar entre si e com outras
de outros orgos. So um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais
importantes:
IL-1: libertadas aquando de infeces. Produzem nos centros cerebrais regulatrios febres, tremores, calafrios e
mal-estar; promovem a inflamao, estimulam os linfcitos T. A sua ao responsvel por estes sintomas
comuns na maioria das doenas. No crebro h libertao de prostaglandina E2, que estimula o centro da
temperatura, aumentando a sua configurao. A aspirina inibe a formao da prostaglandina (bloqueia a enzima
que a produz) e por isso que diminui a febre e mal estar nas afeces virais.
IL-2: Estimula a multiplicao dos linfcitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos
IL-3: Estimula o crescimento e a secreo de histamina.
IL-4: Estimula multiplicao dos linfcitos B; produo de anticorpos, resposta do tipo TH2.
IL-5: Estimula multiplicao e diferenciao de linfcitos B; produo de IgA e IgE, alergias.
IL-6: Estimula a secreo de anticorpos.
IL-7: Induz a diferenciao em clulas B e T progenitoras.
IL-8: Quimiocina;induz a adeso ao endotlio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
IFN-alfa: Interferon. Ativa as clulas em estado de "alerta viral". Produo diminuida de protenas, aumento de
enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla hlice de RNA tipica dos virus) e aumentam tambm a
apresentao de pptidos internos nos MHC I aos linfcitos. Estimula os linfcitos NK e T8.
IFN-gama: Ativa os macrfagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamao, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
TNF-alfa: Induz a secreo da citocina e responsvel pela perda extensiva de peso associada com inflamao
crnica.
TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
Clulas do Sistema Imunolgico
Clulas do sistema imune so altamente organizadas como um exrcito. Cada tipo de clula age de
acordo com sua funo. Algumas so encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou
mensagens de supresso (inibio), outras apresentam o inimigo ao exrcito do sistema imune, outras s
atacam para matar, outras constroem substncias que neutralizam os invasores ou neutralizam substncias
liberadas por eles. As clulas esto organizadas nos seguintes grupos:
Sistema Fagocitrio Mononuclear
Sistema Granulcito Polimorfonucleares
Sistema Linfocitrio
Sistema de Clulas Dendrticas (Clulas Apresentadoras Profissionais)
SISTEMA FAGOCITRIO MONONUCLEAR
Dessa famlia fazem parte clulas (moncitos e macrfagos) cujas caractersticas so: ncleo de
morfologia nica e capacidade de fagocitar partculas, degrad-las e express-las, na membrana, na forma de
pequenos peptdios associados a molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingls,
major histocompatibility complex). Alm de realizar fagocitose e opsonizao, os macrfagos podem
apresentar efeito citotxico sobre clulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
1. Moncitos: Os moncitos esto presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuccitos
circulantes. Participam da formao dos granulomas (turbeculose, lepra, filariose). O granuloma o
antgeno rodeado por uma barreira de moncitos no processo de defesa. Realizam um mecanismo
denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que um mecanismo da
imunidade inata.
2. Macrfagos: So clulas teciduais e de grande poder fagoctico derivadas dos moncitos. Dentre
suas principais funes na imunidade destaca-se: Apresentao de antgenos (MHC-II); Clulas de
limpeza; Produo de citocinas inflamatrias e regulatrias. Podem ser encontradas: no SNC
(Micrglia); no Fgado (Clulas de Kupppfer); na pele (Clulas de Langehans); no Pulmo
(Macrfagos Pulmonares).
SISTEMA GRANULCITO POLIMORFONUCLEARES
Fazem parte dessa famlia as clulas que tm como caractersticas comuns: a presena de grnulos
no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes cidos e bsicos, e um ncleo multilobulado
(2-4 lbulos) ou segmentado. Essas clulas, presentes sobretudo no sangue e nas mucosas, so os
neutrfilos, os eosinfilos e os basfilos.
1. Basfilos: apresentam ncleo em forma irregular sem a diviso em lbulos e grnulos com
afinidade por corantes bsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal funo a liberao de
diferentes mediadores, como a histamina (associada heparina), os leucotrienos, as
prostaglandinas e serotonina. O basfilo uma clula tpica do sangue, sendo o mastctio a clula
que exerce funes similares s do basfilo nas mucosas e no tecido conjuntivo.
2. Neutrfilos: apresentam ncleo segmentado em 2 a 5 lbulos e grnulos que no tem afinidade
seletiva para corantes bsicos ou cidos. So, portanto, clulas inflamatrias que chegam mais
rapidamente ao local da injria. a classificao leucocitria mais populosa (65%). Tm como
funes: Fagocitose; Liberao de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase cida e alcalina,
colagenase e citocinas).
3. Eosinfilos: apresentam ncleo bilobulado e grnulos que tem afinidade por corantes cidos, como
a eosina, apresentando colorao avermelhada. O seu percentual entre os leuccitos no sangue
de 3%. Apresentam diminuda atividade fagocitria e como tm como principal funo: Protena
Bsica Principal (MBP); Peroxidase Eosinoflica; muito presentes em processos alrgicos em
infeces parasitrias. Sua funo principal a realizao de mecanismo denominado
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que um mecanismo da imunidade
inata.
SISTEMA LINFOCITRIO
H dois tipos principais de linfcitos clssicos: os linfcitos T (LT) e os linfcitos B (LB). Os linfcitos T
podem ser de dois tipos: linfcitos T auxiliares (LTh CD4) e linfcitos T citotxicos (LTc CD8). Os LTh atuam
ativando outras clulas para exercer suas funes:
Os macrfagos ativam a capacidade fagoctica e a produo de molculas (monocinas e outras);
Os LB induzem a maturao fazendo que se tornem plasmcitos, secretando anticorpos, ou LB de
memria;
Os LTc induzem a atividade citotxica contra clulas tumorais e infectadas por vrus e outros parasitas
intracelulares.
Por tanto, tem-se como clulas do sistema linfocitrio:
1. Linfcitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativao onde fazem parte os receptores de
clulas T (TCR), responsvel por reconhecer o complexo MHC-peptdeo, expresso nas clulas
apresentadoras de antgenos. Podem ser do tipo T citotxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, tambm
chamado de helper).
2. Linfcitos B (LB): Apresentam receptores de clulas B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas
ou anticorpos so chamadas de plasmcitos (principal produtor de anticorpos, em que h uma
diferenciao e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O
antgeno tem a funo de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a funo de facilitar a fagocitose
desse anticorpo (opsonizao).
OBS: O TCR um receptor altamente especfico com funo de
reconhecer o complexo peptdeo MHC, por meio da resposta adquirida.
Alm do TCR, h molculas presentes na membrana do linfcito que
tem com funo permitir uma co-estimulao, que so do tipo CD
(grupo de diferenciao), sendo elas CD8 ou CD4. Essas molculas
servem como caractersticos marcadores fenotpicos de cada respectivo linfcito: O LTc est marcado com
CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma clula APC (Clula Apresentadora de Peptdeo), como uma clula
dendrtica, fagocita um antgeno, esta metaboliza o mesmo at degrad-lo a molculas de peptdeo. Para
degrad-lo totalmente, a APC necessita da ao de um linfcito. Simultaneamente degradao do antgeno,
outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptdeo. Em sua membrana, a APC
expe o complexo peptdeo-MHC aos linfcitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptdeo
antignico via MHC. Outras molculas, como o CD8 ou CD4 (em outra clula), amplia essa avidez de
reconhecimento da clula.
OBS: De um modo geral, o linfcito T citotxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ao
sobre peptdeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a
membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas,
que penetram pelo poro produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando clulas
esto infectadas por protenas estranhas (como as tumorais), necessria a sua morte completa, sendo
importante a ao direta do LTc e de suas enzimas. J os LTh reconhecem
o complexo MHC-peptdeo vindo da APC, mas respondem a ameaas de
naturezas extra-celulares: parasitose, bactrias extra-celulares, etc.
OBS: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o
complexo MHC-peptdeo, o linfcito T libera citocinas que ativa o LB, o qual
3. Clulas Natural Killers (NK Cells): As clulas assassinas naturas (NK de, natural killer), so
semelhantes aos linfcitos, mas no apresentam TCR. So de natureza linfide mas no tem a
especificidade dos linfcitos T e B, no fazendo parte ento da resposta imune adiquirida, mas sim, da
resposta inata. Tem como funes a lise de clulas infectadas por vrus, de clulas tumorais;
citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se d por meio do mecanismo da
ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, h a liberao de mediadores celulares,
ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por no conseguir, libera
esses mediadores qumicos). Esse processo ocorre quando o antgeno se liga ao anticorpo.
SISTEMA DE CLULAS DENDRTICAS
Essas clulas so assim chamadas porque apresentam expanses citoplasmticas em forma de
dendritos, assim como os neurnios. Apresentam como principal funo a fagocitose e a apresentao de
antgenos na sua membrana. As primeiras clulas dendrticas identificadas foram as clulas de Langerhans da
epiderme.
Acredita-se que essas clula migram da pele para os linfonodos regionais e bao, onde ocupam locais
diferentes e desempenham funes distintas. As clulas dendrticas que ficam nos folculos linfides, onde as
clulas predominantes so LB, so encontradas sob o epitlio da maioria dos rgos. Sua funo a captura
de antgenos estranhos e seu transporte para os rgos linfides secundrios.
OBS: ADCC: quando ocorre a infeco por microrganismos, j sabemos que ocorrer um processo de reao
em que anticorpos sero liberados para realizar a opsonizao, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose
do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as clulas efetoras como os macrfagos produziro
fatores de morte intra-celular (como o NO, O2 , OCl : intermedirios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um
processo de morte do microrganismo. As clulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e
granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
RGOS DO SISTEMA IMUNE
(Prof Karina Carla)
As clulas do sistema imune esto organizadas em tecidos ou rgos
linfides. Essas estruturas so denominadas linfides porque as clulas que
predominam no estroma so linfcitos; no entanto, outras clulas do sistema
imune (macrfagos, clulas dendriticas e polomorfonucleares) e de outros
sistemas (clulas epiteliais, endoteliais, fibroblastos) esto presentes, nesses
rgos, em menor proporo.
Os rgos linfides, de acordo com sua funo, podem ser classificados
em primrios (geram e amadurecem clulas do sistema imune) ou secundrios
(local onde ocorre a reposta imune: encontro do antgeno com o anticorpo). Vale
ressaltar que, uma clula caracterizada fenotipicamente amadurecida quando
apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB).
Para isso, essas clulas precisam ser amadurecidos nos rgos linfides
primrios.
rgos linfides primrios: os linfcitos passam por processos de
maturao e diferenciao. Os principais rgos linfides primrios nos
mamferos so: a medula ssea e o timo.
rgos linfides secundrios: so os linfonodos (ou gnglios linfticos),
o bao, a prpria medula ssea e os tecidos linfides associados
mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue).
rgos Linfides Primrios
MEDULA SSEA
A medula ssea, popularmente conhecida
como "tutano", um tecido gelatinoso que preenche a
cavidade interna de vrios ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue perifrico como:
hemcias, leuccitos e plaquetas. A medula ssea
constituda por um tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. nela que o organismo
produz praticamente todas as clulas do sangue:
glbulos vermelhos (Eritrcitos),
glbulos brancos (Leuccitos) e
plaquetas
(Trombcitos).
Estes
componentes
do
sangue
so
renovados continuamente e a medula
ssea quem se encarrega desta
renovao. Trata-se portanto de um
tecido
de
grande
atividade
evidenciada pelo grande nmero de
multiplicaes celulares.
No incio da gestao, a
hematopoiese funo do saco
vitelnico.
Semanas
depois,
o
processo de gerao das clulas do
sangue passa a ser funo do bao e
fgado, para s depois, assumir a
medula ssea repleta de steam cells.
Ao nascer, a hematopoise acontece
predominantemente na medula ssea.
TIMO
O timo um rgo linftico bilobulado que est localizado na
poro antero-superior da cavidade torcica. Limita-se, superiormente
pela traquia, a veia jugular interna e a artria cartida comum,
lateralmente pelos pulmes e inferior e posteriormente pelo corao.
