Medresumo 2016 - Módulo 04 - Mecanismos de Agressao e Defesa (Mad) II

www.medresumos.com.
br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 MAD II
MDULO: MECANISMOS DE AGRESSO E DEFESA (MAD) II
Arlindo Ugulino Netto
Raquel Torres Bezerra Dantas
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www.medresumos.com.br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 MAD II
MDULO: MECANISMOS DE AGRESSO E DEFESA II 2016

Arlindo Ugulino Netto; Raquel Torres Bezerra Dantas.
IMUNOLOGIA: INTRODUO AO SISTEMA IMUNOLGICO
O sistema imunolgico (do latim: imuunis =

insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), tambm conhecido como sistema
imunitrio, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bactrias, vrus ou parasitas.
Portanto, a imunologia a cincia que estuda o sistema
imunitrio: suas clulas e rgos, sua fisiologia e
patologia e suas reaes com os demais sistemas
orgnicos.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou no especficos (imunidade inata), como a proteo
da pele, a acidez gstrica, as clulas fagocitrias ou a secreo de lgrimas; e o sistema imunitrio adaptativo
(imunidade adquirida), como a ao direcionada dos linfcitos e a sua produo de anticorpos especficos.
Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, j nascemos. Como exemplo de um
dos integrantes desse sistema tm-se os macrfagos e neutrfilos, clulas fagocitrias com receptores de
baixa especificidade (MHC Complexo Principal de Histocompatibilidade um complexo proteico da clula
fagocitria responsvel por apresentar o antgeno ao linfcito).
Imunidade Adquirida: sistema imunitrio que se potencializa a partir da exposio antgenos, sendo ela mais
especfica. Como exemplo de integrantes, tm-se os linfcitos com receptores CD (Classes de Diferenciaes)
muito mais especficos e seletivos. Esses receptores tambm determinam o grau de maturidade da clula.
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OBS : Antgeno toda partcula ou molcula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual comea pelo reconhecimento
pelos linfcitos e cumula com a produo de um anticorpo especfico. Anticorpo (imunoglobulinas) so glicoprotenas
sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos, presentes no plasma,
tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo (antgenos), realizando assim a defesa do organismo
(imunidade humoral). Depois que o sistema imunolgico entra em contato com um antgeno (proveniente de bactrias,
fungos, etc.), so produzidos anticorpos especficos contra ele.
OBS: Eptopo (determinante antigenico) so sequncias de aminocidos presentes na estrutura proteica do antgeno
que reconhecida por receptores especficos nos anticorpos.
HISTRICO
Sculo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atravs da variolao.
1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pdua, diz "O contgio uma infeco que passa de um para outro...a
infeco se origina de partculas muito pequenas - imperceptveis"
1798: Sir Edward Jenner, vacinao, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contraram varola
bovina ficavam protegidas da varola humana. Inoculou ento um menino de 8 anos com a varola bovina e
obteve resultados satisfatrios. A tcnica foi denominada de vacinao (de vaca).
1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactria que causa a clera, cultivando-a e
injetando em galinhas. Ao voltar de frias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as
galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como
ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do
experimento anterior sobreviveram e as no inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o
envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactria, a ponto de torn-la no letal, e aplicou este
conhecimento para proteger outras doenas. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur
ento produz vacinas para clera, anthrax, e raiva.
Elie Metchnikoff, teoria dos fagcitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuccitos e antecipou a
ideia de que a imunidade era devido s clulas brancas do sangue. Partiu da a definio de imunidade celular.
1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes difteria
pode transferir a proteo. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e
lisar bactrias. Partiu da a definio de imunidade humoral.
1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por
clulas T (restrio das clulas T).
1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de clulas Th1/Th2, atravs do perfil de
citocinas que produzem.
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SISTEMA IMUNE E HOMEOSTASIA
Os sistemas imune, nervoso e endcrino so considerados os trs principais sistemas de contato entre o
indivduo e seu meio ambiente.
Sistema Nervoso origem embrionria: ectoderma; clulas: neurnios; substncias: neurotransmissores.
Sistema Endcrino origem embrionria: endoderma; substncias: hormnios.
Sistema Imunolgico origem embrionria: mesoderma; clulas: leuccitos; substncias: citocinas.
As clulas do sistema imune, diferentemente das clulas desses outros dois sistemas, exercem suas funes
circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de molculas prprias. Essas clulas utilizam
como principais vias de entrada as mucosas e tecidos dos vasos sanguneos e linfticos, que seriam como estradas de
acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em trs fases: o reconhecimento do antgeno, a ativao
dos linfcitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes so iniciadas pelo reconhecimento do antgeno especfico.
Isso induz a ativao do linfcito que reconhece o antgeno e culmina na instalao de mecanismo efetores que
medeiam a funo fisiolgica da resposta, ou seja, a eliminao do antgeno. Depois de eliminado o antgeno, a reao
imune atenuada e a homeostase restaurada.
Reconhecimento dos Antgenos: todo indivduo possui numerosos linfcitos derivados a partir de clones. Cada
clone origina-se de um precursor nico e capaz de reconhecer e responder a um determinante antignico
distinto e, quando o antgeno entra, seleciona um clone especfico pr-existente, ativando-o. Em um primeiro
momento, a linha primordial de defesa imune imunidade inata entra em cena por meio de clulas
apresentadoras de antgenos (macrfagos), que fagocitam e digerem o antgeno patognico, degradando-o em
nvel de peptdeo (eptopo). Esse mesmo macrfago apresenta o eptopo aos linfcitos por meio do seu MHC.
Ativao dos Linfcitos: a ativao dos linfcitos requer dois sinais distintos: o primeiro o antgeno e o
segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos micro-organismos. A
exigncia do antgeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja especfica. A exigncia de um
estmulo adicional, desencadeado pelos micro-organismos ou por reaes imunes inatas (sinal 2), assegura que
as respostas imunes sejam induzidas quando necessrias (isto , contra micro-organismos e outras substncias
nocivas), e no contra substncias incuas, incluindo os antgenos prprios. As respostas dos linfcitos aos
antgenos e aos segundos sinais constituem da sntese de novas protenas, proliferao celular e diferenciao
em clulas efetoras e de memria.
o Sntese de Novas protenas: os linfcitos comeam a transcrever os genes que anteriormente estavam
silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas protenas (citocinas secretadas que estimulam o
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crescimento e a diferenciao dos prprios linfcitos e de outras clulas efetoras; receptores de citocinas; e
outras protenas envolvidas na transcrio dos genes e na diviso das clulas).
o Proliferao celular: em resposta ao antgeno e aos fatores de crescimento formados pelos linfcitos
estimulados pelos antgenos e por outras clulas, os linfcitos antgeno-especfico sofrem diviso mittica.
Isso resulta em proliferao e aumento de tamanho do clone antgeno-especfico, a chamada expanso
clonal.
o Diferenciao em clulas efetoras: parte da prognie de linfcitos estimulados por antgenos diferenciam-se
em clulas efetoras, cuja funo a de eliminar o antgeno. As clulas T auxiliares diferenciadas secretam
citocinas que ativam outras clulas.
o Homeostase declnio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao
seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prognie de linfcitos estimulados por antgenos
morre por apoptose (morte celular limpa, fisiolgica e regulada). Uma grande frao dos linfcitos estimulados
por antgenos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobrevivncia desses linfcitos dependente do
antgeno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo antgeno e, como a resposta imune elimina o antgeno
que a iniciou, o linfcito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivncia.
o Diferenciao em clulas de memria: parte da prognie dos linfcitos B e T estimulados por antgenos no se
diferenciam em clulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linfcitos de memria funcionalmente
quiescentes, que so capazes de viver por longos perodos, aparentemente na ausncia de antgenos.
Fase Efetora das Respostas Imunes eliminao de antgenos: Durante a fase efetora das respostas
imunes, os linfcitos que foram ativados especificamente por antgenos executam as funes efetoras que
induzem a eliminao dos antgenos. Os anticorpos e os linfcitos T eliminam, respectivamente, os micro-
organismos extracelulares e os intracelulares. Essas funes dos anticorpos e das clulas T exigem, muitas
vezes, a participao de outras clulas no-efetoras e de mecanismos de defesa que tambm operam na
imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra
agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subsequente para eliminar micro-organismo. De
fato, como mencionado anteriormente, uma funo geral importante das respostas imunes adquiridas a de
facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos
e clulas que contenham antgenos estranhos. A fase efetora, portanto, necessita da participao de vrios
mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagcitos, que tambm atuam na imunidade
inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
MECANISMOS INATOS (NO-ESPECFICOS)

O sistema inato composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma no especfica,
contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratgias de defesa mais
antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos.
BARREIRAS FSICAS
A pele a principal barreira fsica. A sua superfcie lipoflica constituda de clulas mortas ricas em queratina,
uma protena fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secrees ligeiramente cidas e lpidicas
das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente cutneo hostil ao crescimento excessivo de
bactrias.
O cido gstrico uma poderosa defesa contra a invaso por bactrias do intestino. Poucas espcies so
capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estmago.
A saliva e as lgrimas contm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das
bactrias.
No intestino, as numerosas bactrias da flora normal competem com potenciais patognios por comida e locais
de fixao, diminuindo a probabilidade de estes ltimos se multiplicarem em nmero suficiente para causar uma
doena. por isso que o consumo de demasiados antibiticos orais pode levar depleo da flora benigna
normal do intestino. Com cessao do tratamento, espcies perigosas podem multiplicar-se sem competio,
causando, posteriomente, diversas doenas.
O muco outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo
a sua composio hostil para muitos micro-organismos. Alm disso, contm anticorpos do tipo IgA.
FAGCITOS
Os fagcitos so as clulas, como neutrfilos e macrfagos, que tm a capacidade de estender pores
celulares (pseudpodes) de forma direcionada, englobando uma partcula ou micro-organismo estranho. Este
microrganismo contido num vacolo, o fagossoma, que depois fundido com lisossomas, vacolos ricos em enzimas e
cidos, que digerem a particula ou organismo.
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Os fagcitos reagem a citocinas produzidas pelos linfcitos, mas tambm fagocitam, ainda
que menos eficazmente, de forma autnoma sem qualquer estimulao. Naturalmente esta forma de
defesa importante contra infeces bactrianas, j que virus so demasiado pequenos e a maioria
dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose tambm importante na
limpeza dos detritos celulares aps infeco ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos.
No entanto os fagcitos morrem aps algumas fagocitoses, e se o nmero de invasores e de detritos
for grande, podero ambos, fagcitos e bactrias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em
protenas estruturais, que se denomina ps.
Alm disso, estas clulas produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxignio,
que danificam as bactrias e outros invasores, alm dos tecidos a sua volta.
Neutrfilos: so granulcitos, fagocticos mveis, o mais abundante e sempre o primeiro a
chegar ao local da invaso e sua morte no local da infeco forma o pus. Eles ingerem,
matam e digerem patgenos microbianos. So derivados dos mastcitos e basfilos.
Macrfago: clula gigante, sendo forma madura do moncito, tem capacidade de fagocitar e
destruir micro-organismos intracelulares. A sua diferenciao estimulada por citocinas.
mais eficaz na destruio dos micro-organismos, tem vida longa ao contrrio do neutrfilo.
So mveis e altamene aderentes quando em atividade fagoctica. Macrfagos
especializados incluem: clulas de Kupffer (fgado), clulas de Langerhans (pele) e micrglias
(Sistema Nervoso Central).
Basfilo e Mastcito: so granulcitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa
contra parasitas, tambm so responsveis pela inflamao algica mediadas por IgE.
Eosinfilo: So granulcitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas
tambm participando de reaes de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade.
Envolvido em manifestaes de alergia e asma, via espeficidade por antgeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento um grupo de protenas produzidas pelo fgado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas molculas presentes em bactrias (via alternativa), ou so ativados por anticorpos
ligados a bactrias (via clssica). Ento se inserem na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC,
ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra gua excessiva, levando lise (rebentamento osmtico da
clula).
Outras protenas no especficas incluem a protena C-reactiva, que tambm produzida no fgado e se liga a
algumas molculas comuns nas bactrias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATRIA
A resposta inflamatria fundamentalmente uma reao inespecfica, apesar de ser na prtica controlada pelos
mecanismos especficos (pelos linfcitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-
romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em ltimo caso (crcicos) perda da funo.
A inflamao desencadeada por fatores libertados pelas clulas danificadas, mesmo se por danos mecnicos.
Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatao local (rubor e
tumor), mas tambm atraem os fagcitos, principalmente neutrfilos (quimiotaxia). Os neutrfilos que chegam primeiro
fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfcitos e mais fagcitos. Entre as citocinas
produzidas, as principais so InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral).
MECANISMOS ADAPTATIVOS OU ADQUIRIDOS (ESPECFICOS)

Todo o sistema especfico se concentra na capacidade das clulas imunitrias distinguirem protenas produzidas
pelas clulas do prprio corpo (antignio "self" - ou seja do prprio organismo), e protenas produzidas por invasores ou
pelas clulas humanas sob o controle de vrus (antignio "non-self" - ou seja, que no reconhecido como sendo do
prprio organismo). Esta distino feita atravs de receptores, os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B cell receptors que
so anticorpos presos membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes tm de ser produzidos com
milhes de conformaes. De outro modo no se ligariam a muitos tipos de protenas de invasores, e no os
reconheceriam.
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vo reagir com pptidos prprios. Uma das funes do Timo e Medula
ssea manter os jovens linfcitos sequestrados at que seja possvel determinar quais reagem com molculas do
prprio organismo. Essa funo feita por clulas especializadas desses orgos que apresentam aos linfcitos jovens
molculas produzidas por elas (e, portanto, prprias). Todos os linfcitos que reagem a elas so destrudos, e apenas
aqueles indiferentes a prpria (mais possivelmente reativos a no-prprios) so largados na corrente sangunea.
Os linfcitos que no reagem a prpria so milhes, cada um com milhes de configuraes possveis de
receptores e haver inclusive vrios, cada um com receptor para zonas diferentes de cada protena microbiana possvel.
A esmagadora maioria dos linfcitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja especfico. Aqueles
poucos que a encontram, so estimulados e multiplicam-se. So geradas clulas efetoras com o receptor especfico
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(produtoras de anticorpos ou citotxicas, ou ainda coordenadoras) e clulas memria. As clulas de memria so

quiescentes, tm vida longa e so capazes de reconhecer esse antgeno mesmo muito depois, multiplicando-se em
maior numero e respondendo mais rapidamente a infeces futuras.
LINFCITOS B E PRODUO DE ANTICORPOS

Os linfcitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que em tudo semelhante ao anticorpo, mas est preso na
membrana. Os linfcitos B concentram-se nos gnglios linfticos, onde filtram a linfa, espera de uma molcula que seja
no-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatrio. Para cada molcula possvel h vrios linfcitos
especficos. Logo, assim que haja uma ligao especfica antignio-receptor e se o linfcito for estimulado
+
simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfcitos T CD4 (reguladores ou Helper), eles multiplicam-se e
diferenciam-se em plasmcitos e em clulas-memria. Estas, se a infeco se repetir muitos anos depois, podem iniciar
a reposta mais rapidamente. Os plasmcitos produzem ento grandes quantidades BCR solvel e no preso
membrana, ou seja, anticorpos especficos para aquela molcula.
Os anticorpos so assim protenas receptoras livres no sangue, que so especficas e se ligam molecula no-
self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antgenos na superfcie de bactrias, vrus ou
parasitas. Eles os eliminam de vrias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um vrus
e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas clulas, por exemplo); atrair fagcitos (que reconhecem e so
estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lis-los; ou ainda estimular as clulas citotxicas
(assassinas) para destrurem as clulas identificadas pelo anticorpo.
H vrios tipos de anticorpos: IgM sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG o principal grupo de anticorpos
sanguneos e h vrios subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e tm maior afinidade aps hipermutao; os IgAs so
anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE tm funes de luta contra
parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitrio.
LINFCITO T E CITOTOXICIDADE
+
Os Linfcitos T CD8 so os linfcitos citotxicos ou tambm chamado de Killers. Eles tm cada um, um tipo de
receptor especfico nas suas membranas, gerado aleatriamente numa fase de recombinao gentica do seu
desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da clula B, mas de localizao
membranar). Esses receptores se ligam a outros que todas as clulas humanas possuem (complexo MHC I), e que
apresentam peptdios (fragmentos de protenas) que elas estejam a produzir superficie da clula. No caso que os
+
complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - pptido seja reconhecidos por uma clula T CD8 , esta ltima
desencadear a morte da clula que apresenta o pptido atravz de enzimas citolticas chamadas de perfurinas e
granzimas que induzem a apoptose da clula alvo por desequilbrio osmtico.
+
Todos os linfcitos T CD8 que tm receptores que reagem a substncias do prprio corpo morrem durante o
+
seu "estgio" no timo. Quando o linfcito T CD8 reconhece um antgeno no-self com o seu receptor numa molcula
MHC classe I de uma clula do organismo, ele liberta substncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando
(rompendo osmoticamente) a clula, ou ento libertam mediadores (granzima) que induzem a clula a iniciar a apoptose
+
(morte celular programada). H milhes de linfcitos CD8 em circulao no organismo, cada um com receptores
+
aleatrios para todos os pptidos possiveis no-self. Normalmente o linfcito T CD8 s destroi as clulas se for
+ +
estimulado por citocinas dos linfcitos T CD4 (reguladores). Se um linfcito T CD8 com determinado receptor for
estimulado dessa forma, ele divide-se em mais clulas citotxicas e um pequeno grupo de clulas quiescentes e de
longa esperana de vida, as clulas memria, manter-se-o em circulao (entre o sangue e os gnglios linfticos).
Estas clulas de memria podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rpida e
+
independentemente da presena de citocinas produzidas pelos linfcitos CD4 , aps reconhecimento do pptido para o
qual so especficas apresentado por uma molcula de MHC classe I.
FAGCITOS
Apesar de os fagcitos serem um mecanismo inato, j que respondem a qualquer corpo estranho, eles tambm
so efetores de primeira linha das decises dos linfcitos.
Os fagcitos, especialmente os macrfagos, respondem a citocinas geradas pelos linfcitos (IL-1). Os moncitos
so os precursores dos macrfagos e eles transformam-se em macrfagos se estimulados por citocinas dos T4. Alm
disso, so atrados por outras citocinas e fatores libertados de clulas em locais de infeco activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfcitos T4,
os macrfagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma regio
localizada, matando ambos invasores e clulas humanas.
Alm disso, sob controle dos linfcitos, os macrfagos so responsveis por algumas reaes imunolgicas
especficas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invaso por micobactrias e fungos, sendo o
exemplo mais clebre a tuberculose. uma reao ordenada por citocinas dos T4, quando h infeco intracelular dos
prprios fagocitos. De forma a impedir a disseminao pelo sangue do invasor dentro dessas clulas mveis, os
linfcitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrfagos, e os tornam mais resistentes infeco ("alerta de
bactria endocelular").
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Vale lembrar tambm que as citocinas provocam a adaptao pelos macrfagos de morfologia epitelial em volta
do ncleo da invaso, com numerosas camadas de clulas imobilizadas ligadas por conexes impermeveis, de forma a
sequestrar o invasor.
FILOGENIA DO SISTEMA IMUNE