Os lobos timicos so revestidos por uma cpsula de colgeno
frouxo, que invade o interior do rgo, delimitando estruturas
denominadas lbulos. Esses lbulos so formados por duas regies
distintas: a cortical e a medular. Na interseco entre essas duas
regies, delimita-se a juno corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com clulas do epitlio tmico,
macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes, percusores dos
linfcitos T oriundos da medula ssea (denominados timcitos) so
submetidos aos processos de maturao, seleo e diferenciao.
Durante o processo de maturao, os timocitos passam a
expressar receptores especficos de antgenos (TCR, do ingls, T cell
receptor) e outras molculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4
e CD8), importantes nos mecanismos de ativao dessas clulas.
O timo, que apresenta como funo principal a maturao do LT, possui uma cpsula de tecido
conjuntivo denso no modelado que dele partem septos que dividem os lobos em lbulos. Cada lbulo do timo
constitudo por crtex e medula.
o Crtex: composto por um grande numero de linfcitos T (timcitos) que migram da medula ssea
para a periferia do crtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Alm
disso, o crtex possui macrfagos e clulas reticulares epiteliais.
o Medula: caracteriza-se pela presena dos corpsculos de Hassall (tmicos), que consiste no
conjunto de clulas dendrticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timcitos da medula
so clulas T imunocompetentes. A funo dos corpsculos tmicos pode ser associada ao local de
morte dos linfcitos T da medula. Encontra-se tambm, nessa regio, vasos linfticos e sanguneos.
A partir do momento em que os timcitos expressam os receptores de antgenos na membrana, esses
so selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de molculas que reconhecem. Durante o processo de
seleo, os timcitos passam pelo processo de diferenciao e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotxico
(LTc).
OBS: O linfcito T imaturo marcado com CD44+. por meio desse marcador que o mesmo reconhecido
para entrar no timo. Vale ressaltar tambm que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele
citotxico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele auxiliar, CD3 e CD4.
1. Mecanismo de maturao do LT
Os precursores dos linfcitos T (clulas CD44+), provenientes da medula ssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotticos derivados do epitlio tmico, instalam-se na regio logo abaixo da cpsula
(regio subcapsular) e medida que se tornam maduros, migram do crtex para a medula. A transio atravs
dos vasos ocorre provavelmente pela associao da molcula CD44, presente nos precursores de LT, a
molculas de hialuronato.
Durante a migrao no timo, as clulas so submetidas aos efeitos de hormnios tmicos (timopoetina,
tomisina-1 e timosina-4, timulina e fator tmico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por
clulas epiteliais tmicas e passam a proliferar e expressar molculas de membrana.
Quando chegam da medula ssea, essas clulas precursoras no apresentam molculas de membrana
tpicas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na
proliferao dessa populao de timcitos imaturos, que do origem a clulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplopositivas). Durante o progresso de maturao, as clulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e
passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob estmulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Alm disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
TCR-1: apresenta uma cadeia gama () e outra delta ()
TCR-2: apresenta uma cadeia alfa () e outra beta (), mais comum no sistema linftico.
As clulas que expressam TCR maturam antes das que expressam TCR e so menos dependente do
timo, podendo maturar em locais extratmicos. O TCR, como sabemos, o receptor de LT que reconhece
molculas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antgenos peptdicos. No
entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-peptdio, o TCR-1, alm destes complexos, reconhece
fosfoacares, fosfosteres e outros antgenos no proticos. De acordo com a capacidade dos linfticos T
LINFONODO
Linfonodos so rgos pequenos em forma de feijo que
aparecem no meio do trajeto de vasos linfticos. Normalmente esto
agrupados na superfcie e na profundidade nas partes proximais dos
membros, como nas axilas, na regio inguinal, no pescoo, regio
estenal, etc. Tambm encontramos linfonodo ao redor de grandes
vasos do organismo. Eles filtram a linfa que chega at eles, e
removem bactrias, vrus, restos celulares, etc.
So caracterizados por concentrar os folculos linfides (LB)
e as regies intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfticos,
exercendo a funo de filtrao da linfa. Os linfonodos apesentam uma
cpsula de colgeno que se estende em forma de trabculas para o
interior do rgo e s quais se associam fibras reticulares. A linfa entra
nos linfonodos pelos vasos linfticos aferentes, percola pelos seios
subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso
linftico eferente. Ao longo dos seios, h um grande numero de macrfagos responsveis pela fagocitose das
partculas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tambm chegam aos linfonodos clulas
dendriticas ou macrfagos que capturam antgenos na pele e nas mucosas.
O parnquima do linfonodo constitudo pelas regies cortical (concentrado de LB) e medular
(concentrado de LT). A regio cortical subdividida em crtex superficial, onde esto os folculos linfides,
constitudos de LB e de clulas dendriticas foliculares, e em crtex profundo ou paracrtex (linfcitos T e
clulas dendriticas interdigitantes). Na regio medular esto presentes macrfagos, linfcitos, clulas
dendrticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, so encontrados os plasmcitos, linfcitos B
secretores de anticorpos.
BAO
Diferentemente dos linfonodos (que captam antgenos
da linfa), o bao capta antgenos do prprio sangue. O bao
um rgo linfide secundrio presente no quadrante superior
esquerdo do abdome e responsvel pela remoo tanto de
partculas estranhas do sangue como de hemcias e plaquetas
envelhecidas.
O bao revestido por uma cpsula de colgeno da
qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabouo do
parnquima esplnico. A maior parte do parnquima
composta por cordes esplnicos celulares e uma rede de
sinusides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regio denominada de polpa vermelha. A outra
parte do parnquima, que corresponde a 5-20% de massa esplnica, e est presente ao redor das artrias e
arterolas centrais, a poro linfide denominada de polpa branca.
A polpa branca est disposta ao redor das arterolas formando o que se chama de bainha periarteriolar
(PALS), composta de linfcitos T e clulas dendriticas interdigitantes; entre os LT esto presentes os folculos
linfides primrios e secundrios, compostos, como j mencionado, de LB e clulas dendrticas foliculares.
Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regio denominada zona marginal, onde esto os
macrfagos e os linfcitos. Os macrfagos presentes na zona marginal so importantes na resposta a
antgenos T-independentes, que so na sua maioria polissacardeos complexos.
TECIDOS LINFTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
So constitudos por infiltraes de linfcitos e ndulos
linfticos do trato gastrointestinal, respiratrio e urinrio.
GALT: est localizado no leo (onde formam agregados
linfticos denominados Placa de Peyer), sendo constitudos
por clulas B e T.
NALT: localizado na mucosa nasal.
SALT: localizado na pele.
DALT: localizados no ductos associados aos ganglios
linfticos.
BALT: localizados na parede dos brnquios.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE INATA
(Prof Karina Carla)
Como j sabemos, a resposta imune divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que,
embora ambas aconteam simultaneamente, cada uma apresenta clulas especficas para cada tipo de
resposta.
O sistema imune inato a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de
substncias ou estruturas exteriores, ou seja, a primeira resposta de defesa do organismo.
a imunidade fornecida pelos macrfagos (clulas fagocitrias); pela pele, que uma barreira de
proteo contra microorganismos invasores; por substncias qumicas presentes no corpo (na pele
principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de protenas que atuam na imunidade). Portanto,
uma imunidade nativa, natural e inespecfica, ou seja, no tem preferencia de qual microorganismo invasor
esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rpida, inespecfica e aguda.
Apesar de ser inespecfica e rpida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade
adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenas entre esses dois tipos de resposta imune:
adpatativo so da srie clonal (clones de linfcitos com especificidades distintas expressam receptores
diferentes).
Discriminao entre peptdeos prprios e no-prprios: a imunidade inata capaz de diferenciar
as clulas do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as clulas do primeiro no so
reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferenciao
baseada na seleo contra-linfcitos auto-reativos (que quando falha, d origem a auto-imunidade).
cutneo hostil ao crescimento excessivo de bactrias. Podemos destacar alguns componentes da mesma,
como:
Queratincitos: clulas que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
Pelo: funo de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfcie epitelial.
Glandulas sebcias e sebo
Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
Microbiota da pele
EPITLIO RESPIRATRIO
Est em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias
naurais:
Microbiota
Clios
Muco
Enzimas (amilase, lisozima)
EPITLIO GASTRO-INTESTINAL
Microbiota
Peristaltismo
c. Clordrico
Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
Microbiota
Urina (pH e fluidez)
Muco (canal endocervical)
Enzimas (esperminas e espermidinas)
Resistncia Natural Interna Clulas do Sistema Imune Inato
A resistncia natural interna do sistema imune inato rene aquelas clulas que, sem uma avidez
especfica por antgenos, tm capacidade de fagocit-los, produzir citocinas (e outros mediadores), alm de
apresentar esses antgenos, ativando o sistema imune adaptativo.
MACRFAGOS (M)
So clulas de grandes dimenses do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos,
que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrfagos derivam dos moncitos
do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrfagos) e de
clulas conjuntivas ou endoteliais. Intervm na defesa do organismo contra infeces.
Possuem duas grandes funes na resposta imunitria: fagocitose e destruio do
microrganismo; e apresentao de antignios a linfcitos T. Suas funes mais
relevantes so:
Fagocitose
APC (apresentao do antgenos para os linfcitos)
Secreo de citocinas e mediadores
NEUTRFILOS
Os neutrfilos so uma classe de clulas sanguneas leucocitrias, que fazem parte
do sistema imunitrio do corpo humano. So leuccitos polimorfonucleados, tm um tempo de
vida mdio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e so os primeiros a chegar s reas de
inflamao, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Esto envolvidos na defesa contra
bactrias e fungos. Os neutrfilos possuem receptores na sua superfcie como os receptores de
protenas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e molculas de
adeso. Tem como funes:
Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos sero mortos pela liberao
de enzimas hidrolticas e de espcie reativa de oxignio. O consumo de oxignio durante a reao de
espcies de oxignio chamado de queima respiratria que nada tem a ver com respirao celular ou
produo de energia.
Secreo de Citocinas e Mediadores
CLULAS NK
As clulas exterminadoras naturais ou clulas NK (do ingls Natural Killer Cell) so um tipo de
linfcito (glbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunolgico de defesa. Elas so activadas em
resposta a vrios diferentes estmulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do
sistema imunitrio, por estimulao dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem
a poro Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativao ou inibio, especficos das clulas NK.
As clulas NK so citotxicas (txicas para a clula) e identificam as clulas que esto com vrus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As clulas NK so componentes importantes na defesa imunitria no especifica. Partilham um
progenitor comum com os linfcitos T. So originrias da medula ssea e so descritos como grandes e
granulares. Estas clulas no destroem os microorganismos patognicos diretamente, tendo uma funo mais
relacionada com a destruio de clulas infectadas ou que possam ser cancergenas. No so clulas
fagocticas. Destroem as outras clulas atravs do enfraquecimento da membrana plasmtica, causando
difuso de gua e ons para o interior da clula e aumentando o seu volume interno at um ponto de ruptura no
qual ocorre a lise. So quimicamente caracterizadas pela presena de CD56 e ausncia de CD3.
Podemos destacar as seguintes funes:
Vigilncia
Apoptose
OBS: PAMPs e PRRs. Os patgenos
possuem
molculas
altamente
conservadas presentes em suas clulas.
Essas molculas so chamadas de
PAMPs (padres moleculares associados
aos patgenos). O S.I. Inato reconhece
esses PAMPs por meio dos PRRs
(receptores
de
reconhecimento
de
padres; Ex: receptores Toll-like ou
TLRs).
Receptor Toll-like LPS, RAS,
bactrias GRAM negativas;
Receptor Manose manose
presente nos microrganismos.
Receptor Transmembrana 7 hlice peptdeos N-formil
metionil.
OBS: Funo microbicida dos fagcitos - Fagocitose
1. Reconhecimento:
reconhecimento dos padres
(PAMPs) pelos PRRs.
2. Emisso dos pseudpodes para que ocorra o
envolvimento do microrganismos
3. Formao da vescula endoctica (fagossoma) ou
engolfamento.