No que diz respeito escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitrio) muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfoide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, j apresentavam
clulas fagocitrias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfoide e dos rgos
linfoides.
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IMUNOLOGIA: CLULAS DO SISTEMA IMUNE
As clulas que esto envolvidas nas respostas imunes adquiridas so os linfcitos antgeno-especficos, clulas
acessrias especializadas que participam na ativao dos linfcitos, e clulas efetoras que atuam na eliminao de
antgenos.
As clulas do sistema imune esto, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como colees definidas
anatomicamente nos rgos linfoides e como clulas dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organizao
anatmica dessas clulas e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos tm importncia
essencial para a gerao das respostas imunes.
HEMATOPOIESE
Hematopoiese o processo de formao, desenvolvimento e maturao dos elementos do sangue (eritrcitos,
plaquetas e leuccitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como clula hematopoitica
pluripotente, ou clula-tronco, unidade formadora de colnias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As clulas-tronco que
no adulto encontram-se na medula ssea so as responsveis por formar todas as clulas e derivados celulares que
circulam no sangue.
A hematopoiese funo do tecido hematopoitico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoitico forma parte da medula
ssea e ali onde ocorre a hematopoiese normal. A medula ssea o rgo mais importante da gnese das mais
diversas clulas sanguneas pois l esto as clulas-tronco que do origem a clulas progenitoras de linhagens
mielocticas, linfoctica, megacaricitos e eritroblastos.
As clulas-tronco so as clulas menos diferenciadas responsveis pela formao dos elementos figurados do
sangue; as clulas-tronco do origem s clulas progenitoras cuja prognie so as clulas precursoras.
Todas as clulas do sangue originam-se das clulas-tronco hematopoticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passar a sofrer sucessivas mitoses e que participar de um processo de diferenciao para dar origem
as duas principais linhagens: a mieloide e a linfoide.
Depois de sucessivas divises celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de clulas-tronco
hematopoiticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colnias do bao (CFU-S) antecessoras
das linhagens de clulas mieloides (hemcias, granulcitos, moncitos e plaquetas) e a unidade formadora
de colnia-linfcito (CFU-Ly) antecessoras das linhagens de clulas linfoides (linfcitos T e linfcitos B).
Estas unidades formaro as clulas progenitoras.
As clulas progenitoras so unipotentes (esto comprometidas a formao de uma nica linhagem celular) e
tm uma capacidade limitada de auto-renovao.
As clulas precursoras originam-se das clulas progenitoras e no tem capacidade de auto-renovao. Com o
avano da maturao e diferenciao celular, passando por estgios intermedirios em que clulas
sucessivamente tornam-se menores, os nuclolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
caractersticas citoplasmticas aproximam-se mais de clulas maduras (induzidos por citocinas). Estas clulas
passam por uma srie de divises e diferenciaes at se transformarem em uma clula madura. Todas as
clulas amadurecem na medula e so lanadas na corrente, com exceo dos linfcitos T, que se originam na
medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s depois cair na circulao.
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CITOCINAS
As citocinas so mediadores celulares do sistema imunitrio que permitem s clulas comunicar entre si e com
outras de outros orgos. So um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas
citocinas mais importantes:
IL-1: produzidas e liberadas aquando de infeces. Produzem nos centros cerebrais regulatrios febres,
tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamao, estimulam os linfcitos T. A sua ao responsvel por
estes sintomas comuns na maioria das doenas. No crebro h libertao de prostaglandina E2, que estimula o
centro da temperatura, aumentando a sua configurao. A aspirina inibe a formao da prostaglandina (bloqueia
a enzima que a produz) e por isso que diminui a febre e mal estar nas afeces virais.
IL-2: Estimula a multiplicao dos linfcitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfcitos.
IL-3: Estimula o crescimento e a secreo de histamina.
IL-4: Estimula multiplicao dos linfcitos B; produo de anticorpos, resposta do tipo TH2.
IL-5: Estimula multiplicao e diferenciao de linfcitos B; produo de IgA e IgE, alergias.
IL-6: Estimula a secreo de anticorpos.
IL-7: Induz a diferenciao em clulas B e T progenitoras.
IL-8: Quimiocina;induz a adeso ao endotlio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
IFN-alfa: Interferon. Ativa as clulas em estado de "alerta viral". Produo diminuida de protenas, aumento de
enzimas antivirais (como as que digerem a dupla hlice de RNA tipica dos virus) e aumentam tambm a
apresentao de pptidos internos nos MHC I aos linfcitos. Estimula os linfcitos NK e T8.
IFN-gama: Ativa os macrfagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamao, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
TNF-alfa: Induz a secreo da citocina e responsvel pela perda extensiva de peso associada com inflamao
crnica.
TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
CLULAS DO SISTEMA IMUNOLGICO

Clulas do sistema imune so altamente organizadas como um exrcito. Cada tipo de clula age de acordo
com sua funo. Algumas so encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supresso
(inibio), outras apresentam o inimigo ao exrcito do sistema imune, outras s atacam para matar, outras constroem
substncias que neutralizam os invasores ou neutralizam substncias liberadas por eles. As clulas esto
organizadas nos seguintes grupos:
Sistema Fagocitrio Mononuclear
Sistema Granulcito Polimorfonucleares
Sistema Linfocitrio
Sistema de Clulas Dendrticas (Clulas Apresentadoras Profissionais)
SISTEMA FAGOCITRIO MONONUCLEAR

Dessa famlia fazem parte clulas (moncitos e macrfagos) cujas caractersticas so: ncleo de morfologia
nica e capacidade de fagocitar partculas, degrad-las e express-las, na membrana, na forma de pequenos
peptdeos associados a molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingls, major
histocompatibility complex). Alm de realizar fagocitose e opsonizao, os macrfagos podem apresentar efeito
citotxico sobre clulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
1. Moncitos: Os moncitos esto presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuccitos circulantes.
Participam da formao dos granulomas (tuberculose, lepra, filariose). O granuloma nada mais que o
antgeno rodeado por uma barreira de moncitos durante o processo de defesa. Realizam um mecanismo
denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que um mecanismo da
imunidade inata.
2. Macrfagos: So clulas teciduais e de grande poder fagoctico derivadas dos moncitos. Dentre suas
principais funes na imunidade destaca-se: Apresentao de antgenos (MHC-II); Clulas de limpeza;
Produo de citocinas inflamatrias e regulatrias. Podem ser encontradas: no SNC (Micrglia); no Fgado
(Clulas de Kupppfer); na pele (Clulas de Langehans); no Pulmo (Macrfagos Pulmonares).
SISTEMA GRANULCITO POLIMORFONUCLEARES

Fazem parte dessa famlia as clulas que tm como caractersticas comuns: a presena de grnulos no
citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes cidos e bsicos, e um ncleo multilobulado (2-4 lbulos)
ou segmentado. Essas clulas, presentes, sobretudo, no sangue e nas mucosas, so os neutrfilos, os eosinfilos e
os basfilos.
1. Basfilos: apresentam ncleo em forma irregular sem a diviso em lbulos e grnulos com afinidade por
corantes bsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal funo a liberao de diferentes mediadores,
como a histamina (associada heparina), os leucotrienos, as prostaglandinas e serotonina. O basfilo uma
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clula tpica do sangue, sendo o mastctio a clula que exerce funes similares s do basfilo nas mucosas
e no tecido conjuntivo.
2. Neutrfilos: apresentam ncleo segmentado em 2 a 5 lbulos e grnulos que no tem afinidade seletiva para
corantes bsicos ou cidos. So, portanto, clulas inflamatrias que chegam mais rapidamente ao local da
injria. a classificao leucocitria mais populosa (65%). Tm como funes: Fagocitose; Liberao de
Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase cida e alcalina, colagenase e citocinas).
3. Eosinfilos: apresentam ncleo bilobulado e grnulos que tem afinidade por corantes cidos, como a eosina,
apresentando colorao avermelhada. O seu percentual entre os leuccitos no sangue de 3%. Apresentam
diminuda atividade fagocitria e como tm como principal funo: Protena Bsica Principal (MBP);
Peroxidase Eosinoflica; muito presentes em processos alrgicos em infeces parasitrias. Sua funo
principal a realizao de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos
(ADCC), que um mecanismo da imunidade inata.
SISTEMA LINFOCITRIO
H dois tipos principais de linfcitos clssicos: os linfcitos T (LT) e os linfcitos B (LB). Os linfcitos T podem ser
de dois tipos: linfcitos T auxiliares (LTh CD4) e linfcitos T citotxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras clulas
para exercer suas funes:
Os macrfagos ativam a capacidade fagoctica e a produo de molculas (monocinas e outras);
Os LB induzem a maturao fazendo que se tornem plasmcitos, secretando anticorpos, ou LB de memria;
Os LTc induzem a atividade citotxica contra clulas tumorais e infectadas por vrus e outros parasitas
intracelulares.
Portanto, tem-se como clulas do sistema linfocitrio:

1. Linfcitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativao onde fazem parte os receptores de clulas T (TCR),
responsvel por reconhecer o complexo MHC-peptdeo, expresso nas clulas apresentadoras de antgenos.
Podem ser do tipo T citotxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, tambm chamado de helper).
2. Linfcitos B (LB): Apresentam receptores de clulas B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou
anticorpos so chamadas de plasmcitos (principal produtor de anticorpos, em que h uma diferenciao e
amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antgeno tem a funo de se
ligar e neutralizar o anticorpo ou a funo de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonizao).
1
OBS : O TCR um receptor altamente especfico com funo de
reconhecer o complexo peptdeo MHC, por meio da resposta
adquirida. Alm do TCR, h molculas presentes na membrana do
linfcito que tem com funo permitir uma co-estimulao, que so do
tipo CD (grupo de diferenciao), sendo elas CD8 ou CD4. Essas
molculas servem como caractersticos marcadores fenotpicos de
cada respectivo linfcito: O LTc est marcado com CD8 e o LTh com
o CD4. Quando uma clula APC (Clula Apresentadora de Peptdeo),
como uma clula dendrtica, fagocita um antgeno, esta metaboliza o
mesmo at degrad-lo a molculas de peptdeo. Para degrad-lo totalmente, a APC necessita da ao de um linfcito.
Simultaneamente degradao do antgeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao
peptdeo. Em sua membrana, a APC expe o complexo peptdeo-MHC aos linfcitos T, que por meio de seu receptor
TCR, reconhece o peptdeo antignico via MHC. Outras molculas, como o CD8 ou CD4 (em outra clula), amplia essa
avidez de reconhecimento da clula.
OBS: De um modo geral, o linfcito T citotxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ao sobre
peptdeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para
liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelos poros
produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando clulas esto infectadas por protenas
estranhas (como as tumorais), necessria a sua morte completa, sendo importante a ao direta do LTc e de suas
enzimas. J os LTh reconhecem o complexo MHC-peptdeo vindo da APC, mas respondem a ameaas de naturezas
extracelulares: parasitose, bactrias extracelulares, etc.
OBS: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o
complexo MHC-peptdeo, o linfcito T libera citocinas que ativa o LB, o qual se
diferencia em plasmcito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que
neutralizam antgenos.
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OBS : Opsonina qualquer fator que auxilia a fagocitose de antgenos por
clulas fagocitrias, como o prprio anticorpo funciona. Esse processo de
facilitao chamado de opsonizao. Opson uma palavra grega que
significa condimento, tempero, molho, ou seja, algo que facilite a digesto. Uma
das mais importantes opsoninas provm do complemento: a C3b.
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3. Clulas Natural Killers (NK Cells): As clulas assassinas naturas (NK de, natural killer), so semelhantes
aos linfcitos, mas no apresentam TCR. So de natureza linfoide mas no tem a especificidade dos linfcitos T
e B, no fazendo parte ento da resposta imune adquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como funes a lise
de clulas infectadas por vrus, de clulas tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa
citotoxicidade se d por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, h
a liberao de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas
por no conseguir, libera esses mediadores qumicos). Esse processo ocorre quando o antgeno se liga ao
anticorpo.
SISTEMA DE CLULAS DENDRTICAS

Essas clulas so assim chamadas porque apresentam expanses citoplasmticas em forma de dendritos,
assim como os neurnios. Apresentam como principal funo a fagocitose e a apresentao de antgenos na sua
membrana. As primeiras clulas dendrticas identificadas foram as clulas de Langerhans da epiderme.
Acredita-se que essas clulas migram da pele para os linfonodos regionais e bao, onde ocupam locais
diferentes e desempenham funes distintas. As clulas dendrticas que ficam nos folculos linfoides, onde as clulas
predominantes so LB, so encontradas sob o epitlio da maioria dos rgos. Sua funo a captura de antgenos
estranhos e seu transporte para os rgos linfoides secundrios.
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OBS : ADCC: quando ocorre a infeco por microrganismos, j sabemos que ocorrer um processo de reao em que
anticorpos sero liberados para realizar a opsonizao, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente
invasor. Contudo, se este for muito grande, as clulas efetoras como os macrfagos produziro fatores de morte
- -
intracelular (como o NO, O2 , OCl : intermedirios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do
microrganismo. As clulas NK passam a secretar substancias como perfurinas e granzimas, causando a morte do
microrganismo por apoptose.
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IMUNOLOGIA: RGOS DO SISTEMA IMUNE
As clulas do sistema imune esto organizadas em tecidos ou rgos linfoides.

Essas estruturas so denominadas linfoides porque as clulas que predominam no
estroma so linfcitos; no entanto, outras clulas do sistema imune (macrfagos, clulas
dendrticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (clulas epiteliais, endoteliais,
fibroblastos) esto presentes, nesses rgos, em menor proporo.
Os rgos linfoides, de acordo com sua funo, podem ser classificados em
primrios (geram e amadurecem clulas do sistema imune) ou secundrios (local onde
ocorre a reposta imune: encontro do antgeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma
clula caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores
celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas clulas precisam ser
amadurecidas nos rgos linfoides primrios.
rgos linfoides primrios: os linfcitos passam por processos de maturao e
diferenciao. Os principais rgos linfoides primrios nos mamferos so: a
medula ssea e o timo.
rgos linfoides secundrios: so os linfonodos (ou gnglios linfticos), o bao,
a prpria medula ssea e os tecidos linfoides associados mucosa (MALT,
mucosal-associated lymphoid tissue).
RGOS LINFOIDES PRIMRIOS
MEDULA SSEA
A medula ssea, popularmente
conhecida como "tutano", um tecido
gelatinoso que preenche a cavidade
interna de vrios ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue perifrico
como: hemcias, leuccitos e plaquetas.
A medula ssea constituda por um
tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. nela que o
organismo produz praticamente todas as
clulas do sangue: glbulos vermelhos
(Eritrcitos), glbulos brancos
(Leuccitos) e plaquetas (Trombcitos).
Estes componentes do sangue so
renovados continuamente e a medula
ssea quem se encarrega desta
renovao. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade evidenciada
pelo grande nmero de multiplicaes
celulares.
No incio da gestao, a
hematopoiese funo do saco
vitelnico. Semanas depois, o processo
de gerao das clulas do sangue passa
a ser funo do bao e fgado, para s
depois, assumir a medula ssea repleta
de steam cells. Ao nascer, a
hematopoise acontece principalmente
em nvel da medula ssea.
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TIMO
O timo um rgo linftico bilobulado que est localizado na poro
anterossuperior da cavidade torcica. Limita-se, superiormente pela traqueia,
a veia jugular interna e a artria cartida comum, lateralmente pelos pulmes
e inferior e posteriormente pelo corao.
Os lobos timicos so revestidos por uma cpsula de colgeno frouxo,
que invade o interior do rgo, delimitando estruturas denominadas lbulos.
Esses lbulos so formados por duas regies distintas: a cortical e a
medular. Na interseco entre essas duas regies, delimita-se a juno
corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com clulas do epitlio tmico,
macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes, percusores dos linfcitos T
oriundos da medula ssea (denominados timcitos) so submetidos aos
processos de maturao, seleo e diferenciao.
Durante o processo de maturao, os timocitos passam a expressar
receptores especficos de antgenos (TCR, do ingls, T cell receptor) e outras
molculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes
nos mecanismos de ativao dessas clulas.
O timo, que apresenta como funo principal a maturao do LT,
possui uma cpsula de tecido conjuntivo denso no modelado que dele
partem septos que dividem os lobos em lbulos. Cada lbulo do timo
constitudo por crtex e medula.
Crtex: composto por um grande numero de linfcitos T (timcitos) que migram da medula ssea para a
periferia do crtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Alm disso, o crtex possui
macrfagos e clulas reticulares epiteliais.
Medula: caracteriza-se pela presena dos corpsculos de Hassall (tmicos), que consiste no conjunto de
clulas dendrticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timcitos da medula so clulas T
imunocompetentes. A funo dos corpsculos tmicos pode ser associada ao local de morte dos linfcitos T da
medula. Encontra-se tambm, nessa regio, vasos linfticos e sanguneos.
A partir do momento em que os timcitos expressam os receptores de antgenos na membrana, esses so

selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de molculas que reconhecem. Durante o processo de seleo, os
timcitos passam pelo processo de diferenciao e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotxico (LTc).
1
OBS : O linfcito T imaturo marcado com CD44+. por meio desse marcador que o mesmo reconhecido para entrar
no timo. Vale ressaltar tambm que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele citotxico,
apresenta CD3 e CD8, e quando ele auxiliar, CD3 e CD4.
MECANISMO DE MATURAO DO LT
Os precursores dos linfcitos T (clulas CD44+), provenientes da medula ssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotticos derivados do epitlio tmico, instalam-se na regio logo abaixo da cpsula (regio
subcapsular) e medida que se tornam maduros, migram do crtex para a medula. A transio atravs dos vasos ocorre
provavelmente pela associao da molcula CD44, presente nos precursores de LT, a molculas de hialuronato.
Durante a migrao no timo, as clulas so submetidas aos efeitos de hormnios tmicos (timopoetina, tomisina-
1 e timosina-4, timulina e fator tmico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por clulas epiteliais
tmicas e passam a proliferar e expressar molculas de membrana.
Quando chegam da medula ssea, essas clulas precursoras no apresentam molculas de membrana tpicas
de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na proliferao
dessa populao de timcitos imaturos, que do origem a clulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-positivas). Durante o
progresso de maturao, as clulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as
leva a proliferar sob estmulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Alm disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
TCR-1: apresenta uma cadeia gama () e outra delta ()
TCR-2: apresenta uma cadeia alfa () e outra beta (), mais comum no sistema linftico.
As clulas que expressam TCR maturam antes das que expressam TCR e so menos dependente do timo,
podendo maturar em locais extratmicos. O TCR, como sabemos, o receptor de LT que reconhece molculas do
complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antgenos peptdicos. No entanto, enquanto o
TCR-2 reconhece o MHC-peptdeo, o TCR-1, alm destes complexos, reconhece fosfoacares, fosfosteres e outros
antgenos no proteicos. De acordo com a capacidade dos linfcitos T (expressam TCR-2) em reconhecer complexos
MHC-peptdeos, eles so selecionados e essa seleo realizada em duas fazes: seleo positiva e seleo negativa.
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Seleo positiva: medida que os timcitos entram em contato com clulas epiteliais do crtex tmico (que sintetizam
molculas do MHC prprias associadas com peptdeos prprios oriundos das membranas celulares ou dos lquidos
corporais), eles so selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptdeo. Os timcitos que
apresentam TCR com um limite mnimo de avidez por esses peptdeos prprios so selecionados positivamente, ou
seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, no
ataquem clulas do prprio organismo. Durante a seleo positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o
complexo MHC classe I-peptdeo passam a expressar CD8 porque essa molcula adere molcula de classe I e um
sinal emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas clulas tornam-se linfcitos T citotxicos
(CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptdeo, a molcula CD4 adere
molcula de classe II e um sinal emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas clulas tornam-se linfcitos
T auxiliares (CD3+CD4+).
Seleo Negativa: os linfcitos que sobrevivem na fase de seleo positiva passam pela seleo negativa. Esse tipo
de seleo pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timcitos com peptdeos apresentados tanto pelas clulas
epiteliais tmicas quanto pelos macrfagos e clulas dendrticas interdigitantes. Nessa seleo, os TCRs que
reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptdeos morrem por apoptose; os que
reconhecem com mdia afinidade, sobrevivem. Portanto, os timcitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que
reconhece com mdia afinidade complexos formados pelas protenas MHC classe I ou II associadas com peptdeos.
Aps o processo seletivo, essas clulas migram, pelos vasos sanguneos e linfticos presentes na regio medular,
para os rgos linfoides secundrios onde ocuparo regies especificas de linfcitos T, denominadas regies timo-
dependentes ou T-dependentes.
No timo, portanto, h tambm um ensinamento ao linfcito T quanto composio de peptdeos estranhos e

prprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar protenas estranhas das
produzidas pelo prprio organismo.
RGOS LINFOIDES SECUNDRIOS

Os tecidos linfoides secundrios so os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou
celular. As clulas presentes nesses tecidos secundrios tiveram origem nos tecidos primrios, que migraram pela
circulao e atingiram o tecido. Neles esto presentes os nodos linfticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos,
as placas de Peyer, tonsilas bao e medula ssea. Devemos aqui destacar a medula ssea, que rgo primrio e
secundrio ao mesmo tempo.
LINFONODO
Linfonodos so rgos pequenos em forma de feijo que aparecem no
meio do trajeto de vasos linfticos. Normalmente esto agrupados na superfcie e
na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na regio
inguinal, no pescoo, regio esternal, etc. Tambm encontramos linfonodo ao redor
de grandes vasos do organismo. Eles filtram a linfa que chega at eles, e
removem bactrias, vrus, restos celulares, etc.
So caracterizados por concentrar os folculos linfoides (LB) e as
regies intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfticos, exercendo a funo de
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filtrao da linfa. Os linfonodos apesentam uma cpsula de colgeno que se estende em forma de trabculas para o
interior do rgo e s quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfticos aferentes,
percorre pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linftico eferente. Ao longo dos
seios, h um grande numero de macrfagos responsveis pela fagocitose das partculas que entram no linfonodo com a
linfa. Carreados pela linfa, tambm chegam aos linfonodos clulas dendrticas ou macrfagos que capturam antgenos
na pele e nas mucosas.
O parnquima do linfonodo constitudo pelas regies cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de
LT). A regio cortical subdividida em crtex superficial, onde esto os folculos linfoides, constitudos de LB e de
clulas dendrticas foliculares, e em crtex profundo ou paracrtex (linfcitos T e clulas dendrticas interdigitantes).
Na regio medular esto presentes macrfagos, linfcitos, clulas dendrticas e, quando o linfonodo foi
recentemente ativado, so encontrados os plasmcitos, linfcitos B secretores de anticorpos.
BAO
Diferentemente dos linfonodos (que captam antgenos da linfa), o
bao capta antgenos do prprio sangue. O bao um rgo linfoide
secundrio presente no quadrante superior esquerdo do abdome e
responsvel pela remoo tanto de partculas estranhas do sangue como
de hemcias e plaquetas envelhecidas.
O bao revestido por uma cpsula de colgeno da qual se
estendem fibras reticulares que formam o arcabouo do parnquima
esplnico. A maior parte do parnquima composta por cordes
esplnicos celulares e uma rede de sinusoides/seios vasculares,
preenchidos de sangue. Essa regio denominada de polpa vermelha.
A outra parte do parnquima, que corresponde a 5-20% de massa
esplnica, e est presente ao redor das artrias e arterolas centrais, a
poro linfoide denominada de polpa branca.
A polpa branca est disposta ao redor das arterolas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS),
composta de linfcitos T e clulas dendrticas interdigitantes; entre os LT esto presentes os folculos linfoides primrios
e secundrios, compostos, como j mencionado, de LB e clulas dendrticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a
polpa branca, encontra-se uma regio denominada zona marginal, onde esto os macrfagos e os linfcitos. Os
macrfagos presentes na zona marginal so importantes na resposta a antgenos T-independentes, que so na sua
maioria polissacardeos complexos.
TECIDOS LINFTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)

So constitudos por infiltraes de linfcitos e ndulos linfticos
do trato gastrointestinal, respiratrio e urinrio.
GALT: est localizado no leo (onde formam agregados
linfticos denominados Placa de Peyer), sendo constitudos por
clulas B e T.
NALT: localizado na mucosa nasal.
SALT: localizado na pele.
DALT: localizados no ductos associados aos gnglios linfticos.
BALT: localizados na parede dos brnquios.
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OBS : Em resumo, temos: ao entrar no epitlio, o antgeno fagocitado por clulas fagocticas e o levam em direo a
vasos linfticos. Esses vasos se encarregam de levar o antgeno fagocitado em direo ao vaso aferente do linfonodo
mais prximo. Neste linfonodo, por meio da apresentao antignica, se inicia a reposta imune: reconhecimento,
proliferao das clulas, sntese de protenas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para
deletar o antgeno) e a formao de clulas de memria (que no reagiram resposta, mas que obtiveram outros
marcadores para responder futuras agresses).
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IMUNOLOGIA: IMUNIDADE INATA
Como j sabemos, a resposta imune divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora
ambas aconteam simultaneamente, cada uma apresenta clulas especficas para cada tipo de resposta.
O sistema imune inato a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substncias ou
estruturas exteriores, ou seja, a primeira resposta de defesa do organismo.
a imunidade fornecida pelos macrfagos (clulas fagocitrias); pela pele, que uma barreira de proteo
contra micro-organismos invasores; por substncias qumicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema
complemento (um complexo de protenas que atuam na imunidade). Portanto, uma imunidade nativa, natural e
inespecfica, ou seja, no tem preferencia de qual micro-organismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas
defende o organismo de forma rpida, inespecfica e aguda.
Apesar de ser inespecfica e rpida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa.
Podemos indentificar, portanto, algumas diferenas entre esses dois tipos de resposta imune:
Especificidade: Os micro-organismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de padres

moleculares associados a patgenos (PAMPs), de modo que por meio desses padres que as clulas da
resposta imune inata os reconhece. por isso que no h diferena de especificidade pelo sistema imune inato,
uma vez que os PAMPs so estruturas em comum a todos os micro-organismos. Diferentemente da imunidade
adaptativa, que reconhece peptdios especficos dos micro-organismos, que sero degradados e apresentados,
para serem reconhecidos especificamente por receptores dos linfcitos (TCR e BCR).
Receptores: os receptores das clulas dos dois tipos de respostas so codificados de maneira diferente. Os
receptores da imunidade inata so representados por receptores da linhagem germinativa (lipopolissacardeos,
resduos de N-formil metionina, receptores de manose e de scavenger), com uma diversidade limitada. J a
produo dos receptores da resposta imune adaptativa acontece por recombinao somtica de genes para que
haja uma alta especificidade de receptores.
Distribuio dos receptores: clulas do sistema imune inato apresentam receptores no-clonais (receptores
idnticos em todas as clulas de uma mesma linhagem). J as clulas do sistema imune adaptativo so da srie
clonal (clones de linfcitos com especificidades distintas expressam receptores diferentes).
Discriminao entre peptdeos prprios e no-prprios: a imunidade inata capaz de diferenciar as clulas
do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as clulas do primeiro no so reconhecidas. Bem como
ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferenciao baseada na seleo contra-linfcitos
auto-reativos (que quando falha, d origem a autoimunidade).
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COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
BARREIRAS
Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
Defensinas: enzimas com funo microbicida (morte microbiana).
Linfcitos intra-epiteliais: linfcitos presentes no epitlio (que no tm caractersticas de resposta adquirida)
que causam a morte microbiana.
CLULAS EFETORAS CIRCULANTES

Neutrfilos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.
Macrfagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secreo de citocinas que estimulam a inflamao. Caso
seja necessrio, ele serve como um apresentador de antgeno, solicitando um outro tipo de resposta imune.
Clulas NK: responsvel pela lise de clulas infectadas e ativao de macrfagos. um tipo de linfcito que,
como exceo, no participa da reposta imune adquirida por no possuir TCR ou BCR (receptores de alta
especificidade).
PROTENAS EFETORAS CIRCULANTES

Complemento: causam a morte de microrganismos, opsonizao (facilitao da fagocitose) e ativao de
leuccitos. Quando as clulas do complemento so ativadas, geram uma cascata de ativaes que terminam na
formao de um complexo de ataque membrana, que se liga ao microrganismo, na tentativa de causar lise no
mesmo.
Lectina de ligao manose (colectina): opsonizao de microrganismos, ativao do complemento (via da
lectina).
Protena C-reativa (pentraxina):
opsonizao de microrganismos e
ativao do complemento. A
presena da bactria ativa a PCR,
servindo como um fator facilitador
da fagocitose, se ligando a bactria
e eliminando cargas que repelem a
bactria e o macrfago. A PCR
mensurada em processos de
inflamao aguda.
Fatores da coagulao: bloqueio dos tecidos infectados.
CITOCINAS
TNF, IL-1, quimiocinas: inflamao;
IFN-, IFN-: resistncia infeco viral;
IFN-: ativao de macrfagos;
IL-12: produo de IFN- pelas clulas NK e pelas clulas T;
IL-15: proliferao de clulas NK;
IL-10, TGF-: controle da inflamao.
RESISTNCIA NATURAL EXTERNA
PELE
A pele a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfcie lipoflica constituda de clulas
mortas ricas em queratina, uma protena fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secrees ligeiramente
cidas e lpidicas das glndulas sebcea e sudorpara criam um microambiente cutneo hostil ao crescimento excessivo
de bactrias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como:
Queratincitos: clulas que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
Pelo: funo de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfcie epitelial.
Glandulas sebcias e sebo
Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
Microbiota da pele
18
EPITLIO RESPIRATRIO
Est em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais:
Microbiota
Clios
Muco
Enzimas (amilase, lisozima)
EPITLIO GASTRO-INTESTINAL
Microbiota
Peristaltismo
c. Clordrico
Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
Microbiota
Urina (pH e fluidez)
Muco (canal endocervical)
Enzimas (esperminas e espermidinas)
RESISTNCIA NATURAL INTERNA CLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO

A resistncia natural interna do sistema imune inato rene aquelas clulas que, sem uma avidez especfica por
antgenos, tm capacidade de fagocit-los, produzir citocinas (e outros mediadores), alm de apresentar esses
antgenos, ativando o sistema imune adaptativo.
MACRFAGOS (M)
So clulas de grandes dimenses do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que
fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrfagos derivam dos moncitos do sangue
(que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrfagos) e de clulas conjuntivas
ou endoteliais. Intervm na defesa do organismo contra infeces. Possuem duas grandes
funes na resposta imunitria: fagocitose e destruio do microrganismo; e apresentao
de antignios a linfcitos T. Suas funes mais relevantes so:
Fagocitose
APC (apresentao de antgenos para os linfcitos)
Secreo de citocinas e mediadores
NEUTRFILOS
Os neutrfilos so uma classe de clulas sanguneas leucocitrias, que fazem parte do
sistema imunitrio do corpo humano. So leuccitos polimorfonucleados, tm um tempo de vida
mdio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e so os primeiros a chegar s reas de inflamao,
tendo uma grande capacidade de fagocitose. Esto envolvidos na defesa contra bactrias e
fungos. Os neutrfilos possuem receptores na sua superfcie como os receptores de protenas do
complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e molculas de adeso. Tem
como funes:
Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos sero mortos pela liberao de enzimas
hidrolticas e de espcie reativa de oxignio. O consumo de oxignio durante a reao de espcies de oxignio
chamado de queima respiratria que nada tem a ver com respirao celular ou produo de energia;
Secreo de Citocinas e Mediadores;
Degranulao: liberam grnulos especficos ou "secundrios" (Lactoferrina e Catelicidina); Grnulos azurfilos
ou "primrios" (Mieloperoxidase, Protena de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino
protease neutrfilo elastase e Catepsina G); Grnulos tercirios (Catepsina, Gelatinase).
CLULAS NK
As clulas exterminadoras naturais ou clulas NK (do ingls Natural Killer Cell) so um tipo de linfcito
(glbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunolgico de defesa. Elas so activadas em resposta a vrios
diferentes estmulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitrio, por
estimulao dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a poro Fc das imunoglobulinas
e pelos receptores de ativao ou inibio, especficos das clulas NK.
As clulas NK so citotxicas (txicas para a clula) e identificam as clulas que esto com vrus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As clulas NK so componentes importantes na defesa imunitria no especifica. Partilham um progenitor
comum com os linfcitos T. So originrias da medula ssea e so descritos como grandes e granulares. Estas clulas
19
no destroem os micro-organismos patognicos diretamente, tendo uma funo mais relacionada com a destruio de
clulas infectadas ou que possam ser cancergenas. No so clulas fagocticas. Destroem as outras clulas atravs do
enfraquecimento da membrana plasmtica, causando difuso de gua e ons para o interior da clula e aumentando o
seu volume interno at um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. So quimicamente caracterizadas pela presena de
CD56 e ausncia de CD3.
Podemos destacar as seguintes funes:
Vigilncia
Apoptose
1
OBS : PAMPs e PRRs. Os patgenos
possuem molculas altamente conservadas
presentes em suas clulas. Essas molculas
so chamadas de PAMPs (padres
moleculares associados aos patgenos). O
S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio
dos PRRs (receptores de reconhecimento de
padres; Ex: receptores Toll-like ou TLRs).
Receptor Toll-like LPS, RAS,
bactrias GRAM negativas;
Receptor Manose manose
presente nos microrganismos.
Receptor Transmembrana 7 -hlice
peptdeos N-formil metionil.
OBS: Funo microbicida dos fagcitos - Fagocitose