4. Fuso do lisossomo com o fagossoma, formando o
fagolisossomo, no qual ocorre a liberao de enzimas
lisossmicas
5. Morte do microrganismos: os mecanismos de morte
interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos
macrfagos, podem ser de dois tipos:
OBS: Funo das clulas NK. As NK cells so responsveis por eliminar clulas infectadas com vrus e
clulas tumorais. O macrfago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as
clulas NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a
produzir o IFN-, que tem a funo de estimular a lise do macrfago. De forma mais detalhada, h duas formas
de as clulas NK reconhecerem macrfagos infectados e macrfagos normais:
Os macrfagos normais expressam um MHC de receptor de clulas prprias. A clula NK apresenta dois
receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua ao. Quando ocorre a ligao NKmacrfago, o receptor ativante se liga com o MHC especfico do macrfago e o receptor inativante se
liga com o MHC da classe I prprio (presente em organelas prprias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibitrio predomina, realizando a remoo de fosfatos da NK, induzindo a
sua inibio.
Macrfagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento
inibitrio pela NK, ativando a ao citotxica da NK.
Protenas
PROTENAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
So proteases que se tornam ativas na
presena do microorganismo, e passam a atuar em
cascata e culminam com a lise do mesmo,
formando uma estrutura protica chamada de MAC
(complexo de ataque membrana). Em sntese, o
sistema complemento formado por um conjunto
de protenas ativadas em cascata, sendo suas
funes:
lise
celular,
a
opsonizao,
o
desenvolvimento do processo inflamatrio e a
retirada de complexos imunes (complexos antgenoanticorpo) da circulao. As molculas desse
sistema, produzidas na sua grande maioria no
fgado, esto presentes no plasma sanguneo na
forma ativa ou em baixo nvel de ativao
espontnea.
A ativao das molculas do sistema
complemento pode ocorrer pela via clssica
(ativada pela associao de antgenos a molcula
de IgG ou IgM), via alternativa (ativada
diretamente por alguns tipos de antgenos sem a
participao de molculas de imunoglobulinas) e
via da lectina.
Com a presena do anticorpo, a via
clssica, de maneira especfica, ativada (por
tanto, faz parte do sistema imune adaptativo). J a
via alternativa se inicia sem ser necessria a
presena do anticorpo (inespecfica). O modo de
como se inicia a ativao de cada via a nica
diferena entre elas.
Cabe a ns iniciarmos a cascata de ativaes do sistema complemento a partir da via alternativa, que
est enquadrada no sistema imune inato, que mais antiga, em termos evolucionrios, que a via clssica. Na
ativao do complemento pela via alternativa, h algumas molculas comuns via clssica, como C3, C4, C5,
C6, C7, C8 e C9.
A ativao da via alternativa ocorre porque, no sangue, h sempre uma concentrao de C3, protease
que na forma ntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pr-enzima. Ao dar-se incio na via alternativa,
ocorre hidrlise da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira responsvel por se depositar
na membrana da bactria, com funo de opsonizao e fagocitose. A segunda, est envolvida no processo de
inflamao. Quando a C3b se dissocia da membrana do microorganismo, esta se liga e ativa a enzima C5
convertase, que cliva outra protease C5 em C5a (tambm relacionada com o processo inflamatrio) e C5b
(associa-se s molculas C6, C7, C8 e C9, formando um poro na membrana celular chamado de MAC,
levando-a lise, de forma similar ao que ocorre na ativao pela via clssica).
PROTENAS DE FASE AGUDA
So protenas que se ativam na presena
de microrganismo (principalmente de bactrias, que
possuem em sua parede estruturas que ativam as
mesmas), aumentando a sua concentrao na
corrente sangunea. So sintetizadas normalmente
pelo fgado, determinando uma concentrao basal
no sangue. Mas na presena do microrganismo, o
fgado intensifica a produo das mesmas.
Todas elas servem como opsoninas que
facilitam a fagocitose.
Protena C Reativa: se liga, principalmente,
fosforilcolina presente na membrana das
bactrias, facilitando a fagocitose das
mesmas.
Lectina (protenas que se ligam a manose): realizam a mesma funo da PCR, mas se ligam a manose
da membrana bacteriana.
Fibrinognio
Protena amilide do soro
OBS: As estruturas com as quais as protenas de fase aguda se ligam so classificadas como PAMPs, uma
vez que so estruturas comuns nas bactrias patognicas.
CITOCINAS
IFN- : infeco viral
IFN- : infeco viral
TNF- : inflamao; atua no hipotlamo para
desencadear a febre.
IL-1: inflamao; atua no hipotlamo para
desencadear a febre.
IL-6: estimula o fgado a produzir mais citocinas
IL-12: + NK
IFN- : + macrfagos; estimula o fgado a produzir
mais citocinas; induz o macrfago lise; estimula a
medula ssea para produzir mais clulas.
IL-6: + Proteinas C Reativa, PMN
IL-10: controle
OBS: Corticoides inibem a secreo
de algumas citocinas, diminuindo a
sintomatologia
do
processo
inflamatrio.
Inflamao
um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que h o recrutamento de clulas e sntese de
mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invaso.
Frente a uma agresso ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos
biolgicos) e no-infecciosa, que danificam o tecido ntegro. esse dano que desencadeia um processo
inflamatrio como resposta de defesa do organismo, em que as clulas do sistema imune participam
ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrizao).
A inflamao (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatrio uma resposta dos
organismos vivos homeotrmicos a uma agresso sofrida. Entende-se como agresso qualquer processo
capaz de causar leso celular ou tecidual. Esta resposta padro comum a vrios tipos de tecidos e mediada
por diversas substncias produzidas pelas clulas danificadas e clulas do sistema imunitrio que se
encontram eventualmente nas proximidades da leso.
Como sabemos, a inflamao pode tambm ser considerada como parte do sistema imunitrio, o
chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecfica
contra padres de agresso previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definio
se contrape da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores
especficos segundo seu potencial antignico. Neste ltimo caso o organismo precisa entrar em contato com o
agressor, identific-lo como estranho e potencialmente nocivo e s ento produzir uma resposta.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ANTGENO E ANTICORPOS
(Prof Karina Carla)
Antgeno
Antgenos (Ag) so substcias particuladas (clulas, bactrias, esporos de fungos e vrus, entre outras)
ou molculas solveis (protenas, glicoprotenas, lipoprotenas, polissacardios) que apresentam duas
caractersticas principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfcitos T e/ou B) e antigenicidade
(capacidade de reagir com os produtos especficos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por
linfcitos B ou receptores de LT).
CARACTERSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
O elemento deve ser estranho;
Peso molecular acima de 10 mil daltons;
Ter configurao espacial que propicie a resposta imune;
Ter determinantes antignicos acessveis;
Ser administrados em doses adequadas;
Ter um bom estado nutricional;
Idade funcional do sistema imune
Pelas suas caractersitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacardios complexos so as
principais molculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa
definio utilizada porque h molculas que, apesar de terem antigenicidade, no so imunognicas; essas
molculas so denominadas de haptenos. Haptenos so portanto moleculas de baixo peso molecular que no
tem poder imunognico, apesar de ter antigenicidade. As caractersticas fsico-quimicas de lipdios,
carboidratos simples e cidos nuclicos propiciam que estas molculas atuem como haptenos.
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem at serem fagocitados por macrfagos e
apresentados aos linfcitos, mas por j serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), no so
capazes de apresentar imunogenicidade. J quando um hapteno se liga a uma protena carreadora, ao ser
fagocitado, degradado e apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGNICO
Determinantes antignicos (eptopos) so seqncias especficas de aminocidos capazes de
desencadear uma resposta imune. Quando ocorre a degradao de microrganismos pela APC, esta apresenta
apenas essa seqncia especfica chamada de eptopo ao linfcito, que inicia, por sua vez, a resposta imune.
Um anticorpo no apenas reconhece a seqncia dos aminocidos (estrutura primria) como tambm
a sua conformao espacial (estruturas secundria e terciria). Cada estrutura pode formar diferentes
determinantes antignicos, as estruturas reconhecidas pelos anticorpos.
Tem protenas que, por exemplo,
precisam ser desnaturadas ou clivadas para
desvendarem seu determinante antignico,
uma vez que este estava inacessvel. Outro
caso importante so aquelas protenas que
apresentam um eptopo especfico e quando
elas so desnaturadas, perdem essa
afinidade com o anticorpo.
OBS: Determinantes neoantignicos so
aquelas
protenas
que
apresentam
sequencias
tpicas
que
poderiam
desencadear uma resposta imune, mas esto
inacessveis na molcula peptdica. Da, ao
entrar em ao uma protease, o peptdeo
clivado
dando
origem
a
um
novo
determinante.
REAO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antignicos por anticorpos, apesar de especfico, no to
rigoroso, podendo ocorrer reaes de maior ou menor avidez com diferentes antgenos. Quando o anticorpo
reage com outros antgenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reao
cruzada. A reao cruzada, no entanto, s ocorre quando os determinantes antignicos so similares queles
que induziram produo do anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vrus A e a partir dele, so produzidos anticorpos
contra ele. No entanto, ao entrar em contato com um vrus B, com determinantes antignicos similares aos dos
vrus A, propicia-se que os anticorpos contra o vrus A associem-se ao vrus B. Isso uma das explicaes de
que as gripes serem to comuns.
Outro exemplo de reao cruzada o que ocorre com transfuses sanguneas com grupos ABO.
Observe a tabela abaixo que mostra a relao dos antgenos de cada grupo sanguneo e anticorpos presentes
no seu plasma:
TIPO
ESTRUTURA
AGLUTINOGNIO
AGLUTININA
SANGUNEO
GENTIPO
DO GLICOCLIX
(antgenos na
(anticorpos
no
membrana das
plasma)
hemcias)
R Glc Gal NacGal Gal - NacGal
A
IA IA ou IA i
|
A
Anti-B
Fuc
R Glc Gal NacGal Gal - Gal
B
IB IB ou IB i
|
B
Anti-A
Fuc
R Glc Gal NacGal Gal - NacGal
|
AB
IA IB
Fuc
AB
R Glc Gal NacGal Gal - Gal
|
Fuc
R Glc Gal NacGal Gal
O
ii
|
Anti-A e Anti-B
Fuc
As transfuses desejadas so aquelas que acontecem entre o prprio grupo sanguneo, ou at mesmo
do grupo O para os outros grupos sanguneos (como a doao feita de apenas por concentrados de hemcia,
ou seja, sem o contedo plasmtico, o que significa que os anticorpos do O no entram na transfuso), sendo
assim determinado de doador universal. J quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo,
ocorre reao cruzada, aglutinando o sangue. A questo : onde os grupos sanguneos obtiveram seus
anticorpos se nunca entraram em contato com sangue de um grupo diferente? A resposta baseada em
bactrias existentes no trato gastro-intestinal, que apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao
da membrana das hemcias do sistema ABO, o que determina a primeira exposio das hemcias a esses
antgenos, que formaram o fentipo do sangue. essa similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que
caracterizam a reao cruzada dos anticorpos do sangue do receptor para com as hemcias do doador,
quando estes so de grupos sanguneos diferentes.
INTERAO ANTGENO x ANTICORPO
Todas as ligaes entre o antgeno e o
anticorpo so do tipo no-covalentes (pontes de
hidrognio, eletrosttica, fora de Van der Waals,
interaes hidrofbicas), ou seja, a interao
intermolecular antngenoXanticorpo se d por uma
atrao de forma fraca.
Anticorpos
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), so glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas
plasmticas derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos,
presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam
protenas estranhas ao corpo, chamadas de antgenos,
realizando assim a defesa do organismo (imunidade
humoral). Depois que o sistema imunolgico entra em
contato com um antgeno (proveniente de bactrias,
fungos, etc.), so produzidos anticorpos especficos
contra ele.
Apresentam como caractersticas:
Maior variedade de estruturas antignicas;
Maior habilidade de discriminaao;
Maior fora de ligao com o antgeno
OBS: A descoberta da presena de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da injeo de antgenos no soro
de camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, alm do pico eminente de
albumina, picos na frao de protenas. Concluiu-se que -protenas (-globulinas) corriam no plasma
sanguneo e aumentavam de concentrao diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas sricas apresenta migrao do tipo gama (na eletroforese) e por isso
so consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo utilizado quando estamos nos referindo a molculas da
famlia das Igs que tm capacidade de reagir especificamente com um determinado antgeno.