1. Reconhecimento: reconhecimento dos padres (PAMPs)
pelos PRRs.
2. Emisso dos pseudpodes para que ocorra o
envolvimento dos microrganismos
3. Formao da vescula endoctica (fagossoma) ou
engolfamento.
4. Fuso do lisossomo com o fagossoma, formando o
fagolisossomo, no qual ocorre a liberao de enzimas
lisossmicas.
5. Morte dos micro-organismos: os mecanismos de morte
interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos macrfagos,
podem ser de dois tipos:
Mecanismo de morte intracelular independente de oxignio: o microrganismo morre devido ao acmulo
de cido lctico produzido pela prpria clula hospedeira, proveniente do metabolismo anaerbio da
glicose. O acumulo desse acido causa diminuio do pH intracelular, criando um abiente bactericida ou
bacteriosttico, dependendo da bactria em questo.
Mecanismos de morte intracelular dependente de oxignio: a endocitose de microrganismos aumenta o
consumo de oxigenio nas clulas fagocticas, o que desencadeia o chamado desvio da hexose
monofosfato (exploso respiratria) e a formao de intermedirios reativos de oxignio (ROI, reactive
oxygen intermediates). A ativao desses mecanismos envolve a participao de duas enzimas
principais:
o A NADPH oxidase (fagcito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para formar
NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical superxido. O radical superxido, pela
presena de um eltron no partilhado, torna-se extremamente reativo e toxico para vrias
espcies bacterianas.
o A superxido dismutase (SOD), que catalisa a reao na qual radicais de superxidos so
convertidos em perxido de hidrognio (H2O2) e O2. O H2O2, produzido pela ao superxido
dismutase, degradado pela mieloperoxidase, na presena de ons cloro e iodo para produzir
hipoclorito ou hipoiodeto, tambm txicos para espcies bacterianas. Esses produtos gerados
pela ao da mieloperoxidase so txicos para uma srie de microrganismos incluindo
bactrias, vrus, fungos, Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma
mansoni.
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Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrognio (RNI): uma via de morte intracelular
dependente de oxigenio leva a produo de intermedirios reativos de nitrognio. A principal molcula
produzida por esta via o oxido ntrico (NO), uma molcula diatomica sintetizada e a partir do
aminocido L- arginina, txica para bactrias, protozorios e clulas tumorais. A produo de NO por
macrfagos depende da expresso da enzima iNOS (sintase induzida de xido ntrico), cuja a produo
estimulada por molculas como o LPS (em bactrias gram-negativas). O iNOS catalisa a reao que
remove de forma oxidativa o tomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-
citrulina. O NO, em meio lquido, altamente reativo e instvel. Essa alta instabilidade faz essas
molculas reagirem entre si, com gua e oxigenio, gerando outro radial, o dixido de nitrogenio (NO2),
nitrito e nitrato.
OBS: Funo das clulas NK. As NK cells so responsveis por eliminar clulas infectadas com vrus e clulas
tumorais. O macrfago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as clulas NK (que
possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-, que tem a
funo de estimular a lise do macrfago. De forma mais detalhada, h duas formas de as clulas NK reconhecerem
macrfagos infectados e macrfagos normais:
Os macrfagos normais expressam um MHC
de receptor de clulas prprias. A clula NK
apresenta dois receptores: um receptor que
ativa e outro que inativa a sua ao. Quando
ocorre a ligao NK-macrfago, o receptor
ativante se liga com o MHC especfico do
macrfago e o receptor inativante se liga com
o MHC da classe I prprio (presente em
organelas prprias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibitrio
predomina, realizando a remoo de fosfatos
da NK, induzindo a sua inibio.
Macrfagos infectados apresentam o seu
MHC da classe I inativado, o que impede o
reconhecimento inibitrio pela NK, ativando a
ao citotxica da NK.
PROTENAS
PROTENAS DO SISTEMA COMPLEMENTO

So proteases que se tornam ativas na presena
do micro-organismo, e passam a atuar em cascata e
culminam com a lise do mesmo, formando uma estrutura
proteica chamada de MAC (complexo de ataque
membrana). Em sntese, o sistema complemento
formado por um conjunto de protenas ativadas em
cascata, sendo suas funes: lise celular, a opsonizao, o
desenvolvimento do processo inflamatrio e a retirada de
complexos imunes (complexos antgeno-anticorpo) da
circulao. As molculas desse sistema, produzidas na sua
grande maioria no fgado, esto presentes no plasma
sanguneo na forma ativa ou em baixo nvel de ativao
espontnea.
A ativao das molculas do sistema complemento
pode ocorrer pela via clssica (ativada pela associao de
antgenos a molcula de IgG ou IgM), via alternativa
(ativada diretamente por alguns tipos de antgenos sem a
participao de molculas de imunoglobulinas) e via da
lectina.
Com a presena do anticorpo, a via clssica, de
maneira especfica, ativada (portanto, faz parte do
sistema imune adaptativo). J a via alternativa se inicia
sem ser necessria a presena do anticorpo (inespecfica).
O modo de como se inicia a ativao de cada via a nica
diferena entre elas.
21
Cabe a ns iniciarmos a cascata de ativaes do sistema complemento a partir da via alternativa, que est
enquadrada no sistema imune inato, que mais antiga, em termos evolucionrios, que a via clssica. Na ativao do
complemento pela via alternativa, h algumas molculas comuns via clssica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9.
A ativao da via alternativa ocorre porque, no sangue, h sempre uma concentrao de C3, protease que na
forma ntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pr-enzima. Ao dar-se incio na via alternativa, ocorre hidrlise
da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira responsvel por se depositar na membrana da
bactria, com funo de opsonizao e fagocitose. A segunda est envolvida no processo de inflamao. Quando a C3b
se dissocia da membrana do micro-organismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5
em C5a (tambm relacionada com o processo inflamatrio) e C5b (associa-se s molculas C6, C7, C8 e C9, formando
um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a lise, de forma similar ao que ocorre na ativao pela via
clssica).
PROTENAS DE FASE AGUDA

So protenas que se ativam na presena de
microrganismo (principalmente de bactrias, que
possuem em sua parede estruturas que ativam as
mesmas), aumentando a sua concentrao na corrente
sangunea. So sintetizadas normalmente pelo fgado,
determinando uma concentrao basal no sangue. Mas
na presena do microrganismo, o fgado intensifica a
produo das mesmas.
Todas elas servem como opsoninas que facilitam
a fagocitose.
Protena C Reativa: se liga, principalmente,
fosforilcolina presente na membrana das
bactrias, facilitando a fagocitose das mesmas.
Lectina (protenas que se ligam a manose):
realizam a mesma funo da PCR, mas se ligam
a manose da membrana bacteriana.
Fibrinognio
Protena amiloide do soro
4
OBS : As estruturas com as quais as protenas de fase aguda se ligam so classificadas como PAMPs, uma vez que
so estruturas comuns nas bactrias patognicas.
CITOCINAS
IFN- : infeco viral.
IFN- : infeco viral.
TNF- : inflamao; atua no hipotlamo para desencadear a febre.
IL-1: inflamao; atua no hipotlamo para desencadear a febre.
IL-6: estimula o fgado a produzir mais citocinas.
IL-12: + NK.
IFN- : + macrfagos; estimula o fgado a produzir mais citocinas;
induz o macrfago lise; estimula a medula ssea para produzir mais
clulas.
IL-6: + Protenas C Reativa, PMN.
IL-10: controle.
5
OBS : Corticoides inibem a secreo de algumas citocinas,
diminuindo a sintomatologia do processo inflamatrio.
22
INFLAMAO
um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que h o recrutamento de clulas e sntese de mediadores
sempre no intuito de proteger o organismo contra a invaso.
Frente a uma agresso ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biolgicos) e
no-infecciosa, que danificam o tecido ntegro. esse dano que desencadeia um processo inflamatrio como resposta
de defesa do organismo, em que as clulas do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado
(cicatrizao).
A inflamao (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatrio uma resposta dos organismos
vivos homeotrmicos a uma agresso sofrida. Entende-se como agresso qualquer processo capaz de causar leso
celular ou tecidual. Esta resposta padro comum a vrios tipos de tecidos e mediada por diversas substncias
produzidas pelas clulas danificadas e clulas do sistema imunitrio que se encontram eventualmente nas proximidades
da leso.
Como sabemos, a inflamao pode tambm ser considerada como parte do sistema imunitrio, o chamado
sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecfica contra padres de
agresso previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definio se contrape da imunidade
adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores especficos segundo seu potencial antignico.
Neste ltimo caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identific-lo como estranho e potencialmente
nocivo e s ento produzir uma resposta.
FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAO)

agresso tecidual se seguem imediatamente fenmenos vasculares
mediados principalmente pela histamina. O resultado um aumento localizado e
imediato da irrigao sangunea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da
leso (hiperemia ou rubor). Em seguida tem incio a produo local de mediadores
inflamatrios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e tambm
quimiotaxia, processo qumico pelo qual clulas polimorfonucleares, neutrfilos e
macrfagos so atrados para o foco da leso. Estas clulas, por sua vez, realizam a
fagocitose dos elementos que esto na origem da inflamao e produzem mais
mediadores qumicos, dentre os quais esto as citocinas (como, por exemplo, o fator
de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e
leucotrienos. Tambm as plaquetas e o sistema de coagulao do sangue so
ativados visando conter possveis sangramentos. Fatores de adeso so expressos
na superfcie das clulas endoteliais que revestem os vasos sanguneos
internamente. Estes fatores iro mediar a adeso e a diapedese de moncitos
circulantes e outras clulas inflamatrias para o local da leso.
Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamao.
Resulta em um aumento do calibre de capilares responsveis pela irrigao sangunea local, produzindo mais hiperemia
e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchao ocorre a partir do aumento da permeabilidade vascular aos
componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do lquido intravascular para o espao intersticial extra-celular.
A dor, outro sintoma caracterstico da inflamao, causada primariamente pela estimulao das terminaes nervosas
por algumas destas substncias liberadas durante o processo inflamatrio, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade
dolorosa) promovida pelas prostaglandinas, mas tambm em parte por compresso relacionada ao edema.
MANIFESTAES CLNICAS
Classicamente, a inflamao constituda pelos
seguintes sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a
atuao de citocinas no hipotlamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alterao
vascular local, aumentando o fluxo sanguneo na
regio para atender a demanda de clulas.
3. Edema (inchao): desencadeado pelo aumento do
espaamento entre as clulas endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de clulas e lquido para
o espao intesticial, aumentando o volume
extracelular no local.
4. Dor: compresso de nervos pelo edema e pela
liberao de alguns mediadores responsveis pela
sensao de dor (como a bradicinina)
5. Perda da funo
23
6
OBS : No processo inflamatrio, secretado o Fator XII
(de Hangeman), que estimula vrios sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatrio:
cascata da coagulao, sistema fibrinoltico e
sistema das cininas.
Cascata da coagulao: ativado no intuito de
formar um cogulo no objetivo de estancar o sangue
e evitar uma consequente perda de sangue no local.
H tambm a liberao de mediadores como
peptdeios quimiotticos, que atraem, quimicamente,
polimorfonucleares.
Sistema fibrinoltico: degrada o cogulo para que o
sangue flua normalmente e para que haja reparo
tecidual, ativando, simultaneamente, o sistema
complemento.
Sistema das cininas: d origem as bradicininas,
que autam estimulando a sensao de dor.
ETAPAS DA MIGRAO CELULAR

Fase de rolamento: primeiramente, o macrfago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia a
secreo de mediadores (como o TNF- e IL-1) que, alm de aumentar a viscosidade do sangue no local
fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam clulas epiteliais e clulas do sistema imune a
expressar molculas de adeso. At a clula do sistema imune encontrar o local prprio de adeso e penetrao
no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endotlio, sob o efeito do TNF-, induzida a
expresso de E-selectina (E=endotlio) e L-selectina (L=leuccito), permitindo que estas clulas passem pelo
rolamento sobre o endotlio. Esse tipo de associao, de fraca afinidade, propicia um tipo de adeso temporria
entre o endotlio e a clula, fazendo-a rolar sobre o mesmo.
Fase de adeso celular: molculas que propiciam forte adeso, como as integrinas, entre o endotlio e as
clulas sanguineas so expressas. Alm dessas molculas, citocinas quimiotticas (quimiocinas) so produzidas
por macrfagos ativados e outras clulas e se associam ao endotlio vascular.
Fase de diapedese (transmigrao): as clulas aderidas ao endotlio por meio dessas interaes fazem a
diapedese ou a transmigrao para o tecido por interao homloga entre as molculas CD31 (expressas pelo
neutrofilo) e a clula endotelial. Durante esse processo, h a secreo intensa de quimiocinas, fazendo com
que haja uma mudana na conformao do citoesqueleto do leuccito e este penetre em direo aos tecidos,
por meio das fenestraes dos vasos.
7
OBS : Inicialmente, em uma resposta inflamatria, os neutrfilos so os primeiros
a aumentar em concetrao no local, aumentando o pico em 6h aps o incio da
inflamao. Por isso que em uma inflamao crnica, no h presena de
neutrfilo (como na asma), pois os neutrfilos so clulas que respondem apenas
no incio. Aps algumas horas, porm, cai a concentrao de neutrfilos para
aumentar de concentrao outras clulas como eosinfilos e moncitos.
24
8
OBS : Protenas relacionadas no processo de migrao celular:
Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente
tanto nos leuccitos quando no endotlio. Porm, essa
ligao se d de maneira fraca, o que permite que o
leuccito circule ao longo da parede endotelial procura
de interaes mais firmes.
Integrinas: confere a adeso da segunda fase da
migrao. Est presente nos moncitos, macrfagos,
clulas dendrticas e neutrfios, ligando-as ao epitlio,
que apresenta ICAMs (molcula de adeso intercelular).
Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas
clulas do SI e no endotlio.
COLABORAO IMUNIDADE INATA X IMUNIDADE ADQUIRIDA

A resposta imune inata se comunica
com a resposta adquirida, de forma que um
componente de uma resposta auxilia os
componentes da outra.
O macrfago, por exemplo, quando no
consegue por si s destruir agentes invasores,
ele libera citocinas e coestimuladores que
solicitam o auxlio de clulas da resposta imune
adquirida.
A prpria ativao do sistema
complemento, quando h a presena de
microrganismo, h a ativao simultnea de
linfcitos B, que apresentam receptores que
reconhecem protenas do sistema complemento,
estabelecendo uma integrao das duas
respostas.
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IMUNOLOGIA: ANTGENO E ANTICORPOS
O binmio Antgeno x Anticorpo corresponde, praticamente, base fundamental da imunologia. Um antgeno

toda a partcula ou molcula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual comea pelo reconhecimento pelos
linfcitos e acumula com a produo de um anticorpo especfico; anticorpos (imunoglobulinas)
so glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos,
presentes no plasma, tecidos e secrees que atacam protenas estranhas ao corpo, chamadas de antgenos,
realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral).
ANTGENO
Antgenos (Ag) so substcias particuladas (clulas, bactrias, esporos de fungos e vrus, entre outras) ou
molculas solveis (protenas, glicoprotenas, lipoprotenas, polissacardios) que apresentam duas caractersticas
principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfcitos T e/ou B) e antigenicidade (capacidade de reagir com os
produtos especficos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por linfcitos B ou receptores de LT).
CARACTERSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
O elemento deve ser estranho;
Peso molecular acima de 10 mil daltons;
Ter configurao espacial que propicie a resposta imune;
Ter determinantes antignicos acessveis;
Ser administrados em doses adequadas;
Ter um bom estado nutricional;
Idade funcional do sistema imune
Pelas suas caractersitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacardios complexos so as principais

molculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa definio utilizada
porque h molculas que, apesar de terem antigenicidade, no so imunognicas; essas molculas so denominadas
de haptenos. Haptenos so, portanto, molculas de baixo peso molecular que no tem poder imunognico, apesar de
ter antigenicidade. As caractersticas fsico-qumicas de lipdios, carboidratos simples e cidos nucleicos propiciam que
estas molculas atuem como haptenos.
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem at serem fagocitados por macrfagos e apresentados
aos linfcitos, mas por j serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), no so capazes de apresentar
imunogenicidade. J quando um hapteno se liga a uma protena carreadora, ao ser fagocitado, degradado e
apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGNICO
Determinantes antignicos
(eptopos) so sequncias especficas de
aminocidos capazes de desencadear
uma resposta imune. Quando ocorre a
degradao de microrganismos pela APC,
esta apresenta apenas essa sequncia
especfica chamada de eptopo ao
linfcito, que inicia, por sua vez, a resposta
imune.
Um anticorpo no apenas
reconhece a sequncia dos aminocidos
(estrutura primria) como tambm a sua
conformao espacial (estruturas
secundria e terciria). Cada estrutura
pode formar diferentes determinantes
antignicos, as estruturas reconhecidas
pelos anticorpos.
Existem protenas que, por
exemplo, precisam ser desnaturadas ou
clivadas para desvendarem seu
26
determinante antignico, uma vez que este estava inacessvel. Outro caso importante so aquelas protenas que
apresentam um eptopo especfico e quando elas so desnaturadas, perdem essa afinidade com o anticorpo.
1
OBS : Determinantes neoantignicos so aquelas protenas que apresentam sequencias tpicas que poderiam
desencadear uma resposta imune, mas esto inacessveis na molcula peptdica. Da, ao entrar em ao uma protease,
o peptdeo clivado dando origem a um novo determinante.
REAO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antignicos por anticorpos, apesar de especfico, no to rigoroso,
podendo ocorrer reaes de maior ou menor avidez com diferentes antgenos. Quando o anticorpo reage com outros
antgenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reao cruzada. A reao cruzada,
no entanto, s ocorre quando os determinantes antignicos so similares queles que induziram produo do
anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vrus A e a partir dele, so produzidos anticorpos contra ele.
No entanto, ao entrar em contato com um vrus B, com determinantes antignicos similares aos dos vrus A, propicia-se
que os anticorpos contra o vrus A associem-se ao vrus B. Isso uma das explicaes de que as gripes serem to
comuns.
Outro exemplo de reao cruzada o que ocorre com transfuses sanguneas com grupos ABO. Observe a
tabela abaixo que mostra a relao dos antgenos de cada grupo sanguneo e anticorpos presentes no seu plasma:
AGLUTINOGNIO AGLUTININA
TIPO SANGUNEO GENTIPO ESTRUTURA (antgenos na (anticorpos no
DO GLICOCLIX membrana das plasma)
hemcias)
R Glc Gal NacGal Gal -
A A A
A I I ou I i NacGal A Anti-B
|
Fuc
R Glc Gal NacGal Gal - Gal
B B B
B I I ou I i | B Anti-A
Fuc
R Glc Gal NacGal Gal -
NacGal
A B
AB I I | AB -
Fuc
R Glc Gal NacGal Gal - Gal
|
Fuc
R Glc Gal NacGal Gal
O ii | - Anti-A e Anti-B
Fuc
As transfuses desejadas so aquelas que acontecem entre o prprio grupo sanguneo, ou at mesmo do grupo
O para os outros grupos sanguneos (como a doao feita de apenas por concentrados de hemcia, ou seja, sem o
contedo plasmtico, o que significa que os anticorpos do O no entram na transfuso), sendo assim determinado de
doador universal. J quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo, ocorre reao cruzada,
aglutinando o sangue. A questo : onde os grupos sanguneos obtiveram seus anticorpos se nunca entraram em
contato com sangue de um grupo diferente? A resposta baseada em bactrias existentes no trato gastrointestinal, que
apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao da membrana das hemcias do sistema ABO, o que
determina a primeira exposio das hemcias a esses antgenos, que formaram o fentipo do sangue. essa
similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que caracterizam a reao cruzada dos anticorpos do sangue do
receptor para com as hemcias do doador, quando estes so de grupos sanguneos diferentes.
INTERAO ANTGENO x ANTICORPO