LOCALIZAO DAS IMUNOGLOBULINAS
As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou
secretoras (livres no plasma). As Ig membranares so o prprio BCR, complexo receptor presente na mebrana
do LB. Os anticorpos presentes no fluido sanguneo so aqueles sintetizados pelos plasmcitos (uma
verdadeira industria de anticorpos), que a diferenciao do LB.
Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua
estrutura, responsvel por fix-lo firmemente membrana do LB.
Quando ocorre a ligao antgenoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases:
Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrofbicos).
Fase efetora: funo dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidroflicos).
MECANISMO DE AO (DE MORTE)
O anticorpo, ao reconhecer o antgeno, passado a fase incial, tem incio a fase efetora, passando,
ento, pelos seguintes passos:
Ativao do sistema complemento atravs da interao antgenoXanticorpo. Esse sistema
responsvel por lisar o microrganismo por meio do MAC.
Opsonizao: o anticorpo se liga ao antgeno para facilitar a fagocitose.
Neutralizao espacial: o anticorpo se liga ao antgeno, fazendo com que aquele, ao ser modificado
estruturalmente, perca sua funo patognica.
Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): liberao de citocinas (principalmente pelas clulas
NK) se houver interao anticorpoXantgeno.
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS
A estrutura das Igs s foi estudada na dcada de 1970, com o uso das enzimas proteolticas pepsina e
papana. Esses experimentos levaram concluso de que as Igs so formadas por quatro cadeias
polipeptdicas de diferentes pesos molculares.
Duas dessas cadeias possuem PM mais alto, sendo compostas de 450 AA e denominadas cadeias
pesadas (H). As outras duas cadeias, as leves (L), apresentam PM menor e 212 resduos de aminocidos.
Estas cadeias esto associadas entre si por pontes de dissulfeto (ligao forte, de natureza covalente) que
ocorrem quando existem duas cistenas prximas, formando um tipo de estrutura globular caracterstico das
Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada ligao dissulfeto intracadeia forma uma ala peptdica de
60 a 70 AA.
As
pontes
dissulfeto
intracadeia dividem as regies
variveis
e
constantes
pertencenteas s cadeias pesadas e
leves em domnios especficos a
cada tipo de Ig. No pice de das
cadeias leve e pesada (na regio Nterminal), tem-se a regio varivel (V)
que determina a alta especificidade
de cada tipo de Ig. Em outras
palavras, as regies contantes
apresentam
funo
meramente
estrutural, enquanto as regies
variveis so as responsveis pelas
caractersticas especficas de cada
Ig, sendo seus genes produtores
muito mais aleatrios que as outras
regies.
Nos ensaios utilizando a papana ocorre clivagem da molcula de Ig em regies acima da ponte de
dissulfeto que associa as duas cadeias pesadas originando trs fragmentos: dois que se unem ao antgeno e
so denominados de fragmentos Fab (esto sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o
Fc. So as Fab que entram em contato com os antgenos (e em sua extremidade varivel est a associao
especfica do antgeno com os anticorpos) e a Fc, completamente composta de regio constante,
responsvel pela fixao da Ig.
OBS: Em relao regio varivel das Igs, h sequencias de
aminocidos hipervariveis complementares sequencia de
aminocidos dos determinantes atignicos presentes nos
antigenos. As regies hipervariveis da cadeia pesada esto
presentes entre resduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminocidos,
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining
regions 1 = regio determinante de complementariedade), CDR2
e CDR3, respectivamente. Os domnios das imunoglobulinas
so duas camadas -laminadas pregueadas distribudas em 3 a 5
camadas de cadeias polipeptdicas antiparalelas. Essas regies
conferem ao anticorpo:
Superfcie especfica de ligao com o antgeno;
Mltiplos contatos com o antgeno;
Superfcie complementar a estrutura tridimensional do antgeno
TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS)
Os anticorpos podem existir em
diferentes formas conhecidas como isotipos ou
classes. Nos mamferos existem cinco isotipos
diferentes de anticorpos, conhecidos como IgA,
IgD, IgE,IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig"
que significa imunoglobulina, um outro nome
utilizado para anticorpo. Os diferentes tipos se
diferenciam pela suas propriedades biolgicas,
localizaes funcionais e habilidade para lidar
com diferentes antgenos, como mostrado na
tabela ao lado.
O fragmento Fab (mais especificamente,
a sua regio varivel) das Igs confere a essas
molculas o reconhecimento especfico dos
determinantes antignicos enquanto o fragmento
Fc, que distingue as classes de Igs, confere
funes efetoras distintas, de acordo com a
capacidade dessas regies em se associar a
SNTESE E EXPRESSO DA
IMUNOGLOBULINA
A clula tronco (precursora
linfide) na medula ssea d origem a
uma clula pr-B, que aps completa a
sntese de suas Ig, dar origem a clula B
madura. Essa, ao se diferenciar em
plasmcito, secreta os Igs.
Sntese: Ribossomos do R.E.R.
Montagem:
Chaperonas
(Calnexinas)
ANTICORPOS MONOCLONAIS
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE ADQUIRIDA RESPOSTA IMUNE HUMORAL
(Prof Karina Carla)
A resposta imune didaticamente dividida em
resposta imune inata (resposta mais ampla e abrangente,
sendo, portanto, inespecfica) e resposta imune
adquirida. Esta, por sua vez, mediada por anticorpos
secretados e sua funo fisiolgica a defesa contra
microrganismos extracelulares e toxinas microbianas,
sendo por tanto, solicitada previamente para agir de
maneira mais especfica.
A resposta imune adquirida dividida ainda em
dois subtipos de resposta: resposta imune adquirida
humoral (o contedo da resposta os anticorpos
localizam-se livres no plasma) e celular. Este captulo
trata-se de enfatizar o primeiro subtipo.
A resposta imune adquirida (adaptativa), como j foi visto, mediada pelos linfcitos T e linfcitos B,
sendo este responsvel pela produo de anticorpos e aquele, aps ser apresentado ao antgeno por uma
APC, se prolifera e desempenha a sua funo (produo de citocinas). As funes efetoras dos anticorpos so
as de neutralizao e eliminao dos microrganismos infecciosos e das toxinas microbianas.
Esta resposta imune adquirida apresenta algumas
particularidades que a difere da resposta imune inata:
especificidade (devido presena de receptores
especficos dos linfcitos como o TCR e o BCR),
diversidade (presena de inmeros tipos de anticorpos),
tolerncia (capacidade da resposta imune de no responder
contra protenas do prprio), autolimitao (todas as
respostas imunes desaparecem com o decorrer do tempo
aps cada estimulao antignica), especializao e
memria (presena de clulas que foram expostas ao
peptdeo antignico, mas no respondem a ele, deixando a
fase madura para serem classificadas como clulas de
memria).
importante lembrar tambm que a resposta imune adquirida divida em fases: fase de
reconhecimento, fase de ativao (proliferao dos linfcitos), fase efetora (diferenciao dos linfcitos B e
produo de anticorpos pelos mesmos; auxlio dos linfcitos T com a produo de citocinas) e o fim da
resposta (declnio ou homeostase), na qual resta apenas clulas de memria.
Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como j vimos, as repostas imune humoral e celular.
A imunidade humoral acontece, por tanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de ao
extracelular (microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linfcitos B. J a resposta
imune celular, a qual apresenta uma participao muito intensa dos linfcitos T com a secreo de citocinas,
est relacionada com a defesa do corpo contra microrganismos intracelulares (vrus e bactrias).
facilmente fagocitados pelo FcRI, presente nos mastcitos, basfilos e eosinfilos, com a funo principal de
ativao celular (degranulao). Em resumo, temos:
FcRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosinofilos, mastcitos, basfilos.
Tem a funo de ativao celular (degranulao).
FcRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutrfilos e macrfagos. Tem a
funo de estabelecer a fagocitose e ativao de fagcitos.
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa de ativao do complemento resulta na
protelise de C3 e na insero estvel do seu produto de
degradao C3b s superfcies microbianas, sem um papel para o
anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta inativa quando
apresenta um grupo tioster oculto em sua estrutura. Na presena
do microrganismo, o C3 clivado em dois fragmentos: C3a (com
menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de
modo que este apresentar a exposio do grupo tioster, o qual
instvel. O C3b, por tanto, torna-se ativo quando esse grupo tioster
se liga hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de
microrganismos (pois essas molculas no esto disponveis nas
membranas das clulas do hospedeiro) para formar pontes de
amido ou de ster. Caso essas pontes no se formarem, o C3b
persiste na fase fluida, seu tioster rapidamente hidrolisado,
tornando-se inativo e detm a ativao do complemento. O C3a
parte para o fluido plasmtico para participar do processo
inflamatrio, funcionando como a primeira anfilo toxina.
O C3b ligado une-se a uma protena plasmtica chamada
Fator B e, depois que est ligado, o fator B clivado por uma
protease de serina do plasma, o fator D, para gerar um fragmento,
o Bb, que permanece inserido ao C3b (e libera um pequeno
fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb a
convertase C3 da via alternativa, responsvel por clivar mais
molculas C3, desse modo determinando uma ampliao da
seqncia. Assim, a convertase C3 da via alternativa aumenta a
ativao do complemento quando inciada pela via alternativa ou
pela via clssica. Ocorre ativao estvel da via alternativa apenas
nas superfcies celulares microbianas e no nas do hospedeiro.
Algumas das molculas C3b geradas pela convertase C3
da via alternativa ligam-se prpria convertase. Isto resulta na
formao de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase
C5 da via alternativa, que cliva a C5 e iniciar os passos tardios do
complemento.
VIA CLSSICA
A via clssica inciada pela ligao da protena C1 do complemento
aos domnios constantes CH2 das molculas IgG ou dos domnios CH3 das
molculas IgM que fixaram antgenos.
C1 um grande complexo protico multimrico, que consiste de seis
subunidades idnticas arranjadas formando um ncleo central com braos
radiais projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q,
C1r e C1s: C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s so as proteases. Esse
hexmero executa a funo de reconhecimento da molcula
e liga-se especificamente com as regies Fc das cadeias
pesadas e com algumas da . Cada regio Fc da
imunoglobulina tem um nico stio de ligao de C1q, e cada
molcula C1q deve ligar-se a duas cadeias pesadas
adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s, ativando, assim, a
parte funcional da molcula.
C1r e C1s so esterases da serina que funcionam
como um tetrmero contendo duas molculas de cada. A
ligao de duas ou mais cabeas globulosas da C1q s
regies Fc da IgG ou da IgM induz ativao enzimtica da
C1r associada, que cliva e ativa a C1s. Esta ativada cliva a
prxima protena da cascata, a C4, para formar C4b e C4a
(este liberado e tem atividades biolgicas que sero
descritas mais adiante). A C4 homloga de C3, e C4b
tambm tem uma ponte tioster interna, assim como na C3b,
que forma ligaes covalentes com amidas ou steres com o
complexo antgeno-anticorpo ou com a superfcie adjacente
de uma clula qual est ligado o anticorpo. Essa ligao de
C4b assegura que a via clssica de ativao processa-se em
uma superfcie celular ou em um complexo imune.
A prxima protena do complemento, C2, forma ento
um complexo com C4b ligada superfcie celular e clivada
por uma molcula C1s da vizinhana, para gerar um
fragmento C2b solvel de importncia desconhecida, e um
fragmento maior, C2a, que permanece fisicamente associado
C4b na superfcie da clula (note que, por motivos
histricos, na C2, o fragmento menor chamado de C2b e o
maior de C2a uma exceo a regra). O complexo resultante
C4b2a a convertase C3 da via clssica e tem a
capacidade de se ligar e de clivar proteoliticamente a C3.
A clivagem de C3 resulta na remoo de um pequeno fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b ento
hidrolisada ou forma pontes covalentes com as superfcies celulares ou com o anticorpo na qual foi iniciada a
ao do complemento. Uma vez depositada a C3b, poder ligar-se ao Fator B e gerar mais convertase C3 pela
via alternativa. O efeito final desses mltiplos passos enzimticos e de amplificao que uma nica molcula
de convertase C3 poder induzir a deposio de centenas ou milhares de molculas de C3b na superfcie
celular onde o complemento ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da clssica so anlogos:
C3 da via alternativa homloga C4 da via clssica, e o fator B homlogo a C2.