Todas as ligaes entre o antgeno e o anticorpo so do tipo no-
covalentes (pontes de hidrognio, eletrosttica, fora de Van der Waals,
interaes hidrofbicas), ou seja, a interao intermolecular Antngeno-
Anticorpo se d por uma atrao de forma fraca.
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ANTICORPOS
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), so glicoprotenas sintetizadas e excretadas por clulas plasmticas
derivadas dos linfcitos B, os plasmcitos,
presentes no plasma, tecidos e secrees que
atacam protenas estranhas ao corpo, chamadas
de antgenos, realizando assim a defesa do
organismo (imunidade humoral). Depois que o
sistema imunolgico entra em contato com um
antgeno (proveniente de bactrias, fungos, etc.),
so produzidos anticorpos especficos contra ele.
Apresentam como caractersticas:
Maior variedade de estruturas antignicas;
Maior habilidade de discriminao;
Maior fora de ligao com o antgeno
2
OBS : A descoberta da presena de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da injeo de antgenos no soro de
camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, alm do pico eminente de albumina,
picos na frao de protenas. Concluiu-se que -protenas (-globulinas) corriam no plasma sanguneo e aumentavam
de concentrao diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas sricas apresenta migrao do tipo gama (na eletroforese) e por isso so
consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo utilizado quando estamos nos referindo a molculas da famlia das
Igs que tm capacidade de reagir especificamente com um determinado antgeno.
LOCALIZAO DAS IMUNOGLOBULINAS

As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou secretoras (livres
no plasma). As Ig membranares so o prprio BCR, complexo receptor presente na mebrana do LB. Os anticorpos
presentes no fluido sanguneo so aqueles sintetizados pelos plasmcitos (uma verdadeira industria de anticorpos), que
a diferenciao do LB.
Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua estrutura,
responsvel por fix-lo firmemente membrana do LB.
Quando ocorre a ligao antgenoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases:
Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrofbicos).
Fase efetora: funo dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidroflicos).
MECANISMO DE AO (DE MORTE)

O anticorpo, ao reconhecer o antgeno, passado a fase incial, tem incio a fase efetora, passando, ento, pelos
seguintes passos:
Ativao do sistema complemento atravs da interao antgenoXanticorpo. Esse sistema responsvel por
lisar o microrganismo por meio do MAC.
Opsonizao: o anticorpo se liga ao antgeno para facilitar a fagocitose.
Neutralizao espacial: o anticorpo se liga ao antgeno, fazendo com que aquele, ao ser modificado
estruturalmente, perca sua funo patognica.
Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): liberao de citocinas (principalmente pelas clulas NK) se
houver interao anticorpo-antgeno.
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS

A estrutura das Igs s foi estudada na
dcada de 1970, com o uso das enzimas
proteolticas pepsina e papana. Esses
experimentos levaram concluso de que as Igs
so formadas por quatro cadeias polipeptdicas de
diferentes pesos molculares.
Duas dessas cadeias possuem PM mais
alto, sendo compostas de 450 AA e denominadas
cadeias pesadas (H). As outras duas cadeias, as
leves (L), apresentam PM menor e 212 resduos
de aminocidos. Estas cadeias esto associadas
entre si por pontes de dissulfeto (ligao forte, de
natureza covalente) que ocorrem quando existem
duas cistenas prximas, formando um tipo de
28
estrutura globular caracterstico das Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada ligao dissulfeto intracadeia
forma uma ala peptdica de 60 a 70 AA.
As pontes dissulfeto intracadeia dividem as regies variveis e constantes pertencenteas s cadeias pesadas
e leves em domnios especficos a cada tipo de Ig. No pice de das cadeias leve e pesada (na regio N-terminal), tem-se
a regio varivel (V) que determina a alta especificidade de cada tipo de Ig. Em outras palavras, as regies contantes
apresentam funo meramente estrutural, enquanto as regies variveis so as responsveis pelas caractersticas
especficas de cada Ig, sendo seus genes produtores muito mais aleatrios que as outras regies.
Nos ensaios utilizando a papana ocorre clivagem da molcula de Ig em regies acima da ponte de dissulfeto
que associa as duas cadeias pesadas originando trs fragmentos: dois que se unem ao antgeno e so denominados de
fragmentos Fab (esto sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o Fc. So as Fab que entram em
contato com os antgenos (e em sua extremidade varivel est a associao especfica do antgeno com os anticorpos)
e a Fc, completamente composta de regio constante, responsvel pela fixao da Ig.
3
OBS : Em relao regio varivel das Igs, h sequencias de
aminocidos hipervariveis complementares sequencia de
aminocidos dos determinantes atignicos presentes nos
antigenos. As regies hipervariveis da cadeia pesada esto
presentes entre resduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminocidos,
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining
regions 1 = regio determinante de complementariedade), CDR2 e
CDR3, respectivamente. Os domnios das imunoglobulinas so
duas camadas -laminadas pregueadas distribudas em 3 a 5
camadas de cadeias polipeptdicas antiparalelas. Essas regies
conferem ao anticorpo:
Superfcie especfica de ligao com o antgeno;
Mltiplos contatos com o antgeno;
Superfcie complementar a estrutura tridimensional do antgeno
TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS)

Os anticorpos podem existir em diferentes formas
conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamferos
existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos
como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig"
que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para
anticorpo. Os variados tipos se diferenciam pelas suas
propriedades biolgicas, localizaes funcionais e habilidade
para lidar com diferentes antgenos, como mostrado na
tabela ao lado.
O fragmento Fab (mais especificamente, a sua
regio varivel) das Igs confere a essas molculas o
reconhecimento especfico dos determinantes antignicos
enquanto o fragmento Fc, que distingue as classes de Igs,
confere funes efetoras distintas, de acordo com a
capacidade dessas regies em se associar a diferentes
receptores ou outras molculas do sistema imune.
IgA (IgA1, IgA2): imunoglobulina dimrica (mais
comum, podendo ser monomrica e trimrica)
encontrado em grandes concentraes nas
mucosas e em secrees externas (saliva, colostro,
lgrimas, secrees urogenitais). Sua meia vida
em torno de 6 dias. Tem como funo a imunidade
das mucosas; ativa o sistema complemento pela via
alternativa.
IgD: encontrada apenas na BCR, no estando
presente nos lquidos sanguneos. Responsvel
apenas por servir como receptor de antgenos das
clulas B. Tem meia vida de 3 dias.
IgE: imunoglobulina presente nos liquidos internos do corpo em concentraes inferiores a 1%. Tem meia vida
de 2 dias. Esta relacionado com as reaes de hipersensibilidade; combate a helmintos; estimula a secreo de
histamina pelos basfilos e moncitos.
IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4): imunoglobulina monomrica (uma nica unidade bsica) presente nos liquidos
internos do corpo, correspondendo a 70-75% do total das Igs sricas. Sua meia vida longa: 23 dias. As
29
molculas das subclasses da IgGs apresentam capacidade de interagir com antgenos de diversos tipos de
estruturas quimicas e ativam diferentes mecanismos de eliminao antignica. Tem como funes: opsonizao,
ativao do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo, imunidade neonatal, inibio por
feedback das clulas B (tem capacidade de atravessas a barreira placentria).
IgM: imunoglobulina pentamrica (cinco unidades bsicas) presente nos liquidos internos do corpo e nas
secrees externas. Suas cadeias (como em todos os Ig polimricos) so ligados pela cadeia J. Tem media vida
de 5 dias. Tem como funes: receptor de antgenos das clulas B inativas, ativao do complemento pela via
clssica.
4
OBS : A IgG faz parte de respostas secundrias (respostas de memria muito mais rpida e eficiente), j a IgM est
relacionada a respostas primrias (fase aguda). Caso a criana tenha IgG sem nunca ter contato com uma infeco, por
exemplo, a explicao o fato da IgG da me ter atravessado a barreira placentria e imunizado a criana. Mas se for
identificado IgM na criana, significa que a mesma est desenvolvento imunidade para uma doena que est se
iniciando ainda.
5
OBS : O que classifica a imunoglobulina ser IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM o gene que codificou a cadeia Fc de cada uma:
, , , , . Com isso, a Fc das Ig no s tem carater estrutural, mas classificatrio.
SNTESE E EXPRESSO DA IMUNOGLOBULINA

A clula-tronco (precursora linfoide) na
medula ssea d origem a uma clula pr-B, que
aps completa a sntese de suas Ig, dar origem a
clula B madura. Essa, ao se diferenciar em
plasmcito, secreta os Igs.
Sntese: Ribossomos do R.E.R.
Montagem: Chaperonas (Calnexinas)
Expresso: Via Complexo de Golgi
CARACTERISTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS

Especificidade: Capacidade de distinguir pequenas diferenas na
estrutura qumica do antgeno.
Afinidade/ Avidez: Capacidade de se ligar ao antgeno.
Diversidade: grande nmero de imunoglobulinas que se ligam a
diferentes antgenos, dando origem ao repertrio de anticorpos.
Repertrio de Anticorpos: Coleo de anticorpos com
especificidade diferente (recombinao gentica aleatria).
30
ANTICORPOS MONOCLONAIS
31
IMUNOLOGIA: IMUNIDADE ADQUIRIDA RESPOSTA IMUNE HUMORAL
A resposta imune didaticamente

dividida em resposta imune inata (resposta mais
ampla e abrangente, sendo, portanto,
inespecfica) e resposta imune adquirida. Esta,
por sua vez, mediada por anticorpos secretados
e sua funo fisiolgica a defesa contra
microrganismos extracelulares e toxinas
microbianas, sendo, portanto, solicitada
previamente para agir de maneira mais
especfica.
A resposta imune adquirida dividida
ainda em dois subtipos de resposta: resposta
imune adquirida humoral (o contedo da
resposta os anticorpos localizam-se livres no
plasma) e celular. Este captulo trata-se de
enfatizar o primeiro subtipo.
A resposta imune adquirida (adaptativa), como j foi visto, mediada pelos linfcitos T e linfcitos B, sendo este
responsvel pela produo de anticorpos e aquele, aps ser apresentado ao antgeno por uma APC, se prolifera e
desempenha a sua funo (produo de citocinas). As funes efetoras dos anticorpos so as de neutralizao e
eliminao dos microrganismos infecciosos e das toxinas microbianas.
Esta resposta imune adquirida apresenta algumas particularidades que a difere da resposta imune inata:
especificidade (devido presena de receptores especficos dos linfcitos como o TCR e o BCR), diversidade
(presena de inmeros tipos de anticorpos), tolerncia (capacidade da resposta imune de no responder contra
protenas do prprio), autolimitao (todas as respostas imunes desaparecem com o decorrer do tempo aps cada
estimulao antignica), especializao e memria (presena de clulas que foram expostas ao peptdeo antignico,
mas no respondem a ele, deixando a fase madura para serem classificadas como clulas de memria).
importante lembrar tambm que a resposta imune adquirida divida em fases: fase de reconhecimento, fase
de ativao (proliferao dos linfcitos), fase efetora (diferenciao dos linfcitos B e produo de anticorpos pelos
mesmos; auxlio dos linfcitos T com a produo de citocinas) e o fim da resposta (declnio ou homeostase), na qual
resta apenas clulas de memria.
32
Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como j visto, as repostas imune humoral e celular. A
imunidade humoral acontece, portanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de ao extracelular
(microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linfcitos B. J a resposta imune celular, a qual
apresenta uma participao muito intensa dos linfcitos T com a secreo de citocinas, est relacionada com a defesa
do corpo contra microrganismos intracelulares (vrus e bactrias).
A funo, portanto, da resposta imune humoral a mesma

funo desempenhada pelos anticorpos: neutralizao dos antgenos
(ligao ntima do anticorpo com o antgeno fazendo com que este
perca sua constituio espacial elementar, eliminando a sua antiga
afinidade por um receptor alvo), opsonizao (facilitao da
fagocitose), citotoxicidade dependente de anticorpo e ativao do
sistema complemento (responsvel por realizar a lise de
microrganismos, fagocitose de microrganismos opsonizados com
fragmentos do complemento e inflamao), sendo este ativado
mediante o anticorpo ou no.
NEUTRALIZAO DOS MICRORGANISMOS E DAS TOXINAS MICROBIANAS

Os anticorpos contra microrganismo e toxinas microbianas bloqueiam a ligao destes aos receptores celulares,
impedindo a ao patognica dos mesmos. Dessa forma, os anticorpos inibem ou neutralizam a infecciosidade dos
microrganismos, bem como os efeitos lesivos potenciais da infeco.
Os anticorpos se ligam a estruturas especficas
microbianas e interferem com a sua capacidade de
interagir com os receptores celulares: desse ponto de
vista, as anticorpos agem como obstculo estrico.
Em alguns casos, poucas molculas do anticorpo
podem se ligar a um microrganismo e induzir
alteraes de conformao nas molculas de
superfcie que impedem o microrganismo de interagir
com os receptores celulares; essas interaes so
exemplos de efeitos alstricos.
33
OPSONIZAO E FAGOCITOSE MEDIADA POR ANTICORPO

por meio da ligao do
microrganismo ao anticorpo que os
receptores Fc dos fagcitos so capazes de
reconhec-los e destru-los.
Os anticorpos do isotipo IgG revestem
(osponizam), por exemplo, os microrganismos
e promovem a sua fagocitose pela ligao
aos receptores Fc nos fagcitos. Os
microrganismos podem tambm ser
opsonizados por um produto da ativao do
sistema complemento chamado C3b e so
fagocitados pela ligao a um receptor
leucocitrio para o C3b.
Os receptores Fc dos leuccitos promovem a fagocitose das partculas opsonizadas e liberam sinais que
estimulam as atividades microbicidas dos leuccitos. Dentre esses receptores Fc, os que so mais importantes para a
fagocitose das partculas opsonizadas so os receptores para as cadeias pesadas dos anticorpos IgG, designados
receptores Fc. O principal receptor Fc de fagcito de alta afinidade chamado FcRI (CD64). A fagocitose das
partculas revestidas de IgG mediada pela ligao das pores Fc dos anticorpos opsonizantes aos receptores Fc nos
fagcitos. J os microrganismos opsonizados com IgE, so facilmente fagocitados pelo FcRI, presente nos mastcitos,
basfilos e eosinfilos, com a funo principal de ativao celular (degranulao). Em resumo, temos:
FcRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosinofilos, mastcitos, basfilos. Tem a
funo de ativao celular (degranulao).
FcRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutrfilos e macrfagos. Tem a funo de
estabelecer a fagocitose e ativao de fagcitos.
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS ADCC