Algumas das molculas C3b geradas pela convertase C3 da via clssica ligam-se convertase (como
na via alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via
clssica, que cliva C5 e inicia os passos tardios da ativao do complemento.
OBS: A via da lectina de ativao do complemento desencadeada na ausncia de anticorpo pela ligao
dos polissacardeos microbianos s lectinas circulantes, tais como a MBL plasmtica. A MBL liga-se aos
resduos de manose dos polissacardeos e, como estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o
sistema complemento pela ativao do complexo enzimtico C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associao com
a serina esterase associada protena de ligao de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na
ausncia de anticorpo, o restante dessa via o mesmo que o da via clssica.
A C3b (e a C4b) associadas clula so proteoliticamente degradadas por uma serina protease do
plasma chamada Fator I, que ativa somente na presena de protenas reguladoras (MCP e CR1, que
atuam como co-fatores para a clivagem proteoltica de C3b), produzindo iC3b e C3f.
As protenas DAF (protena de membrana expressa nas clulas endoteliais e eritrcitos), MCP, CR1
so inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clssica), pois deslocam C2a de C4b.
DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b.
A formao da MAC inibida por uma protena de membrana chamada CD59, inibindo a adeso de
molculas C9 na membrana.
A protena S inibe a insero de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na insero futura
do complexo C9.
Deficincia de C1INH gera edema angioneurtico hereditrio, que consiste no acmulo intermitente de
edema fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vmitos, diarria e obstruo das vias reas,
potencialmente ameaadora para vida.
Deficincia na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinria Paroxstica
Noturna, caracterizada por crises recidivantes de hemlise intravascular, atribuvel, pelo menos
parcialmente, a uma ativao desregulada do complemento na superfcie dos eritrcitos. A hemlise
intravascular recorrente, por sua vez, induz anemia hemoltica e trombose venosa crnicas.
OBS: Com base nesses estudos, admitida uma hierarquia de importncia para a inibio da ativao do
complemento como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundncia dessas
protenas nas superfcies celulares.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE ADQUIRIDA RESPOSTA CELULAR
(Prof Karina Carla)
A imunidade mediada por clulas (IMC) a funo efetora dos linfcitos T e atua como um mecanismo
de defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrfagos ou que infectam clulas nofagocticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular um tipo de imunidade especfica (imunidade
adquirida ou adaptativa). Porm, esses dois tipos de respostas apresentam diferenas peculiares:
IMUNIDADE HUMORAL
IMUNIDADE CELULAR
A fase efetora se caracteriza pela
A fase efetora se caracteriza pela destruio de
neutralizao
dos
antgenos
antgenos intracelulares (como vrus e bactrias com
extracelulares por meio do complexo
ciclo intracelular) por meio do complexo APCMHC
Ag-Ig;
LTTCR.
H uma transferncia de anticorpos no
H uma transferncia de clulas T para desencadear
intuito de realizar a neutralizao ou a
a resposta celular.
opsonizao.
A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos fagossomas dos fagcitos
mediada pelos linfcitos T, que reconhecem os antgenos microbianos e produzem citocinas que ativam os
fagcitos e estimulam a inflamao. As clulas T responsveis pela ativao
dos macrfagos so as clulas T CD4+ auxiliares (LTa) diferenciados, bem
como os linfcitos T CD8+, cuja caracterstica compartilhada seria a
capacidade de secretar a citocina interferon-gama (IFN-) que ativadora de
macrfagos.
O linfcito T auxiliar a principal clula da resposta imune celular.
Ele apresenta como principais protenas de membrana: TCR (receptor de
linfcito T), CD4+ (marcador fenotpico exclusivo de linfcito T auxiliar), CD3+
(marcador de linfcito T em geral) e molculas co-estimuladoras (CD28 e
CD40Ligante).
O TCR o receptor de linfcito T que caracteriza a resposta imune adquirida, uma vez que ele
apresenta ampla especificidade, encaixando-se perfeitamente com o eptopo apresentado pelo MHC da clula
apresentadora de antgeno (APC). A apresentao bsica TCR-PEPTDEO-MHC o sinal 1, que ocorre
depois que a APC fagocita o antgeno. Porm, apenas estes participantes no so capazes de desencadear a
resposta imune. Para isso, entra em ao dos co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC
e o CD28 ao B7.
Aps a fagocitose, o macrfago (representando a APC) pode apresentar o eptopo oriundo do antgeno
para os dois tipos de linfcitos T: tanto para o linfcito T CD4+ quanto para o linfcito T CD8+. Ambas se
proliferam, produzem citocinas e desempenham as suas funes. A imunidade adquirida celular entra em cena
quando este macrfago, oriundo de respostas inatas no-especficas, no consegue destruir por si s o
antgeno. Ser necessrio ento a interveno citotxica celular dos linfcitos, por meio da apresentao
antignica. O linfcito T auxiliar, ao ser ativado, produz citocinas como o IFN-, responsvel por fazer do
macrfago que apresentou o eptopo capaz de destruir este antgeno por si s. Por tanto, o linfcito T auxiliar
no o responsvel direto por dar fim ao antgeno (funo esta desempenhada pela prpria APC), mas a
clula que realiza esta funo s ser capaz de sofrer influncia deste leuccito. Se o macrfago apresentar o
eptopo ao linfcito T citotxico (o que normalmente acontece com infeces virais ou clulas tumorais), este se
responsabilizar por secretar citocinas que lisam a APC (apoptose) para gerar a morte do antgeno e eliminar
os reservatrios de infeco.
Desenvolvimento dos LT Efetores
O processo de desenvolvimento das clulas T pode ser dividida em quatro fases:
Fase de reconhecimento: fase na qual as clulas T virgens reconhecem os antgenos (apresentao
antignica) nos linfonodos perifricos e so preparadas, ou estimuladas, para proliferarem e se
diferenciarem em efetoras.
Fase de ativao: eventos bioqumicos fazem com que a clula se prepare para os prximos estgios.
Fase de expanso clonal: fase de proliferao de clulas T para que haja um nmero suficiente de
clulas capazes de desencadear a resposta celular.
Perfil de citocinas
Mecanismo efetor
Istopo: IgG2.
O LTh0 naive (linfcito T virgem), ao ser apresentado ao antgeno
intracelular pela APC, sofre interao com a citocina IL-2. Alguns
microrganismos podem ativar diretamente os macrfagos para secretar IL-12, e outros podem
desencadear a IL-12 de modo indireto. Por exemplo, os vrus e algumas bactrias estimulam as
clulas NK para produzirem IFN-, que por sua vez atua sobre os macrfagos para induzir a secreo
de IL-12. A IL-12 liga-se a receptores das clulas T CD4+ antgeno-estimuladoras, ativa a STAT4 e
promove a diferenciao das clulas T em clulas Th1 (alm de retornar e influenciar a outros
linfcitos T a produzir o T-bet). Os interferons, tal como o IFN-, promovem o desenvolvimento da Th1
por estimularem a produo de IL-12 pelos macrfagos e a expresso de receptores funcionais sobre
os linfcitos T.
A principal funo das clulas Th1 a defesa, mediada pelos fagcitos, contra as infeces,
especialmente por microrganismos intracelulares. O IFN- produzido pelas clulas Th1 estimula as
atividades microbicidas dos fagcitos, produzindo desse modo a destruio intracelular dos
microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O 2). Recruta, por meio da TNF, neutrfilos.
Note que neste fase efetora no h ao da IL-12, apenas na ativao.
OBS: Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pr-citadas acontecem de forma polarizada, em
que uma inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hipteses que defendem que: pases muito
higinicos, a resposta Th2 mais exacerbada, aumentando a incidncia de asma nos mesmos, uma vez que a
resposta Th1 praticamente inibida pela carncia de microrganismos.
OBS: Esse fato tambm observado em crianas super-protegidas: geralmente, crianas que no tem muito
contato com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam,
tendem a desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a
resposta Th2, facilmente excitvel.
Ativao do Macrfago
Os macrfagos ativados so as clulas efetoras da imunidade celular que atuam na eliminao dos
microrganismos e outras fontes de antgenos. Os moncitos recrutados do sangue para os tecidos so
expostos a sinais emitidos pelas clulas efetoras Th1 que esto respondendo aos antgenos nos tecidos. Essa
interao resulta em converso dos moncitos em macrfagos ativados que so capazes de matar
microrganismos. A ativao consiste de alteraes quantitativas na expresso das vrias protenas que
conferem aos macrfagos a capacidade de executar algumas funes que no podem ser assumidas pelos
moncitos em repouso.
As clulas Th1 CD4+ ativam os macrfagos por sinais mediados pelo contato liberados pela interaes
CD40-CD40L e pela citocina IFN-. Esta a principal citocina ativadora de macrfagos. CD40L liga ao CD40
nos macrfagos que esto apresentando antgenos s clulas T e ativa. A necessidade das interaes CD40CD40L para a ativao do macrfago assegura que os macrfagos que esto apresentando antgenos s
clulas T sejam tambm os mais eficientemente ativados pelas clulas T.
A ativao dos macrfagos tem como
caractersticas:
Aumento da motilidade celular;
Aumento da motilidade membranar;
Aumento das enzimas lisossomais;
Aumento da produo de NO e ROIS
(intermedirios reativos do oxignio),
em um processo denominado de
exploso respiratria;
Aumento da produo de citocinas;
Aumento
da
capacidade
de
apresentao antignica;
Aumento da capacidade fagocitica e
microbicida
Diferenciao Celular de LCD8+ em LTc
Enquanto o LT CD4+ efetivo a partir da estimulao do macrfago, para que este mesmo, por si s,
destrua o microrganismo, o LT CD8+ o responsvel direto, por meio de sua efetividade, por destruir o
microrganismo (inclusive a APC), por meio da liberao de perfurinas e granzimas.
A diferenciao entre as clulas T CD8+ virgens em linfcitos T citotxicos funcionais requer o
conhecimento de peptdeos associados molculas de classe 1 do MHC (sinal 1) e de co-estimuladores e/ou
de citocinas (sinal 2).
As clulas T CD8+, como j foi visto, amadurecem no timo, mas, quando saem do timo para entrar nos
rgos linfides perifricos, ainda no esto completamente diferenciadas e so incapazes de lisar clulas
alvo.O primeiro sinal para a ativao das clulas T CD8+ virgens o reconhecimento de antgenos, que
sempre so peptdeos derivados de protenas que foram degradadas no citosol associados a molculas de
classe I. A natureza do segundo sinal se d por meio das APCs profissionais, que podem ento fornecer coestimulao para as clulas T pelas mesmas molculas B7 que co-estimulam as clulas CD4+. Este processo
chamado de instruo cruzada e implica em que um tipo celular (as APCs) possa ativar (ou preparar) as
clulas T CD8+ virgens especficas para os antgenos de outras clulas (como por exemplo, uma clula
infectada por vrus ou uma clula tumoral).
As clulas T CD4+ auxiliares podem estimular ainda a diferenciao das clulas T CD8+ por diversos
mecanismos. As clulas T auxiliares podem secretar citocinas, tais como a IL-2, que estimulam a expanso
clonal e a diferenciao das clulas T CD8+. Alternativamente, as clulas T auxiliares expressam CD40L, que
se liga ao CD40 nas APCs para torn-las mais eficientes na estimulao da diferenciao das clulas T CD8+.
A ativao das clulas T CD8+ pelos antgenos e pelos segundos sinais induz a sua proliferao e
diferenciao em clulas T efetoras capazes de funes citotxicas. O aspecto mais especfico da
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
MHC E APRESENTAO ANTIGNICA
(Prof Karina Karla)
O termo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) designado para a protena de
membrana das APC responsvel por exibir os antgenos dos microrganismos ligados s clulas, para o
reconhecimento dos linfcitos T. So protenas especializadas, codificadas por genes altamente polimorfos, da
a sua complexidade. Abaixo, esto listados os termos e significados que denominam tal estrutura:
Complexo: molcula codificada por vrios genes altamente polimrficos cujos produtos so expressos
nas superfcies de uma variedade de clulas.
Induo da resposta imune adquirida: depois da apresentao pelo MHC ao linfcito T, este ativa o
macrfago para que a prpria APC destrua o microrganismo.
Como pode-se observar ento, os genes MHC so os mais polimrficos do genoma humano. Esses
genes MHC, como j foi dito, so expressos de forma co-dominante no indivduo (utilizou parte do gene
materno e parte do gene materno, formando um haplotipo materno e o paterno). Isso significa que mais difcil
haver rejeies de transplantes quando o tecido doado do pai para o filho. J o contrrio no verdadeiro:
uma vez que o filho apresenta um segmento gentico no-semelhante com o do pai (que o segmento cedido
pela me), indesejvel esse transplante.
OBS: Complexo MHC-Peptdeo + TCR: o esquema ao lado
mostra uma molcula do MHC ligando e exibindo um peptdeo e
um receptor de clula T reconhecendo dois resduos polimrficos
da molcula do MHC e um resduo do peptdeo. Quando o MHC
vai ser expresso pelos genes da APC ele j estrategicamente
moldado para a conformao espacial do peptdeo a ser
apresentado clula T, a qual tambm deve ter regies
compatveis com a interao. Depois dessa apresentao, d-se
incio fase efetora da resposta imune adaptativa.
polimrficas do MHC-I, por ser ela a responsvel por se ligar especificamente seqncia dos aminocidos do
eptopo. J a regio 3 e a regio 2-microglobulina so produzidos por genes estveis, no-polimrficos, por
terem apenas a funo estrutural de Ig para o MHC. A regio 3 apresenta um stio de ligao para o coestimulador CD8.
Uma molcula de classe I completa , por tanto, um heterotrmero consistindo de uma cadeia , uma
2-microglobulina e de um peptdeo antignico, sendo que a expresso estvel das molculas de classe I nas
superfcies celulares requer a presena de todos os trs componentes do heterotrmero.
O MHC-I est presente em todas as APCs nucleadas e so responsveis por apresentar eptopos aos
linfcitos T CD8+. A clula T citotxico recebe o MHC-I da clula infectada por meio de seu TCR, utilizando o
marcador CD8+ como co-estimulador durante a apresentao na regio 3 da cadeia .
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE II (MHC-II)
Diferentemente do MHC-I, o MHC de classe II
apresenta uma fenda peptdica bem mais ampla e larga. As
molculas do MHC de classe II so compostas de duas cadeias
polipeptdicas associadas no-covalentemente, uma cadeia
(geralmente mais pesada ou de mesmo peso da outra) e uma
cadeia . Outra diferena do MHC-I, ambas as cadeias do
MHC-II so codificadas por genes MHC polimrficos.
Os segmentos aminoterminais 1 e 1 das cadeias de
classe II interagem para formar a fenda de ligao peptdica,
que estruturalmente semelhante fenda das molculas de
classe I. Os segmentos 2 e 2 das molculas de classe II, tais
como o 3 e a 2-microglobulina de classe I, so enovelados no
domnio de Ig e so no-polimrficos entre os vrios alelos de
um gene particular de classe II. Uma ala no segmento 2 das
molculas de classe II o stio de ligao para o CD4. As
extremidades carboxiterminais dos segmentos 2 e 2
continuam em curtas regies de conexes seguidas por
aproximadamente 25 prolongamentos de aminocidos de
resduos hidrofbicos transmembrana.
A molcula de classe II completa um heterodmero consistindo de uma cadeia , uma cadeia e um
peptdeo antignico ligado, e a expresso estvel das molculas de classe II nas superfcies celulares requer a
presena de todos os trs componentes do heterodmero.
O MHC-II da APC, por sua vez, apresenta o peptdeo antignico ao linfcito T CD4+ auxiliar. A clula T
auxiliar recebe o MHC-II tambm por meio de seu TCR, e seu grupo de diferenciao CD4 participa coestimulando um segmento da cadeia 2. As clulas que expressam o MHC-II so as APCs profissionais
(clssicas): macrfagos, clulas dendrticas e os linfcitos B.
OBS: O macrfago uma clula da resposta imune inata. Ela reconhece o microrganismo por meio de seus
receptores (PRRs que reconhecem os PAMPs). Ao reconhecerem o microrganismo, englobam o mesmo,
processam e apresentam apenas um segmento peptdico do antgeno para os linfcitos T.
DIFERENAS ENTRE MHC-I E MHC-II
Apresentao Antignica
Os linfcitos exercem papis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antgenos proticos.
Porm, para os linfcitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua funo preciso que uma
clula apresentadora de antgeno (APC) leve ao encontro desses linfcitos um pequeno segmento de
aminocidos (eptopo) do antgeno invasor.
Vale lembrar os passos at o momento dessa apresentao: as APCs geralmente so clulas
fagocticas de vigilncia imunolgica. Estas fazem a funo de fagocitar os invasores, representando a
resposta imune inata. Ao percebem que no possvel concluir essa misso protetora sozinha, elas sinalizam
aos linfcitos a presena desse antgeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida.
O linfcito, por si s, no reconhece a configurao espacial do antgeno ntegro. A maioria dos
linfcitos T reconhece somente peptdeos,
enquanto as clulas B podem reconhecer
especificamente peptdeos, protenas,
cidos nuclicos, polisscardeos, lipdeos e
pequenas substancias qumicas. Porm,
as clulas T reconhecem e respondem aos
antgenos peptdeos estranhos somente
quando os antgenos esto ligados s
superfcies das APCs, enquanto que as
clulas B e os anticorpos secretados ligam
antgenos solveis dos fluidos corporais,
bem como os antgenos das superfcies
celulares.
A APC, antes da apresentao, engloba o antgeno, processa-o e expressa apenas um fragmento do
mesmo ao linfcito T por meio do seu MHC. O linfcito s reconhece com eficcia este complexo: MHCPeptdeo. Lembremo-nos agora que o LT CD4+ (auxiliar, responsvel por ativar a APC por meio de citocinas:
expanso do retculo endoplasmtico do MHC, liberao de radicais livres e crescimento da prpria APC)
reconhece MHC de classe II e o LT CD8+ (citotxico, responsvel por efetivar, por meio das perforinas e
granzimas, a destruio do antgeno) reconhece MHC de classe I.
CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS (APCs) PROFISSIONAIS
Clulas dendrticas: sua principal funo capturar e transportar os antgenos para a drenagem nos
linfonodos. a principal clula apresentadora de antgeno, sendo esta a sua maior
funo. As clulas dendrticas amadurecem para se tornarem eficientes na
apresentao do antgeno. A maturao ocorre em resposta aos produtos
microbianos ou aos sinais omitidos pela clula T ativada. Constituem-se de 1% das
clulas circulantes no sangue perifrico. Localizam-se nos tecidos: Pele, TGI, e no
sistema respiratrio (porta de entrada para os microorganismos). Capturar e
transportar antgeno para o linfonodo onde esto os linfcitos.
o Funo principal: incio de respostas das clulas T aos antgenos proticos
(instruo).
Macrfagos: clulas de grandes dimenses responsveis por processar antgenos
captados na circulao e apresentares pequenos fragmentos destes aos linfcitos.
Estes linfcitos, aps a demonstrao antignica, ativam o macrfago, o qual
comporta-se dos seguintes modos: expressando um maior nmero de MHCs na
sua membrana; produzindo uma grande concentrao de radicais livres para
destruir os antgenos; aumento no nmero e tamanho de organelas; aumento da
prpria clula.
o Funo principal: induo e fase efetora das respostas imunes mediadas
pelas clulas.
Linfcito B: o prprio linfcito B apresenta protenas especficas em sua
membrana que realizam o englobamento do antgeno, que ser processado e
apresentado para os linfcitos T. Vale lembrar que esta clula no fagocita (pois
no projeta pseudpodes), mas endocita o antgeno atravs de seus receptores de
imunidade inata (PRRs receptores dos padres moleculares).
o Funo principal: apresentao de antgenos s clulas T CD4+ auxiliares
nas respostas imunes humorais (cognata nas interaes clulas B-clulas
T).
Processamento dos antgenos endocitosados para apresentao ao MHC de classe II: a gerao
de peptdeos associados aos MHC de classe II a partir de antgenos endocitosados envolve a
degradao proteoltica das protenas internalizadas nas vesculas endocticas e a ligao dos
peptdeos s molculas do MHC de classe II nessas vesculas.
1. Captura de protenas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos
peptdeos associados classe II derivada de antgenos proticos que, por APCs especializados,
so capturados e internalizados nos endossomos.
2. Processamento das protenas internalizadas nas vesculas endossmicas e lisossmicas: as
protenas internalizadas so degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para
gerar peptdeos, muitos dos quais tm as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar
s fendas de ligao dos peptdeos das molculas do MHC de classe II.
3. Biossntese e transporte das molculas do MHC de classe II para o endossomo: as molculas de
classe II do MHC so sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma protena
associada designada cadeia invarivel (Ii), que ocupa as fendas de ligao de peptdeos das
molculas de classe II recm-sintetizadas. As duas cadeias ( e ) so geradas no RE e
associadas essa cadeia invarivel (Ii) com duas funes: (1) proteger a fenda de ligao do MHC
recm-formado para que nenhuma molcula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a esta
molcula.
4. Associao entre os peptdeos processados e as molculas do MHC de classe II nas vesculas: a Ii
removida das molculas do MHC de classe II pela ao combinada de enzimas proteolticas e da
molcula HLA-DM, e os peptdeos so ento capazes de ligarem-se s fendas de ligao de
peptdeos nas molculas de classe II que estiverem disponveis. Pacientes com deficincia de
HLA-DM no apresentam uma resposta imune eficiente.
5. Expresso dos complexos peptdeoMHC II na superfcie da APC: as molculas do MHC de classe
II so estabilizadas pela ligao aos peptdeos, e os complexos peptdeo-classe II estveis so
liberados para a superfcie das APCs, onde so exibidos para reconhecimento pelas clulas T
CD4+. Um nmero muito pequeno de complexos peptdeo-MHC so capazes de ativar os linfcitos
T especficos. Esses complexos, uma vez expressos, podem ser reconhecidos pelas clulas T
CD4+ antgeno-especficas, com o co-receptor CD4 exercendo um papel essencial na ligao s
regies no-polimrficas das molculas de MHC de classe II.
3.
4.
(megacomplexo protico de forma cilndrica com capacidade proteoltica). Este executa a funo
de administrao interna bsica nas clulas degradando diferentes protenas protoplasmticas.
Portanto, os mecanismos proteolticos que geram antgenos peptdicos s molculas do MHC de
classe I so muito diferentes dos mecanismos anteriormente descritos quanto s associaes de
peptdeos s molculas do MHC de classe II. Antes da ao do proteossomo, os antgenos sofrem
ubiquitinizao ( adicionada pequena protena chamada de ubiquitina) para que sejam marcadas
dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo proteossomo.
Transporte de peptdeos do citosol para o retculo endoplasmtico: os peptdeos gerados no citosol
so translocados por um transportador especial para o RE, onde as molculas do MHC de classe I
recm-sintetizadas esto disponveis para ligar peptdeos. Nesse momento, h a produo do
MHC-I por seus respectivos genes.
Reunio de complexos peptdeoMHC I no RE: os peptdeos translocados para o RE ligam-se s
molculas do MHC de classe I que esto ligadas ao dmero TAP (molculas transportadoras
associadas ao processamento de antgenos). Esses TAPs so importantes por transportar os
pequenos peptdeos at a fenda do MHC-I. Os peptdeos transportados dessa maneira para o RE
ligam-se, preferentemente, s molculas MHC de classe I e no as de classe II.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ATIVAO DE CLULAS B E PRODUO DE ANTICORPOS
(Prof Karina Carla)
J sabemos que, na resposta humoral, os linfcitos B tm uma participao essencial, pois so eles
que, quanto ativados, se diferenciam em plasmcitos e produzem anticorpos. Sabemos tambm que a funo
fisiolgica dos anticorpos neutralizar e eliminar os antgenos que induziram sua formao. O sistema imune
humoral s possui a capacidade de responder a diferentes tipos de antgenos por meio da produo de
diferentes classes de anticorpos.