O receptor Fc das clulas NK, chamado FcRIII (CD16), liga-se aos anticorpos IgG ligados s clulas, e o
resultado a lise das clulas revestidas do anticorpo.
Esse processo designado citotoxicidade celular
dependente de anticorpo (ADCC).
O fato da FcRIII ser um receptor de baixa
afinidade que se liga a molculas de IgG, a ADCC s
ocorre quando a clula-alvo est revestida de anticorpo,
e a IgG livre do plasma no ativa as clulas NK, nem
compete efetivamente com a IgG ligada clula pela
ligao com o FcRIII. A incorporao do FcRIII por
clulas alvo revestidas de anticorpos ativa as clulas
NK para sintetizarem e secretarem citocinas, tais como
o IFN-, bem como descarregarem o contedo dos seus
grnulos, que so mediadores da funo citotxica
desse tipo de clulas. Essa funo citotxica destroi as
clulas previamente infectadas (por vrus ou tumorais)
por apoptose.
Os eosinfilos medeiam um tipo especial de ADCC dirigido contra alguns parasitas helmnticos. Os helmintos
so muito grandes para serem engolfados pelos fagcitos, e seu tegumento relativamente resistente aos produtos
microbicidas dos neutrfilos e dos macrfagos, mas eles podem ser mortos por uma protena bsica principal presente
nos grnulos dos eosinfilos. A IgE reveste os helmintos, e os eosinfilos podem ento se ligar IgE pelo seu FcRI. Os
eosinfilos so ativados por sinais emitidos pelo FcRI e liberam o contedo de seus grnulos, o que resulta na morte
dos helmintos.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento um dos principais efetores da imunidade humoral e tambm um importante
mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste em um grupo de protenas plasmticas que quando ativadas atuam
como enzimas (proteases) de uma maneira altamente regulada. Estas protenas interagem entre si e com outras clulas
do sistema imune de modo balanceado.
O sistema complemento, em resumo, responsvel pelas seguintes funes: opsonizao e fagocitose; lise do
micro-organismo; participao na inflamao.
Vrias caractersticas da ativao do complemento so essenciais para sua funo normal:
34
A ativao do complemento envolve a protelise sequencial de protenas para gerar enzimas com atividade
proteoltica.
Os produtos de ativao do complemento inserem-se covalentemente s superfcies celulares dos
microrganismos e a outros antgenos.
A ativao do complemento inibida pelas protenas regulatrias que esto presentes nas clulas normais do
hospedeiro e ausente nos microrganismos.
As duas principais vias de ativao do complemento so via clssica (necessita da presena do antgeno e do
anticorpo), que ativada por certos istipos de anticorpos ligados a antgenos, e a via alternativa (necessita apenas da
presena do antgeno), que ativada nas superfcies das clulas dos microrganismos na ausncia de anticorpo. Outra
via menos conhecida a via da lectina, ativada quando a lectina presente no plasma se liga manose da membrana do
microrganismo. As vias alternativas (e a da lectina) so mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via
clssica um mecanismo da imunidade humoral.
O evento central na ativao do complemento a protelise da
protena C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente
insero covalente de um produto da C3, chamado C3b, s superfcies
das clulas microbianas ou de um anticorpo ligado a um antgeno. Os
passos iniciais da ativao, que diferem entre as vias, geram uma
enzima chamada C3 convertase, que cliva a C3 e d origem a dois
produtos proteolticos, C3a (a=fragmento menor) e C3b (b=fragmento
maior). A reunio das protenas do complemento na C3b resulta na
formao de outra enzima chamada C5 convertase, que cliva C5 e
inicia os passos tardios da ativao do complemento. As vias clssica e
alternativa diferem no modo pelo qual a C3b produzida, isto , nos
primeiros passos, porm compartilham os mesmo passos tardios. Os
componentes terminais do sistema complemento, cuja ativao
dependente da C3b, geram um complexo proteico lipossolvel
macromolecular, designado complexo de ataque membrana (MAC),
que causa lise osmtica das clulas. Os peptdeos produzidos pela
protelise de C3 (e de outras protenas do complemento) estimulam a
inflamao.
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa de ativao do complemento resulta na protelise de C3 e na insero estvel do seu produto
de degradao C3b s superfcies microbianas, sem um papel para o anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta
inativa quando apresenta um grupo tioster oculto em sua estrutura. Na presena do microrganismo, o C3 clivado em
dois fragmentos: C3a (com menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de modo que este
apresentar a exposio do grupo tioster, o qual instvel. O C3b, portanto, torna-se ativo quando esse grupo tioster
se liga hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de microrganismos (pois essas molculas no esto
disponveis nas membranas das clulas do hospedeiro) para formar pontes de amido ou de ster. Caso essas pontes
no se formarem, o C3b persiste na fase fluida, seu tioster rapidamente hidrolisado, tornando-se inativo e detm a
ativao do complemento. O C3a parte para o fluido plasmtico para participar do processo inflamatrio, funcionando
como a primeira anfilo-toxina.
35
O C3b ligado une-se a uma protena plasmtica chamada Fator B e, depois que est ligado, o fator B clivado
por uma protease de serina do plasma, o fator D, para gerar um fragmento, o Bb, que permanece inserido ao C3b (e
libera um pequeno fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb a convertase C3 da via alternativa,
responsvel por clivar mais molculas C3, desse modo determinando uma ampliao da sequncia. Assim, a convertase
C3 da via alternativa aumenta a ativao do complemento quando iniciada pela via alternativa ou pela via clssica.
Ocorre ativao estvel da via alternativa apenas nas superfcies celulares microbianas e no nas do hospedeiro.
Algumas das molculas C3b geradas pela convertase C3 da via alternativa ligam-se prpria convertase. Isto
resulta na formao de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase C5 da via alternativa, que cliva a C5 e
iniciar os passos tardios do complemento.
VIA CLSSICA
A via clssica iniciada pela ligao da protena C1 do complemento aos
domnios constantes CH2 das molculas IgG ou dos domnios CH3 das molculas
IgM que fixaram antgenos.
C1 um grande complexo proteico multimrico, que consiste de seis
subunidades idnticas arranjadas formando um ncleo central com braos radiais
projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q, C1r e C1s:
C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s so as proteases. Esse hexmero executa
a funo de reconhecimento da molcula e liga-se especificamente com as
regies Fc das cadeias pesadas e com algumas da . Cada regio Fc da
imunoglobulina tem um nico stio de ligao de C1q, e cada molcula C1q deve
ligar-se a duas cadeias pesadas adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s,
ativando, assim, a parte funcional da molcula.
C1r e C1s so esterases da serina que funcionam como
um tetrmero contendo duas molculas de cada. A ligao de
duas ou mais cabeas globulosas da C1q s regies Fc da IgG
ou da IgM induz ativao enzimtica da C1r associada, que cliva
e ativa a C1s. Esta ativada cliva a prxima protena da cascata, a
C4, para formar C4b e C4a (este liberado e tem atividades
biolgicas que sero descritas mais adiante). A C4 homloga
de C3, e C4b tambm tem uma ponte tioster interna, assim
como na C3b, que forma ligaes covalentes com amidas ou
steres com o complexo antgeno-anticorpo ou com a superfcie
adjacente de uma clula qual est ligado o anticorpo. Essa
ligao de C4b assegura que a via clssica de ativao
processa-se em uma superfcie celular ou em um complexo
imune.
A prxima protena do complemento, C2, forma ento um
complexo com C4b ligada superfcie celular e clivada por uma
molcula C1s da vizinhana, para gerar um fragmento C2b
solvel de importncia desconhecida, e um fragmento maior,
C2a, que permanece fisicamente associado C4b na superfcie
da clula (note que, por motivos histricos, na C2, o fragmento
menor chamado de C2b e o maior de C2a uma exceo a
regra). O complexo resultante C4b2a a convertase C3 da via
clssica e tem a capacidade de se ligar e de clivar
proteoliticamente a C3.
A clivagem de C3 resulta na remoo de um pequeno
fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b ento hidrolisada ou
forma pontes covalentes com as superfcies celulares ou com o
anticorpo na qual foi iniciada a ao do complemento. Uma vez
depositada a C3b, poder ligar-se ao Fator B e gerar mais
convertase C3 pela via alternativa.
O efeito final desses mltiplos passos enzimticos e de amplificao que uma nica molcula de convertase
C3 poder induzir a deposio de centenas ou milhares de molculas de C3b na superfcie celular onde o complemento
ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da clssica so anlogos: C3 da via alternativa homloga C4
da via clssica, e o fator B homlogo a C2.
Algumas das molculas C3b geradas pela convertase C3 da via clssica ligam-se convertase (como na via
alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via clssica, que cliva
C5 e inicia os passos tardios da ativao do complemento.
36
1
OBS : A via da lectina de ativao do complemento desencadeada na ausncia de anticorpo pela ligao dos
polissacardeos microbianos s lectinas circulantes, tais como a MBL plasmtica. A MBL liga-se aos resduos de manose
dos polissacardeos e, como estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o sistema complemento pela ativao
do complexo enzimtico C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associao com a serina esterase associada protena de
ligao de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na ausncia de anticorpo, o restante dessa via o mesmo
que o da via clssica.
PASSOS TARDIOS DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

As convertases C5 geradas pela via alternativa ou pela clssica iniciam a ativao dos componentes tardios do
sistema complemento, que culmina na formao
da MAC citorcida. As convertases C5 clivam a
C5 em um pequeno fragmento C5a (exerce
potentes efeitos biolgicos em vrias clulas), que
liberado, e um fragmento C5b de duas cadeias
que permanece ligado superfcie celular. O C5b,
gradativamente, atrai outras protenas do
complemento: C6, C7, C8 e C9, de modo que C5b
se une a C6 (formando o complexo inicial C5b,6),
para se ligar, em seguida, a C7 e a C8, em que
estas duas ltimas se inserem na bicamada
lipdica da membrana. Forma-se o complexo
C5b,6,7,8 (C5b-8) estavelmente inserido na
membrana, com capacidade ainda limitada para
lisar clulas.
A formao de um MAC (Complexo de Ataque a Membrana) completamente ativa obtida pela ligao de C9,
componente final da cascata do complemento, ao complexo C5b-8. Esta protena C9 uma protena srica que se
polimeriza no local da C5b-8 formando poros nas membranas plasmticas que permitem a entrada de gua (resultando
na tumefao osmtica) e ons (causando apoptose) no microrganismo.
FUNO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Aps ativado, o sistema complemento exerce funes

complexas como:
Opsonizao e fagocitose do microrganismo
Estimulao das reaes inflamatrias: as
anfilotoxinas liberadas nas reaes durante a ativao
do complemento vo se ligar a clulas
polimorfonucleares participando do processo inflamatrio
ativando estas clulas (as quais passam a exercer a
degranulao).
Citlise mediada pelo complemento: formao do
MAC e apoptose direta do microrganismo.
REGULAO DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

A ativao da cascata do complemento e a estabilidade dos produtos ativos do complemento so rigidamente
reguladas para evitar a ativao do complemento nas clulas normais do hospedeiro e limitar a durao da ativao do
complemento mesmo nas clulas microbianas e nos complexos antgeno-anticorpo.
A regulao do complemento mediada por diversas protenas circulantes e de membrana celular pertencentes
a uma famlia chamada reguladores da atividade do complemento (RCA) e so codificadas por genes homlogos
adjacentes. Paciente com inibio desses inibidores podem desenvolver certas patologias.
37
A atividade proteoltica de C1r e C1s inibida por uma protena plasmtica chamada inibidor C1 (C1 INH).
A reunio dos componentes das convertases C3 e C5 inibida pela ligao das protenas reguladoras a C3 e C4
depositadas nas superfcies celulares.
A C3b (e a C4b) associadas clula so proteoliticamente degradadas por uma serina protease do plasma
chamada Fator I, que ativa somente na presena de protenas reguladoras (MCP e CR1, que atuam como co-
fatores para a clivagem proteoltica de C3b), produzindo iC3b e C3f.
As protenas DAF (protena de membrana expressa nas clulas endoteliais e eritrcitos), MCP, CR1 so
inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clssica), pois deslocam C2a de C4b.
DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b.
A formao da MAC inibida por uma protena de membrana chamada CD59, inibindo a adeso de molculas
C9 na membrana.
A protena S inibe a insero de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na insero futura do
complexo C9.
Deficincia de C1INH gera edema angioneurtico hereditrio, que consiste no acmulo intermitente de edema
fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vmitos, diarreia e obstruo das vias reas, potencialmente
ameaadora para vida.
Deficincia na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinria Paroxstica Noturna,
caracterizada por crises recidivantes de hemlise intravascular, atribuvel, pelo menos parcialmente, a uma ativao
desregulada do complemento na superfcie dos eritrcitos. A hemlise intravascular recorrente, por sua vez, induz
anemia hemoltica e trombose venosa.
2
OBS : Com base nesses estudos, admitida uma hierarquia de importncia para a inibio da ativao do complemento
como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundncia dessas protenas nas superfcies
celulares.
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IMUNOLOGIA: IMUNIDADE ADQUIRIDA RESPOSTA CELULAR
A imunidade mediada por clulas (IMC) a funo efetora dos linfcitos T e atua como um mecanismo de
defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrfagos ou que infectam clulas no-fagocticas. Assim
como a resposta humoral, a resposta celular um tipo de imunidade especfica (imunidade adquirida ou adaptativa).
Porm, esses dois tipos de respostas apresentam diferenas peculiares:
Imunidade humoral Imunidade celular

A fase efetora se caracteriza pela A fase efetora se caracteriza pela destruio de antgenos
neutralizao dos antgenos extracelulares intracelulares (como vrus e bactrias com ciclo
por meio do complexo Ag-Ig; intracelular) por meio do complexo APCMHC LTTCR.
H uma transferncia de anticorpos no H uma transferncia de clulas T para desencadear a
intuito de realizar a neutralizao ou a resposta celular.
opsonizao.
A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos

fagossomas dos fagcitos mediada pelos linfcitos T, que reconhecem os
antgenos microbianos e produzem citocinas que ativam os fagcitos e estimulam a
inflamao. As clulas T responsveis pela ativao dos macrfagos so as clulas
T CD4+ auxiliares (LTa) diferenciados, bem como os linfcitos T CD8+, cuja
caracterstica compartilhada seria a capacidade de secretar a citocina interferon-
gama (IFN-) que ativadora de macrfagos.
O linfcito T auxiliar a principal clula da resposta imune celular. Ele
apresenta como principais protenas de membrana: TCR (receptor de linfcito T),
CD4+ (marcador fenotpico exclusivo de linfcito T auxiliar), CD3+ (marcador de
linfcito T em geral) e molculas co-estimuladoras (CD28 e CD40-Ligante).
O TCR o receptor de linfcito T que caracteriza a resposta imune adquirida, uma vez que ele apresenta ampla
especificidade, encaixando-se perfeitamente com o eptopo apresentado pelo MHC da clula apresentadora de antgeno
(APC). A apresentao bsica TCR-PEPTDEO-MHC o sinal 1, que ocorre depois que a APC fagocita o antgeno.
Porm, apenas estes participantes no so capazes de desencadear a resposta imune. Para isso, entra em ao dos
co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC e o CD28 ao B7.
Aps a fagocitose, o macrfago (representando a APC) pode apresentar o eptopo oriundo do antgeno para os
dois tipos de linfcitos T: tanto para o linfcito T CD4+ quanto para o linfcito T CD8+. Ambas se proliferam, produzem
citocinas e desempenham as suas funes. A imunidade adquirida celular entra em cena quando este macrfago,
oriundo de respostas inatas no-especficas, no consegue destruir por si s o antgeno. Ser necessrio ento a
interveno citotxica celular dos linfcitos, por meio da apresentao antignica. O linfcito T auxiliar, ao ser ativado,
produz citocinas como o IFN-, responsvel por fazer do macrfago que apresentou o eptopo capaz de destruir este
antgeno por si s. Portanto, o linfcito T auxiliar no o responsvel direto por dar fim ao antgeno (funo esta
desempenhada pela prpria APC), mas a clula que realiza esta funo s ser capaz de sofrer influncia deste
leuccito. Se o macrfago apresentar o eptopo ao linfcito T citotxico (o que normalmente acontece com infeces
virais ou clulas tumorais), este se responsabilizar por secretar citocinas que lisam a APC (apoptose) para gerar a
morte do antgeno e eliminar os reservatrios de infeco.
DESENVOLVIMENTO DOS LT EFETORES

O processo de desenvolvimento das clulas T pode ser dividida em quatro fases:
Fase de reconhecimento: fase na qual as clulas T virgens reconhecem os antgenos (apresentao
antignica) nos linfonodos perifricos e so preparadas, ou estimuladas, para proliferarem e se diferenciarem
em efetoras.
Fase de ativao: eventos bioqumicos fazem com que a clula se prepare para os prximos estgios.
Fase de expanso clonal: fase de proliferao de clulas T para que haja um nmero suficiente de clulas
capazes de desencadear a resposta celular.
Diferenciao celular de LT CD4 e LT CD8 em subpopulaes: o linfcito T CD4+ auxiliar (Th0) pode se
diferenciar em duas subpopulaes de linhagens: Th1 e Th2. Essa diferenciao depende do microambiente
gerado pelas citocinas previamente liberadas pela APC.
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Fase efetora: ativao dos macrfagos para destruir o antgeno por meio de radicais livres (quando a APC
estimulada pelo LT CD4+); ou apoptose dos macrfagos (quando a APC estimulada pelo LT CD8+).
FASES DA IMUNIDADE CELULAR

A induo da imunidade mediada por clulas consiste no reconhecimento do antgeno pela clula T nos rgos
linfoides perifricos e na sua diferenciao em linfcitos efetores. O MHC de classe I apresenta o antgeno ao LT
citotxico, enquanto que o MHC de classe II apresenta o antgeno ao LT auxiliar.
Aps a apresentao, h ativao dos linfcitos e a expanso clonal dos mesmos, saindo, logo depois, dos
rgos linfoides em direo aos tecidos, onde ocorre, de fato, o mecanismo de morte do antgeno: ou a clula infectada
vai ser eliminada (por apoptose) ou vai ser ativada para destruir antgenos sem sua autodestruio.
FASE DE RECONHECIMENTO
Nessa fase, ocorrem os dois sinais: o sinal 1 (TCR-PEPTDEO-MHC) e o sinal 2 (presena dos co-
estimuladores: CD28 e CD40L). Lembrando que o LTa apresentado para MHC de classe II e o LTc apresentando
para o MHC de classe I.
FASE DE EXPANSO CLONAL

Fase de proliferao dos linfcitos em resposta a secreo de IL-2 (citocina ativadora de linfcito) pelo prprio
linfcito.
DIFERENCIAO CELULAR EM SUBPOPULAES E FASE EFETORA

O LT CD4+ pode dar origem a duas subpopulaes: Th1 e Th2, que se
diferenciam entre si pelos perfis de citocinas a serem secretadas por eles: os LT Th1
secretam IFN-; os LT Th2 secretam IL-4 e IL-5. A preferncia pela diferenciao de
algum subtipo se d a partir da natureza do antgeno.
Essa diferenciao dos LT auxiliares responde pelo termo de polarizao, isto
porque quando o LT se diferencia para um determinado subgrupo pr-citado, este tem a
funo de inibir o outro, de modo que o LT, em suma, opte apenas pela preferncia de
um subgrupo, para cada resposta celular. Isso faz com que, a cada resposta, haja
sempre um dos subgrupos em nmero bem maior que o outro. Esses subgrupos se
diferenciam portanto:
Perfil de citocinas
Mecanismo efetor
PROPRIEDADES DA RESPOSTA TH1

A resposta Th1 se manifesta com microrganismos intracelulares:
bactrias intracelulares (Lysteria); parasitas Intracelulares (Leishmania);
micobactrias; vrus. A APC apresenta estes antgenos a um linfcito LT Th0, o
qual vai se diferenciar em LT Th1. As citocinas liberadas por esta resposta so
potentes ativadores de macrfagos, o qual se encarrega de destruir o antgeno.
Citocinas clssicas: IFN- e IL-12. Quando as clulas dendrticas (ou
macrfagos) durante a interao com o LT secretam IL-12, essa
citocina ativa clulas NK presentes no local, que passam a secretar
IFN-. Esta citocina secretada aumentar a sntese de IL-12 e atuar
sobre as clulas T que esto interagindo com a clula apresentadora
de antgeno e que ainda no tem um padro de diferenciao (LTh0). A
ativao do Th0 pelo IFN- induz a produo de mais IFN- e IL-12
nessas clulas, citocinas que definem o padro de LTh1.
Fatores de transcrio (responsvel por transcrever mais citocinas):
STAT-4 e T-bet (este secretado pela estimulao daquele).
Istopo: IgG2.
O LTh0 naive (linfcito T virgem), ao ser apresentado ao antgeno

intracelular pela APC, sofre interao com a citocina IL-2. Alguns
microrganismos podem ativar diretamente os macrfagos para secretar IL-12, e
outros podem desencadear a IL-12 de modo indireto. Por exemplo, os vrus e
algumas bactrias estimulam as clulas NK para produzirem IFN-, que por sua
vez atua sobre os macrfagos para induzir a secreo de IL-12. A IL-12 liga-se
a receptores das clulas T CD4+ antgeno-estimuladoras, ativa a STAT4 e
promove a diferenciao das clulas T em clulas Th1 (alm de retornar e
influenciar a outros linfcitos T a produzir o T-bet). Os interferons, tal como o
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IFN-, promovem o desenvolvimento da Th1 por estimularem a produo de IL-12 pelos macrfagos e a expresso de
receptores funcionais sobre os linfcitos T.
A principal funo das clulas Th1 a defesa, mediada pelos fagcitos, contra as infeces, especialmente por
microrganismos intracelulares. O IFN- produzido pelas clulas Th1 estimula as atividades microbicidas dos fagcitos,
promovendo, desse modo, a destruio intracelular dos microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O2).
Recruta, por meio da TNF, neutrfilos. Note que nesta fase efetora no h ao da IL-12, apenas na ativao.
PROPRIEDADES DA RESPOSTA TH2

Esta diferenciao ocorre em resposta a parasitas extracelulares
(helmintos) e a alrgenos, que causam estimulao crnica das clulas
T, muitas vezes com pouca ativao dos macrfagos.
Citocinas: IL-4, IL-5 (recruta eosinfilos), IL-13, IL-10;
Fatores de Transcrio: GATA-3, STAT-6;
Istopo: IgE e IgG.
A diferenciao das clulas T antgeno-estimuladoras em

subpopulao Th2 dependente de IL-4, que funciona ativando STAT6,
um fator que estimula, por sua vez, a transcrio de mais IL-4 e de
outros genes de citocina Th2. Essa secreo de IL-4 pelas LTh0 antes
de seu desenvolvimento possvel pois as clulas T CD4+ antgeno-
estimuladas podem secretar pequenas quantidades de IL-4 a partir de
sua atividade inicial. Depois da apresentao pela clula APC ao LTh0,
que produz altas concentraes de IL-4, que por sua vez, ativa a
transcrio de GATA-3 (fator de transcrio que aumenta a secreo de
IL-4) e estimula ainda a produo de STAT6 por esses linfcitos,
responsvel por polarizar, de fato, a resposta Th2. Este IL-4 secretado
responsvel por estimular, ainda, os Linfcitos B a produzirem IgE,
facilmente dosado em casos de alergia ou verminoses.
A principal funo efetora das clulas Th2 ocorre nas reaes
imune mediadas pela IgE e pelos eosinfilos/mastcitos. As citocinas
produzidas durante esta resposta estimula a degranulao dos
eosinfilos para a destruio dos parasitos. Alm disso, as citocinas IL-4,
IL-5 e IL-13 antagonizam as aes do IFN- e inibem a ativao da
resposta Th1, assim como o IFN- inibe a resposta Th2.
Se a resposta for para um helminto, o eosinfilo solicitado a
degranular e secretar a protena bsica principal, responsvel
por quebrar as membranas do verme.
Se a resposta for alrgica, mastcitos, eosinfilos ou basfilos sero solicitados para a degranulao de
histamina, leucrotrienos e prostaglandinas
Produz anticorpos IgE por meio dos linfcitos B ativados pela IL-4.
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1
OBS : Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pr-citadas acontecem de forma polarizada, em que uma
inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hipteses que defendem que: pases muito higinicos, a resposta Th2
mais exacerbada, aumentando a incidncia de asma nos mesmos, uma vez que a resposta Th1 praticamente inibida
pela carncia de microrganismos.
OBS: Esse fato tambm observado em crianas superprotegidas: geralmente, crianas que no tem muito contato
com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam, tendem a
desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a resposta Th2,
facilmente excitvel.
ATIVAO DO MACRFAGO
Os macrfagos ativados so as clulas efetoras da imunidade celular que atuam na eliminao dos
microrganismos e outras fontes de antgenos. Os moncitos recrutados do sangue para os tecidos so expostos a sinais
emitidos pelas clulas efetoras Th1 que esto respondendo aos antgenos nos tecidos. Essa interao resulta em
converso dos moncitos em macrfagos ativados que so capazes de matar microrganismos. A ativao consiste de
alteraes quantitativas na expresso das vrias protenas que conferem aos macrfagos a capacidade de executar
algumas funes que no podem ser assumidas pelos moncitos em repouso.
As clulas Th1 CD4+ ativam os macrfagos por sinais mediados pelo contato liberados pelas interaes CD40-
CD40L e pela citocina IFN-. Esta a principal citocina ativadora de macrfagos. CD40L liga ao CD40 nos macrfagos
que esto apresentando antgenos s clulas T e ativa. A necessidade das interaes CD40-CD40L para a ativao do
macrfago assegura que os macrfagos que esto apresentando antgenos s clulas T sejam tambm os mais
eficientemente ativados pelas clulas T.
A ativao dos macrfagos tem como
caractersticas:
Aumento da motilidade celular;
Aumento da motilidade membranar;
Aumento das enzimas lisossomais;
Aumento da produo de NO e ROIS
(intermedirios reativos do oxignio), em um
processo denominado de exploso respiratria;
Aumento da produo de citocinas;
Aumento da capacidade de apresentao
antignica;
Aumento da capacidade fagocitica e microbicida
DIFERENCIAO CELULAR DE LCD8+ EM LTC

Enquanto o LT CD4+ efetivo a partir da estimulao do macrfago, para que este mesmo, por si s, destrua o
microrganismo, o LT CD8+ o responsvel direto, por meio de sua efetividade, por destruir o microrganismo (inclusive a
APC), por meio da liberao de perfurinas e granzimas.
A diferenciao entre as clulas T CD8+ virgens em linfcitos T citotxicos funcionais requer o conhecimento de
peptdeos associados molculas de classe 1 do MHC (sinal 1) e de co-estimuladores e/ou de citocinas (sinal 2).
As clulas T CD8+, como j foi visto, amadurecem no timo, mas, quando saem do timo para entrar nos rgos
linfoides perifricos, ainda no esto completamente diferenciadas e so incapazes de lisar clulas alvo.O primeiro sinal
para a ativao das clulas T CD8+ virgens o reconhecimento de antgenos, que sempre so peptdeos derivados de
protenas que foram degradadas no citosol associados a molculas de classe I. A natureza do segundo sinal se d por
meio das APCs profissionais, que podem ento fornecer co-estimulao para as clulas T pelas mesmas molculas B7
que co-estimulam as clulas CD4+. Este processo chamado de instruo cruzada e implica em que um tipo celular
(as APCs) possa ativar (ou preparar) as clulas T CD8+ virgens especficas para os antgenos de outras clulas (como
por exemplo, uma clula infectada por vrus ou uma clula tumoral).
As clulas T CD4+ auxiliares podem estimular ainda a diferenciao das clulas T CD8+ por diversos
mecanismos. As clulas T auxiliares podem secretar citocinas, tais como a IL-2, que estimulam a expanso clonal e a
diferenciao das clulas T CD8+. Alternativamente, as clulas T auxiliares expressam CD40L, que se liga ao CD40 nas
APCs para torn-las mais eficientes na estimulao da diferenciao das clulas T CD8+.
A ativao das clulas T CD8+ pelos antgenos e pelos segundos sinais induz a sua proliferao e diferenciao
em clulas T efetoras capazes de funes citotxicas. O aspecto mais especfico da diferenciao dessas clulas o
desenvolvimento de grnulos citoplasmticos ligados membrana e que contm protenas, incluindo a perforina e
granzimas, cuja funo lisar outras clulas. Alm disso, os linfcitos T CD8+ diferenciados adquirem a capacidade de
transcrever e de secretar citocinas, na sua maioria IFN-, linfotoxina (LT) e TNF, que atuam na ativao dos fagcitos e
induzem inflamao.
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O mecanismo de citlise mediado por

linfcitos T citotxicos totalmente guiado
pela interao das granzimas e perforinas
com enzimas prprias da clula. As
perforinas so responsveis por perfurar a
membrana celular da APC e criar a espcie
de um poro, permitindo assim a passagem
das granzimas. Estas, por sua vez, ativam as
enzimas celulares denominadas caspases,
que consistem em um grupo de enzimas que
existem nas clulas, normalmente na sua
forma inativa. Quando estas so ativas e so
estimuladas pelas granzimas, elas so
responsveis por realizar delees em cadeia
na clula e causarem a inevitvel apoptose
da mesma.
Como um segundo mecanismo, h
tambm a interao das molculas de
membrana do LT com protenas expressas
por clulas tumorais ou outras infectadas que
tambm devem sofrer apoptose que so denominadas de Fas. Essas protenas Fas so literalmente denominadas de
protenas de morte e so reconhecidas pela FasL (ligante Fas) expresso na membrana dos linfticos T CD8+ ativos,
induzindo a apoptose dessas clulas.
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA
A sequncia de eventos na imunidade mediada por clulas tem sido

em grande parte definida pela anlise das DTHs em experincia com
animais.
O homem pode ser sensibilizado para DTHs por infeco
microbiana, por sensibilizao de contato com substncias qumicas ou
antgenos ambientais, ou pela injeo intradrmica ou subcutnea de
antgenos proteicos. A exposio subsequente ao mesmo antgeno
(tambm chamada provocao) desencadeia a reao. Por exemplo, o
derivado proteico purificado (PPD), um antgeno proteico de Mycobacterium
tuberculosis, provoca uma reao de DTHs quando injetado em indivduos
que esto sofrendo ou que curaram de tuberculose, ou que foram
vacinados contra esta doena (BCG). A resposta positiva caracterstica
desenvolve-se em 24 a 48 horas. Depois de 4 horas da injeo do antgeno,
acumulam-se neutrfilos em volta das vnulas ps-capilares no local da
injeo. Aps 12 horas aproximadamente, o local da injeo torna-se
infiltrado por clulas T e moncitos sanguneos, tambm organizados em
uma distribuio perivenular. O fibrinognio escapa dos vasos sanguneos
em volta dos tecidos, onde convertido em fibrina. A deposio de fibrina e,
em menor extenso, o acmulo de clulas T e de moncitos dentro do
espao tecidual extravascular em torno do stio da injeo faz com que o
tecido fique edematoso e torne-se duro (endurecido).
O endurecimento, que a marca da DTH, detectvel cerca de 18
horas depois da injeo do antgeno e atinge o mximo depois de 24 a 48
horas. Este hiato para o incio do endurecimento palpvel a razo para se
designar a resposta como de tipo tardio. O desenvolvimento do
endurecimento depois de 24 a 48 horas da injeo intradrmica do PPD
um indicador clnico amplamente usado quanto na evidncia de infeco
tuberculosa anterior ou ativa.
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IMUNOLOGIA: MHC E APRESENTAO ANTIGNICA
O termo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) designado para a protena de membrana das
APC responsvel por exibir os antgenos dos microrganismos ligados s clulas, para o reconhecimento dos linfcitos T.
So protenas especializadas, codificadas por genes altamente polimorfos da a sua complexidade. Abaixo, esto
listados os termos e significados que denominam tal estrutura:
Complexo: molcula codificada por vrios genes altamente polimrficos cujos produtos so expressos nas
superfcies de uma variedade de clulas.
Principal: dentre as protenas geradas do MHC, as principais so as geradas nas superfcies celulares- MHC I e
MHC II.
Histocompatibilidade: funo de compatibilidade nos transplantes esta foi a primeira funo associada a esta
protena, durante transplantes de tecidos.
As molculas do MHC so componentes integrais dos ligantes que a maioria das clulas T reconhece, porque os
receptores de antgenos das clulas T so realmente especficos para os complexos dos antgenos peptdicos estranhos
e as molculas do prprio MHC. Existem dois tipos diferentes de produtos do gene MHC chamados molculas do MHC
de classe I e molculas do MHC de classe II, que contm diferentes antgenos proteicos (antgenos extracelulares que
sofreram endocitose e antgenos intracelulares citoslicos) e apresentam peptdeos a diferentes subpopulaes de
clulas T clulas T CD4+ auxiliares e linfcitos T CD8+ citotxicos.
DESCOBERTA DO COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE

O MHC foi descoberto como um locus gentico cujos produtos eram
responsveis pela rpida rejeio dos enxertos de tecidos transplantados entre
espcies isognicas de camundongos.
Quando um tecido ou um rgo, tal como uma rea de pele, enxertado de
um animal para outro, podem seguir-se dois resultados: em alguns casos, a pele
enxertada sobrevive e funciona como uma pele normal. Em outros casos, o sistema
imune destri o enxerto, produzindo uma rejeio. As experincias com enxertos
cutneos mostram que os enxertos entre animais de uma linhagem endocruzada so
mais aceitos, enquanto que os praticados entre animais de linhagens no aparentadas
(ou de outras linhagens) so rejeitados. Por isso, o reconhecimento do enxerto como
prprio ou estranho um trao hereditrio. Os genes responsveis por fazer com que
um tecido enxertado seja semelhante aos prprios tecidos foram chamados de genes
de histocompatibilidade, e as diferenas entre estranho e prprio foram atribudas a
polimorfismo genticos entre diferentes alelos de histocompatibilidade.
A regio gentica que controlava a rejeio dos enxertos e continha vrios
genes ligados foi designada ento como complexo principal de
histocompatibilidade ou MHC (major histocompatibility complex).
CARACTERSTICAS E FUNES DO MHC

Pelas anlises clssicas feitas em animais e no homem, foram deduzidas vrias e importantes caractersticas
dos genes do MHC e dos seus produtos:
Os dois tipos de genes MHC so polomrficos, ou seja, os genes de classe I e de classe II, codificam dois
grupos de protenas estruturalmente distintas, porm homlogas.
Os genes MHC so os genes mais polimrficos presentes nos genomas de todas as espcies.
Os genes MHC so codominantemente expressos em cada indivduo, ou seja, todo indivduo expressa alelos
MHC em ambos os cromossomos que so herdados de ambos os pais. Para o indivduo, isso maximiza o
nmero de molculas do MHC disponvel para ligar peptdeos para apresentao s clulas T.
Quanto s funes gerais, podemos destacar as seguintes:

Rejeio de tecidos em transplantes;
Apresentao de peptdeos prprios (que no ativaro os LT pois estes aprenderam a no reagir com molculas
do prprio durante a sua seleo no timo) e no-prprios ao TCR do Linfcito T;
Induo da resposta imune adquirida: depois da apresentao pelo MHC ao linfcito T, este ativa o macrfago
para que a prpria APC destrua o microrganismo.
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GENTICA DO MHC HUMANO: HLA

As molculas do MHC humanas so chamadas antgenos leucocitrios humanos (HLA) e so equivalentes s
molculas H-2 encontrada nos camundongos durante as experincias. O gene codificante desta molcula est presente
no cromossomo 6.
O MHC humano muito grande (3.500 kb) e complexo, sendo geneticamente organizado da seguinte ordem:
Genes que transcrevem o MHC de classe II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;