Progenitor
Linfide
Pro B
Precoce
Pro B
Tardia
Pr B
B
Imatura
B
madura
CD10 (LLA)
CD19
CD19
CD19
CD19
CD19
CD19
CD45R
CD45R
CD45R
CD45R
CD45R
CD45R
MHCII
MHC II
MHCII
MHCII
MHCII
MHCII
CD38
CD38
CD38
CD38
CD40
CD40
CD40
CD40
CD40
CD20
CD20
CD20
CD21
CD21
CD21
IgM
IgM,IgD
(BCR)
Desde a medula ssea, com a presena da precursora Steam cell, tem-se a origem e maturao dos
linfcitos B: esta steam cell dar origem a duas linhagens: a linhagem mielide e linfide. Esta linhagem linfide
dar origem aos LB, LT e clulas NK. A designao dos LB assim dada devido a sua origem e maturao ser
realizada em nvel de medula ssea.
O progenitor linfide uma clula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de
maturao das clulas B, marcadores especficos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e
CD38. Todos estes esto ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses
marcadores direcionam a diferenciao para a clula B. Em leucemias, comum a presena de clulas CD10 no
plasma, o que caracteriza a presena de clulas imaturas na corrente sangunea.
O progenitor linfide ento passa para um outro estgio de evoluo, perde o marcador CD10 e ganha um
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira clula. Esta
se diferencia do pro B tardio apenas por uma questo de tempo, e no por marcadores fenotpicos.
O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pr B, sendo
praticamente uma clula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presena do marcador CD38.
Ao passo que o Pr B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM, passa a ser designado
como Clula B imatura.
Quando esta clula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e s imunoglobulinas e ), entraro na
composio do marcador prprio do LB o BCR diz-se que a clula B imatura evoluiu para a Clula B madura,
que j pode ser designada como linfcito B, sendo capaz de responder a antgenos.
(como o caso da prpria Lyn, Blk ou da Fyn). Os ITAMs, fosforilados pelas protenas tirosina-quinases, esto
ativados e so capazes agora de desencadear uma srie de sinais que recrutam novas protenas tirosinaquinases clssicas na ativao do LB.
Syk, e talves ouras tirosina-quinases associadas ao receptor da clula B, por sua vez, ativam vrias
molculas de sinalizao consecutivamente. Uma dessas ativaes a da fosfolipase C- (PLC), que
degrada bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) para gerar trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3
2+
2+
mobiliza o Ca inico das reservas intracelulares, induzindo uma rpida elevao de Ca citoplasmtico, que
poder ser ainda aumentado pelo influxo deste mesmo on originrio do meio extracelular. Outra ativao que
ocorre concomitantemente a pr-citada, a ativao da Grb-2Sos, responsvel pela produo de outros
intermedirios bioqumicos (MAP-quinases) indispensveis para a transduo do sinal. H tambm a ativao
da SLP-65, protena adaptadora que, quando ativada, responsvel por ativar cada vez mais protenas
transdutoras de sinal (inclusive a PLC e a Grb-2Sos), formando uma rede de comunicaes que, mesmo
localizadas rente membrana plasmtica, sero responsveis por atingir o ncleo da clula por meio de
fatores de transcrio, ativando, de fato, o LB.
Essas cascatas de sinalizao finalmente ativam os fatores de transcrio (NF-B, NFAT e AP-1) que
induzem a expresso de genes cujos produtos so necessrios para a ativao funcional das clulas B.
SEGUNDO SINAL DA ATIVAO DOS LB RECEPTORES DO COMPLEMENTO
A ativao das clulas B requer, alm do contato com o
antgeno, a emisso de um segundo sinal, que pode ser fornecido
pelas protenas do complemento. Um produto de degradao do
complemento liga-se ao receptor do complemento tipo 2 (CR2) das
clulas B e serve como importante segundo sinal para ativao do
LB. O CR2 um receptor para a protena C3d do complemento,
que gerada pela protelise do componente principal do
complemento, o C3b. O complexo formado de C3d e antgeno ligase s clulas B, com a membrana Ig reconhecendo o antgeno e o
CR2 reconhecendo o C3d ligado. O CR2 expresso nas clulas B
maduras como um complexo composto de trs protenas integrais
de membrana (CR2, CD19 e o CD81), servindo como um coreceptor (co-estimuladoes) da clula.
A ligao do C3d ao receptor do complemento da clula B
recruta o CD19 para o complexo, e a cauda citoplasmtica do CD19
(que tambm apresenta ITAM) torna-se rapidamente fosforilada
pelas protenas tirosina-quinase associadas ao complexo receptor
de antgenos das clulas B. Essa fosforilao ativa outra protena, a PI-3 quinase. Isso induz aumento das vias
de sinalizao iniciadas pela ligao do antgeno Ig de membrana, e a resposta da clula B grandemente
facilitada.
CONSEQUNCIAS FUNCIONAIS DA SINALIZAO PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTGENOS DOS
LB
Os eventos celulares iniciais, que so induzidos pela ligao cruzada do complexo receptor da clula B
mediada pelo antgeno, preparam as clulas B para a subseqente proliferao e diferenciao. Esses eventos
so:
Entrada de clulas, previamente em repouso, no estgio G1 do ciclo celular;
Aumento de tamanho da clula, do RNA citoplasmtico e da biossntese de organelas;
Favorecimento da sobrevivncia dos LB como resultado da induo de vrios genes antiapoptcos;
Aumento da expresso das molculas de MHC de classe II e dos co-estimuladores, primeiro o CD86
(B7-2) e mais tarde o B7-1.
Aumento da expresso dos receptores para diversas citocinas derivadas das clulas T, que capacitam
os linfcitos B antgeno-especficos a responderem s clulas T auxiliares.
Eventos da Resposta Imune Humoral para Antgenos Proticos (TD)
A resposta de anticorpo aos antgenos proticos requer o reconhecimento do antgenos pelas clulas
T auxiliares e a cooperao entre os linfcitos B antgeno-especficos e os LT. Quando o antgeno apresenta
uma natureza de carboidrato ou lipdica, o LB pode resolver por si s, mas quando se tratar de antgenos
proticos, deve haver uma resposta mais qualificada, sendo necessria a interao LB e LT auxiliar (sendo
este o responsvel por ativar o LB).
A interao das clulas T com os linfcitos B envolve seqencialmente a apresentao do antgeno aos
LT auxiliares diferenciados, ativao dos mesmos e expresso das molculas de membrana e secretadas
estimulao pelos antgenos, que so exibidos pelas clulas dendrticas foliculares durante meses ou
anos.
Resposta de Anticorpos para Antgenos T-Independentes
Todos os mecanismos estudados neste captulo at agora se tratava de respostas a antgenos
dependentes de clulas T, sendo estes antgenos de natureza protica. Porm, muitos antgenos no
proticos, tais como polissacardeos e lipdeos, estimulam a produo de anticorpos na ausncia de clulas T
auxiliares, esses antgenos so designados timo-independentes ou T-independentes.
Ao contrrio das repostas descritas anteriormente, os anticorpos que so produzidos na ausncia das
clulas T auxiliares so em geral de baixa afinidade, consistem principalmente de IgM, com limitada troca de
isotipos para alguns subtipos de IgG, e tm pouca memria nas situaes experimentais.
Ag TIMO DEPENDENTE
Ag TIMO INDEPENDENTE
NATUREZA QUIMICA
Protenas
Polissacardeos , Glicolipdios
MUDANA DE ISOTOPO
POUCO (IgM)
MATURAAO DA
AFINIDADE
SIM
POUCO
RESPOSTA SECUNDARIA
SIM
POUCOS CASOS
A resposta aos antgenos proticos uma resposta mais qualificada. J os antgenos constitudos de
natureza no-protica so menos patognicos, de tal modo que o LB sozinho capaz de destrulos. Os mais
importantes antgenos TI so polissacardeos, glicolipdeos e cidos nuclicos.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ATIVAO DOS LINFCITOS T
(Prof Karina Carla)
Da mesma forma que acontece com a clula B, os linfcitos T tambm participam da resposta imune,
seja ela humoral ou celular. A ativao e fases efetoras das respostas imunes adquiridas medidas pelas clulas
T so desencadeadas pelo reconhecimento do antgeno especfico pelos LT.
Estgio de Maturao do Linfcito T
Assim como os LB, o LT oriundo da linhagem linfide originada a partir de uma stem cell, presente na
medula ssea, que apresenta marcadores fenotpicos prprios que a caracterizam como uma clula
imatura e indiferenciada: presena do CD44 e ausncia do CD25.
Em um prximo passo do desenvolvimento, j no timo, h um ganho do CD25, diferenciando-se na
chamada Clula Pr-T que, com o passar de um certo tempo, diferencia-se em Clula Pr-T. Se a clula
apresenta CD25 (que um receptor de IL-2, principal citocina de ativao de LT), significa dizer que esta
se encontra no timo.
No timo, inicia a expresso das molculas co-estimuladoras nessas clulas (que eram previamente duplo
negativa) e passam a ser designadas como clulas T duplo-positivo, apresentando CD8 e CD4. Esse
carter duplo positivo determina a sua semi-maturao. Nesta fase, h o incio da expresso do TCR e do
CD3.
Em seguida, com os processos de seleo
positiva e negativa do timo, h a perda de um
dos grupos de diferenciao do LT, tornando-o
LT uno-positivo ou Linfcito T imaturo (LT
citotxico: CD8+CD4-; ou LT auxiliar: CD8CD4+).
No momento em que o LT imaturo cai na
corrente sangunea, ele sofre sua maturao
final, tornando-se Linfcito T maduro. Estando
maduro, j como LTc ou LTa, estas clulas
seguem na corrente sangunea. A ativao
destas
clulas
necessita
somente
do
reconhecimento dos complexos peptdeo-MHC
pelo receptor da clula T (TCR ou TCR,
sendo o primeiro mais comum) e as interaes
das molculas acessrias das clulas T com
seus ligantes nas APCs.
OBS: A maturao dos timcitos (LT) pode ser seguida de alteraes na expresso dos
co-receptores CD4 e CD8. A figuda ao lado mostra a anlise de fluxo citomtrico (FACS)
de duas cores do timcito pelo uso de anticorpos anti-CD4 e anti-CD8, cada um deles
marcado com um diferente flurocromo. As porcentagens de todos os timcitos que
contriburam para cada populao principal so mostradas nos quatro quadrantes e as
porcentagens das subpopulaes so indicadas nos colchetes. A subsrie menos madura a das clulas CD4CD8- (duplo negativas). Esses timcitos amadurecem em CD4+CD8+ (duplo-positivas) que representam a
populao mais numerosa do timo, e essas clulas amadurecem em clulas CD4+CD8- uno-positivas ou em
CD4-CD8+.
Receptores e Co-Estimuladores dos Linfcitos
dentro da ativao dos LT: a LAT e a SLP-76. Do-se incio, ento, as cascatas bioqumicas intermedirias
para a produo dos fatores de transcrio:
Vias da protena quinase C (PKC): a sinalizao do TCR induz a ativao da isoforma 1 da enzima
fosfolipase C (PLC1), e os produtos da hidrlise dos lipdeos de membrana mediada pela PLC1
ativam enzimas que geram fatores de transcrio adicionais nas clulas T. Dentre os produtos finais,
2+
temos o IP3 (que produz um rpido aumento do Ca citoslico livre, dentro de minutos de ativao de
ativao do LT) e o DAG (segundo produto da degradao do PIP2, ativa a enzima PKC, que tambm
participa na gerao de fatores de transcrio ativos).
Via das MAP-quinases: tambm denominada da via de sinalizao Ras e Rac nos linfcitos T. Esta
via nas clulas T ativada depois da ligao da protena Ras s molculas adaptadoras que foram
fosforiladas pela agregao do TCR, e a ativao de Ras finalmente leva ativao dos fatores de
transcrio.
VIA DA MAP-QUINASE NA ATIVAAO DO LT
A protena adaptadora LAT fosforila e ativa, inicialmente,
a Grb-2, segunda protena adaptadora presente na cascata da
MAP-quinase. Esta Grb-2, uma vez ativada, recruta e ativa uma
protena Sos, responsvel por trocar uma molcula inativa
(RasGDP) em uma molcula ativa (RasGTP). A Ras, uma vez
ativa (na forma de RasGTP), atua em outras protenas que
entram no ncleo e atuam em fatores de transcrio.
O RasGTP age, indiretamente, sobre a protena ERK
citoslica que, quando fosforilada, tem a capacidade de entrar
no ncleo da clula. Esta ERK tem a capacidade de fosforilar
outra protena denominada ELK. Uma vez fosforilada, a ELK
entra no ncleo da clula e ter e funo de atuar diretamente
sobre o gene da protena Fos. Esta Fos, quando transcrita,
compe (juntamente a protena Jun, oriunda da cascata da
RacGTP) o fator de transcrio chamado de AP-1. Esta AP-1 se associa com outros fatores de transcrio
(NFAT e NF-B, associados a Via da PKC) para transcrever IL-2 (ver mais adiante: FATORES DE
TRANSCRIO NA ATIVAAO DO LT).
VIA DA PLC NA ATIVAO DE LT
A protena adaptadora LAT recruta
protenas citoslicas para suas redondezas no
intuito de dar incio a esta via de ativao por
meio da PLC. Inclusive esta, a PLC1,
recrutada na forma inativa, fosforilada (tanto pela
LAT quanto pela ZAP-70) e ativada.
Uma vez ativa, a PLC (como o prprio
nome j indica: fosfo-lipase C) quebra lipdios
PIP 2 (bifosfato inositol) da prpria membrana
plasmtica, gerando como subprodutos o IP3
(trifosfatidilinositol) e o DAG (diacilglicerol).
O IP 3, depois de se dirigir ao citoplasma,
responsvel por ativar o retculo
endoplasmtico celulares e faz-lo liberar
2+
ons Ca , aumentando a concentrao
desse on no meio citoslico, importante
para a ativao da clula.
O DAG lipoflico, permanecendo na membrana lipdica, para ativar a PKC. O DAG capaz de ativar a
2+
PKC quando se liga ao Ca citoplasmtico, o que demonstra a importncia da interao dessas duas
vias. Quando o PKC est ativo, torna-se responsvel pela estimulao de outras vias (como as que
foram vistas previamente) que, em conjunto, auxiliam na ativao do LT.
Esta via da PLC de extrema importncia para a sntese dos fatores de transcrio NFAT e NF-B,
responsveis por formarem um complexo com o AP-1 (que j foi estudado anteriormente) para a formao do
fator de transcrio da IL-2.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
VACINAS E SOROS
(Prof Karina Carla)
Os mecanismos de imunidade podem ser de dois tipos: (1) resistncia natural (inata, ou seja,
geneticamente herdada como por meio do leite materno ou placenta e sua funo protetora no
especfica); (2) imunidade adquirida (induzida e especfica).
Porm, a imunidade pode ser naturalmente adquirida de duas formas: ativa e passiva. Na imunidade
ativa, as clulas do indivduo so ativadas pelos microrganismos, ocorrendo proliferao de clones especficos
de linfcitos T e B, que so mantidos no organismo, durante anos, como clulas de memria. Na imunidade
passiva, as clulas do indivduo no so ativadas, mas os produtos da ativao dos LB, ou seja, os anticorpos,
so recebidos prontos.
A aquisio da imunidade passiva ocorre apenas na fase inicial da vida,quando os anticorpos da classe
IgG passam pela placenta e os da classe IgA, pelo leite materno. A criana tem apenas capacidade de,
ativamente, produzir IgM (sendo que este no apresenta ainda capacidade de alterar seu isotipo).
Tendo em vista esses dois conceitos de imunidade ativa e passiva, podemos induzi-las de duas
formas:
Ativa, pelo uso de vacinas, que so formas modificadas, menos virulentas, do agente causador da
infeco, o que faz com que o nosso sistema imune, de maneira ativa, crie seu prprio mecanismo de
defesa (como a produo de clulas de memria para uma futura resposta mais veloz e eficaz);
Passiva, pelo uso de soros ou imunoglobulinas, especficos ou no.
Vacinas
Por meio das vacinas, aplica-se o patgeno atenuado em um paciente sadio, o qual ativar seu
sistema imunolgico, passando a produzir clulas de memria que vo previnir uma futura infeco desse
patgeno. Baseia-se, portanto, em um mecanismos de preveno.
As vacinas (cujo nome advm de vaccinia, o agente infeccioso da varola bovina, que, quando
injectado no organismo humano, proporciona imunidade varola no ser humano) so substncias, como
protenas, toxinas, partes de bactrias ou vrus, ou mesmo vrus e bactrias inteiros, atenuados ou mortos, que
ao serem introduzidas no organismo de um animal, suscitam uma reao do sistema imunolgico semelhante
que ocorreria no caso de uma infeco por um determinado agente patognico, desencadeando a produo de
anticorpos que acabam por tornar o organismo imune ou, ao menos mais resitente, a esse agente (e s
doenas por ele provocadas).
So, geralmente, produzidas a partir de agentes patognicos (vrus ou bactrias), ou ainda de toxinas,
previamente enfraquecidos. Ao inserir no organismo esse tipo de substncias, fazemos com que o corpo
combata o agente levando estimulao a sntese de anticorpos, que protegem o nosso organismo, alm de
desenvolver a chamada memria imunolgica, tornando mais fcil o reconhecimento do agente patognico em
futuras infeces e aumentando a eficincia do sistema imune em combat-lo. Quando o corpo atacado por
algum agente patognico o organismo encontra-se protegido.
HISTRICO
430 a.C.: o historiador Tucdides observou que as pessoas recuperadas da praga de Atenas (peste
bubnica, causada por Yersina pestis) ficavam protegidas de uma segunda infeco fatal.
2 mil anos depois, no final do sculo XVII: a idia da imunizao artificial comeou a se delinear,
resultando numa das maiores conquistas da imunologia: a vacina.
1720 Variolao: preveno da varola em indivduos por meio do uso de secrees oriundas das
pstulas de pacientes acometidos pela doena, porm de maneira branda.
1721: na Inglaterra, usava-se clinicamente a variolao pelo contato com o material proveniente de
indivduos com uma forma mais branda da doena.
1796: O mdico ingls Edward Jenner, observando ordenhadeiras, aps o contato com a varola bovina
(cowpox-vacnia), ficavam protegidas da varola humana (smallpox), iniciando uma prtica que um
sculo mais tarde viria ser chamada vacinao, por Louis Pasteur. O criador da primeira vacina, contra
a varola, foi, de fato, Edward Jenner. Em 1796 Jenner observou que as vacas tinham nas tetas feridas
iguais s provocadas pela varola no corpo de humanos. Os animais tinham uma verso mais leve da
doena, a varola bovina. Ao observar que as moas responsveis pela ordenha, que comumente
acabavam infectadas pela doena bovina, quando expostas ao vrus humano tinham uma verso mais
suave da doena, ele recolheu o lquido que saa destas feridas e o passou em cima de arranhes que
ele provocou no brao de um garoto. O menino teve um pouco de febre e algumas leses leves, tendo
uma recuperao rpida.
Os trabalhos de Pasteur apresentaram uma lgica similar de Jenner, mas fundamentada em trabalho
laboratorial. Ele observou que bacilos da clera aviria (Pasteurella septica) tornavam-se menos
virulentos por envelhecimento ou aumento de temperatura e induziam a uma resposta protetora diante
de uma infeco virulenta; baseado nessas observaes, ele comeou a cultivar diferentes agentes
infecciosos atenuados com a finalidade de produzir vacinas.
OBS: Datas de Introduo das vacinas mais comuns: 1798 Varola; 1885 Raiva; 1923 Difteria; 1927
Tuberculose; 1927 Ttano; 1935 Febre amarela; 1955 Polio injectavel (VIP); 1962 Polio oral (VAP); 1964
Sarampo; 1970 Rubola; 1981 Hepatite B.
TIPOS DE VACINA
As primeiras vacinas produzidas por Jenner e Pasteur foram provenientes de microrganismos vivos
atenuados. Alm dessas, h atualmente vacinas que utilizam microrganismos mortos ou inativados. Ambos
os tipos apresenta vantagens e desvantagens.
Vacinas com microrganismos atenuados: podem ser produzidas por meio de diversas tcnicas. Este
tipo de vacina produzida com microrganismos de baixa virulncia indutores de reao cruzada (por
eio de um vrus que apresenta determinantes antignicos semelhantes ao vrus que se deseja prevenir,
o que leva ativao de clones de linfcitos T e B que propiciam uma reao cruzada), Ex: vacina
contra febre tifide; bem como podem ser produzidas com microrganismos virulentos atenuados em
cultura (consiste na atenuao do agente infeccioso por passagens sucessivas em meios de cultura),
Ex: BCG (vacina contra a tuberculose). Em resumo, podemos destacar duas tcnicas distintas:
o Mtodo de Pasteur: o objetivo deste mtodo seria atenuar em cultura para que haja a perda da
patogenicidade e a ativaao do sitema imune, no intuito de evitar a infeco. A tcnica se baseia
no tipo de agente a ser inoculado: (1) bactrias: passagens sucessivas do meio de cultura com o
microorganismo por um longo perodo; (2) vrus: manuteno em clulas no-humanas, fazendo
com que ele perca a sua patogenicidade.
o Mtodo de Jenner (reao cruzada): uso de microorganismos de espcies diferentes (e
preferencialmente, no patognica) que compartilham determinantes antignicos dos
patognicos, o que gera uma reao cruzada do organismos que, ao mesmo tempo que fabrica
anticorpos para lutar contra um peptdeo no patognico, produz meios de defesa contra
peptdeos semelhantes, mas patognicos. Ex de vacinas virais: sarampo, rubola, caxumba,
poliomielite, febre amarela. Ex de vacinas bacterianas: tuberculose.
Vacinas produzidas com peptdeos sintticos: por meio da identificao e isolamento dos
determinantes antignicos de um agente infeccioso, fazendo uso da tecnologia do DNA recombinante,
tem-se propiciado que peptdeos sintticos sejam produzidos em grande quantidade. Para que um
peptdeo sinttico seja produzido, o seu gene precisa ser clonado e inserido em clulas de inseto ou
bactrias para que estas secretem grande quantidade desses antgenos. Esses peptdeos sintticos
so, em geral, compostos de 10 a 20 aminocidos e quando so inoculados, se no forem degradados
totalmente dentro das APCs, muito pouco provvel que um nmero suficiente de molculas se acople
diretamente a molcula do MHC-II. Para superar este problema, os peptdeos so associados a
molculas carreadoras proticas (lipossomos) e administrados com adjuvantes (como citocinas),
que aumentam a resposta inflamatria por estimular o sistema imune.
Vacinas baseadas em toxides (vacinas com antgenos purificados): as toxinas tambm podem
ser inativadas tornando-se formas atxicas (perde sua antigenicidade, mas ainda preserva sua
imunogenicidade) denominadas toxides ou anatoxinas, como no caso das vacinas antitetnicas e
antidiftrica. Faz-se uso das toxinas inativas de microrganismos patognicos cujo mecanismo de
patogenicidade se d por essas toxinas. E esta forma como elaborada, faz com que o organismo crie
mecanismos imunes para atenuar estas toxinas. Ex: vacina contra difteria e ttano.
Vacinas de DNA: faz-se uso de plasmdios contendo cDNA codificando protenas importantes na
induo imunidade. Genes de citocinas e de molculas co-estimuladoras podem ser associados ao
DNA, aumentando a resposta imune.
Vacinas com microrganismos inativados: microrganismos podem ser inativados pelo calor, por
agentes qumicos (formaldedo, fenol) ou pela radiao. Mesmo com o microrganismo atenuado, seus
determinantes antignicos continuam capaz de desencadear uma resposta imune. Ex de vacinas virais:
poliomielite, raiva, hepatite A, inflenza.
VANTAGENS E DESVANTAGENS
Microsganismos Vivos Atenuados:
o Vantagens: so administrados por
meio de uma nica e forte dose
(mas, dependendo do paciente,
pode haver a necessidade de
novas doses); ativam a R.I. tanto
humoral quanto a celular.
o Desvantagens:
pode
haver
reaes Inflamatrias locais e
sistmicas; pode haver mutao
do microorganismo e este se
tornar mais virulento.
Microsganismos Inativados
o Vantagens: por desencadear uma
fraca R.I. humoral e celular,
praticamente ausente a incidncias
de reaes inflamatrias.
o Desvantagens: Doses repetidas.