Genes do complemento;
Genes das protenas do choque trmico e de algumas citocinas (TNF, LT e LT-B);
Genes que transcrevem o MHC de classe I: HLA-B, HLA-C e HLA-A.
Como se pode observar ento, os genes MHC so os mais polimrficos do genoma humano. Esses genes MHC,
como j foi dito, so expressos de forma co-dominante no indivduo (utilizou parte do gene materno e parte do gene
materno, formando um hapltipo materno e o paterno). Isso significa que mais difcil haver rejeies de transplantes
quando o tecido doado do pai para o filho. J o contrrio no verdadeiro: uma vez que o filho apresenta um
segmento gentico no-semelhante com o do pai (que o segmento cedido pela me), indesejvel esse transplante.
1
OBS : Complexo MHC-Peptdeo + TCR: o esquema ao lado mostra uma
molcula do MHC ligando e exibindo um peptdeo e um receptor de clula T
reconhecendo dois resduos polimrficos da molcula do MHC e um
resduo do peptdeo. Quando o MHC vai ser expresso pelos genes da APC
ele j estrategicamente moldado para a conformao espacial do
peptdeo a ser apresentado clula T, a qual tambm deve ter regies
compatveis com a interao. Depois dessa apresentao, d-se incio
fase efetora da resposta imune adaptativa.
ESTRUTURA DAS MOLCULAS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE

Toda molcula do MHC possui uma fenda especfica ou sulco extracelular de ligao de peptdeo (na poro
mais apical) acompanhada por um par de domnios semelhantes imunoglobulina (Ig) e est ancorada clula pelos
domnios transmembrana e citoplasmtico. As molculas de classe I so compostas de uma cadeia polipeptdica no
MHC e de uma segunda cadeia no codificada no MHC, enquanto que as molculas de classe II so constitudas de at
duas cadeias polipeptdicas codificadas do MHC.
Os resduos de aminocidos polimrficos das molculas do MHC esto localizados na e adjacentes fenda de
ligao do peptdeo. Os domnios semelhantes Ig no polimrficos das molculas do MHC contm stios de ligao
para as molculas das clulas T CD4 e CD8.
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE I (MHC-I)

As molculas de classe I consistem de duas cadeias polipeptdicas
ligadas no-covalentemente: uma cadeia- codificada no MHC (ou cadeia
pesada) e uma subunidade no codificada no MHC, designada 2-
microglobulina.
A regio da fenda peptdica, que se liga especificamente ao eptopo,
dividida em 1 e 2, sendo ambas as regies mais polimrficas do MHC-I, por ser
ela a responsvel por se ligar especificamente sequncia dos aminocidos do
eptopo. J a regio 3 e a regio 2-microglobulina so produzidos por genes
estveis, no-polimrficos, por terem apenas a funo estrutural de Ig para o
MHC. A regio 3 apresenta um stio de ligao para o co-estimulador CD8.
Uma molcula de classe I completa , portanto, um heterotrmero
consistindo de uma cadeia , uma 2-microglobulina e de um peptdeo antignico,
sendo que a expresso estvel das molculas de classe I nas superfcies
celulares requer a presena de todos os trs componentes do heterotrmero.
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O MHC-I est presente em todas as APCs nucleadas e so responsveis por apresentar eptopos aos linfcitos
T CD8+. A clula T citotxico recebe o MHC-I da clula infectada por meio de seu TCR, utilizando o marcador CD8+
como co-estimulador durante a apresentao na regio 3 da cadeia .
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE II (MHC-II)

Diferentemente do MHC-I, o MHC de classe II apresenta uma fenda
peptdica bem mais ampla e larga. As molculas do MHC de classe II so
compostas de duas cadeias polipeptdicas associadas no-covalentemente,
uma cadeia (geralmente mais pesada ou de mesmo peso da outra) e uma
cadeia . Outra diferena do MHC-I, ambas as cadeias do MHC-II so
codificadas por genes MHC polimrficos.
Os segmentos aminoterminais 1 e 1 das cadeias de classe II
interagem para formar a fenda de ligao peptdica, que estruturalmente
semelhante fenda das molculas de classe I. Os segmentos 2 e 2 das
molculas de classe II, tais como o 3 e a 2-microglobulina de classe I, so
enovelados no domnio de Ig e so no-polimrficos entre os vrios alelos
de um gene particular de classe II. Uma ala no segmento 2 das molculas
de classe II o stio de ligao para o CD4. As extremidades
carboxiterminais dos segmentos 2 e 2 continuam em curtas regies de
conexes seguidas por aproximadamente 25 prolongamentos de
aminocidos de resduos hidrofbicos transmembrana.
A molcula de classe II completa um heterodmero consistindo de uma cadeia , uma cadeia e um peptdeo
antignico ligado, e a expresso estvel das molculas de classe II nas superfcies celulares requer a presena de todos
os trs componentes do heterodmero.
O MHC-II da APC, por sua vez, apresenta o peptdeo antignico ao linfcito T CD4+ auxiliar. A clula T auxiliar
recebe o MHC-II tambm por meio de seu TCR, e seu grupo de diferenciao CD4 participa co-estimulando um
segmento da cadeia 2. As clulas que expressam o MHC-II so as APCs profissionais (clssicas): macrfagos, clulas
dendrticas e os linfcitos B.
2
OBS : O macrfago uma clula da resposta imune inata. Ela reconhece o microrganismo por meio de seus receptores
(PRRs que reconhecem os PAMPs). Ao reconhecerem o microrganismo, englobam o mesmo, processam e apresentam
apenas um segmento peptdico do antgeno para os linfcitos T.
DIFERENAS ENTRE MHC-I E MHC-II
APRESENTAO ANTIGNICA
Os linfcitos exercem papeis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antgenos proteicos. Porm,
para os linfcitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua funo preciso que uma clula
apresentadora de antgeno (APC) leve ao encontro desses linfcitos um pequeno segmento de aminocidos (eptopo)
do antgeno invasor.
Vale lembrar os passos at o momento dessa apresentao: as APCs geralmente so clulas fagocticas de
vigilncia imunolgica. Estas fazem a funo de fagocitar os invasores, representando a resposta imune inata. Ao
percebem que no possvel concluir essa misso protetora sozinha, elas sinalizam aos linfcitos a presena desse
antgeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida.
47
O linfcito, por si s, no reconhece a configurao

espacial do antgeno ntegro. A maioria dos linfcitos T
reconhece somente peptdeos, enquanto as clulas B
podem reconhecer especificamente peptdeos, protenas,
cidos nucleicos, polissacardeos, lipdeos e pequenas
substancias qumicas. Porm, as clulas T reconhecem e
respondem aos antgenos peptdeos estranhos somente
quando os antgenos esto ligados s superfcies das
APCs, enquanto que as clulas B e os anticorpos
secretados ligam antgenos solveis dos fluidos corporais,
bem como os antgenos das superfcies celulares.
A APC, antes da apresentao, engloba o antgeno, processa-o e expressa apenas um fragmento do mesmo ao
linfcito T por meio do seu MHC. O linfcito s reconhece com eficcia este complexo: MHC-Peptdeo. Lembremo-nos
agora que o LT CD4+ (auxiliar, responsvel por ativar a APC por meio de citocinas: expanso do retculo endoplasmtico
do MHC, liberao de radicais livres e crescimento da prpria APC) reconhece MHC de classe II e o LT CD8+ (citotxico,
responsvel por efetivar, por meio das perforinas e granzimas, a destruio do antgeno) reconhece MHC de classe I.
CLULAS APRESENTADORAS DE ANTGENOS (APCs) PROFISSIONAIS

Clulas dendrticas: sua principal funo capturar e transportar os antgenos para a
drenagem nos linfonodos. a principal clula apresentadora de antgeno, sendo esta a
sua maior funo. As clulas dendrticas amadurecem para se tornarem eficientes na
apresentao do antgeno. A maturao ocorre em resposta aos produtos microbianos
ou aos sinais omitidos pela clula T ativada. Constituem-se de 1% das clulas
circulantes no sangue perifrico. Localizam-se nos tecidos: Pele, TGI, e no sistema
respiratrio (porta de entrada para os micro-organismos). Capturar e transportar
antgeno para o linfonodo onde esto os linfcitos.
o Funo principal: incio de respostas das clulas T aos antgenos proteicos
(instruo).
Macrfagos: clulas de grandes dimenses responsveis por processar antgenos
captados na circulao e apresentares pequenos fragmentos destes aos linfcitos.
Estes linfcitos, aps a demonstrao antignica, ativam o macrfago, o qual comporta-
se dos seguintes modos: expressando um maior nmero de MHCs na sua membrana;
produzindo uma grande concentrao de radicais livres para destruir os antgenos;
aumento no nmero e tamanho de organelas; aumento da prpria clula.
o Funo principal: induo e fase efetora das respostas imunes mediadas pelas
clulas.
Linfcito B: o prprio linfcito B apresenta protenas especficas em sua membrana que
realizam o englobamento do antgeno, que ser processado e apresentado para os
linfcitos T. Vale lembrar que esta clula no fagocita (pois no projeta pseudpodes),
mas endocita o antgeno atravs de seus receptores de imunidade inata (PRRs
receptores dos padres moleculares).
o Funo principal: apresentao de antgenos s clulas T CD4+ auxiliares nas
respostas imunes humorais (cognata nas interaes clulas B-clulas T).
FUNES DAS APCs

Endocitose ou fagocitose dos
microrganismos.
Apresentao antignica para clulas
efetoras da imunidade adquirida.
Ativao dessas clulas efetoras.
Clulas dendrticas: fagocitam o antgeno,
processa-o e apresenta seus fragmentos
para que os linfcitos destruam o invasor.
Macrfago: fagocita, processa e apresenta o
antgeno e pode, por si s (atravs de
estmulos do LT CD4+) destruir este
invasor.
Clula B: endocita o antgeno, apresenta e
se diferencia em plasmcito para produzir
anticorpos. Esses anticorpos neutralizam o
antgeno.
48
VIAS DE PROCESSAMENTO E APRESENTAAO ANTIGNICA

As vias de processamento de antgenos convertem os antgenos proteicos derivados do espao celular ou do
citosol em peptdeos e conduzem peptdeos at as molculas do MHC para exibi-los aos linfcitos. E como j sabemos,
h duas classes de MHC e, portanto, duas vias de processamento diferentes:
Via do MHC-II (antgenos proteicos de origem extracelular) Apresenta ao LT CD4+ auxiliar produz
citocinas que ativam a prpria APC.
Via do MHC-I (antgenos proteicos com origem j intracelular) Apresenta ao LT CD8+ citotxico
produz citotoxicidade (perforinas e granzimas).
Processamento dos antgenos endocitosados para apresentao ao MHC de classe II: a gerao de
peptdeos associados aos MHC de classe II a partir de antgenos endocitosados envolve a degradao
proteoltica das protenas internalizadas nas vesculas endocticas e a ligao dos peptdeos s molculas do
MHC de classe II nessas vesculas.
1. Captura de protenas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos peptdeos
associados classe II derivada de antgenos proteicos que, por APCs especializados, so capturados e
internalizados nos endossomos.
2. Processamento das protenas internalizadas nas vesculas endossmicas e lisossmicas: as protenas
internalizadas so degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para gerar peptdeos, muitos
dos quais tm as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar s fendas de ligao dos peptdeos das
molculas do MHC de classe II.
3. Biossntese e transporte das molculas do MHC de classe II para o endossomo: as molculas de classe II do MHC
so sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma protena associada designada cadeia
invarivel (Ii), que ocupa as fendas de ligao de peptdeos das molculas de classe II recm-sintetizadas. As
duas cadeias ( e ) so geradas no RE e associadas essa cadeia invarivel (Ii) com duas funes: (1) proteger
a fenda de ligao do MHC recm-formado para que nenhuma molcula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a
esta molcula.
4. Associao entre os peptdeos processados e as molculas do MHC de classe II nas vesculas: a Ii removida
das molculas do MHC de classe II pela ao combinada de enzimas proteolticas e da molcula HLA-DM, e os
peptdeos so ento capazes de ligarem-se s fendas de ligao de peptdeos nas molculas de classe II que
estiverem disponveis. Pacientes com deficincia de HLA-DM no apresentam uma resposta imune eficiente.
5. Expresso dos complexos peptdeoMHC II na superfcie da APC: as molculas do MHC de classe II so
estabilizadas pela ligao aos peptdeos, e os complexos peptdeo-classe II estveis so liberados para a
superfcie das APCs, onde so exibidos para reconhecimento pelas clulas T CD4+. Um nmero muito pequeno
de complexos peptdeo-MHC so capazes de ativar os linfcitos T especficos. Esses complexos, uma vez
expressos, podem ser reconhecidos pelas clulas T CD4+ antgeno-especficas, com o co-receptor CD4
exercendo um papel essencial na ligao s regies no-polimrficas das molculas de MHC de classe II.
49
Processamento dos antgenos citoslicos para apresentao associados MHC de classe I: os peptdeos
associados classe I do MHC so produzidos pela degradao proteoltica das protenas citoslicas, pelo
transporte dos peptdeos gerados no RE e pela ligao s molculas de classe I recm-sintetizadas. Vale
lembrar que toda clula nucleada do organismo possui MHC-I, apresentando protenas prprias constantemente
(sem ativar uma resposta imune). Do mesmo modo, o MHC-I apresenta protenas estranhas, sendo que estas
sero reconhecidas e desencadearo uma resposta imune porque no so semelhantes quelas com as quais o
LT so selecionados no timo.
1. Produo de protenas antignicas no citosol: os peptdeos que so apresentados ligados s molculas do
MHC de classe I so derivados de protenas citoslicas (diferentemente do que acontece na via pr-citada),
a maioria das quais sintetizada endogenamente nas clulas nucleadas infectadas por microrganismos
intracelulares durante o seu ciclo vital.
2. Degradao proteoltica das protenas citoslicas: o mecanismo principal para a gerao de peptdeos a
partir dos antgenos proteicos e citoslicos a protelise pelo proteassomo (megacomplexo proteico de
forma cilndrica com capacidade proteoltica). Este executa a funo de administrao interna bsica nas
clulas degradando diferentes protenas protoplasmticas. Portanto, os mecanismos proteolticos que geram
antgenos peptdicos s molculas do MHC de classe I so muito diferentes dos mecanismos anteriormente
descritos quanto s associaes de peptdeos s molculas do MHC de classe II. Antes da ao do
proteossomo, os antgenos sofrem ubiquitinizao ( adicionada pequena protena chamada de ubiquitina)
para que sejam marcadas dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo
proteossomo.
3. Transporte de peptdeos do citosol para o retculo endoplasmtico: os peptdeos gerados no citosol so
translocados por um transportador especial para o RE, onde as molculas do MHC de classe I recm-
sintetizadas esto disponveis para ligar peptdeos. Nesse momento, h a produo do MHC-I por seus
respectivos genes.
4. Reunio de complexos peptdeoMHC I no RE: os peptdeos translocados para o RE ligam-se s molculas
do MHC de classe I que esto ligadas ao dmero TAP (molculas transportadoras associadas ao
processamento de antgenos). Esses TAPs so importantes por transportar os pequenos peptdeos at a
fenda do MHC-I. Os peptdeos transportados dessa maneira para o RE ligam-se, preferentemente, s
molculas MHC de classe I e no as de classe II.
2
OBS : Papel do TAP na apresentao e expresso do antgeno
associado ao MHC de classe I. Em uma clula que carece de TAP
funcional, as molculas de classe I no so eficientemente carregadas
com peptdeos e so degradadas na sua maioria ainda no RE. Quando um
gene TAP funcional transfectado na linhagem celular, so restauradas a
unio e a expresso do peptdeo associado s molculas do MHC de
classe I. Note-se que o dmero TAP pode estar ligado s molculas de
MHC de classe I por uma protena ligadora chamada tapasina, que no
mostrada na figura ao lado.
5. Expresso de superfcie dos complexos peptdeoclasse I: as molculas do MHC de classe I com o peptdeo
inserido so estruturalmente estveis e so expressos na superfcie celular. Esses complexos, uma vez
expressos, podem ser reconhecidos pelas clulas T CD8+ antgeno-especficas, com o co-receptor CD8
exercendo um papel essencial na ligao s regies no-polimrficas das molculas de MHC de classe I.
50
3
OBS : Conclui-se, ento, definitivamente as seguintes diferenas:
As clulas T CD4+ auxiliares reconhecem os peptdeos ligados s molculas do MHC de classe II, enquanto que
as LT CD8+ reconhecem os peptdeos ligados s molculas de classe I.
As clulas T CD4+ restritas classe II reconhecem os peptdeos derivados principalmente das protenas
extracelulares que so internalizadas nas vesculas das APCs, enquanto que as clulas T CD8+ reconhecem os
peptdeos derivados das protenas citoslicas, em geral sintetizadas endogenamente.
PARTICIPAAO DOS CO-ESTIMULADORES NA

ATIVAO DOS LT
Durante a apresentao antignica, como j
foi discutido, h dois sinais: o sinal 1, que consiste no
contato direito entre o MHC (com peptdeo estranho)
e o TCR do linfcito que ir realizar a resposta imune;
e o sinal 2, com o envolvimento dos co-estimuladores,
importantes nesse caso para especificar ainda mais a
interao entre essas duas clulas. Indo mais alm, a
afinidade dos LTa e LTc com os MHC-II e MHC-I,
respectivamente.
Os co-estimuladores so protenas expressas tanto na APC quanto nos LT. Quando este 2 sinal acontece, os
linfcitos T expressam ainda mais co-estimuladores (em resposta interao de citocinas), ficando cada vez mais
excitvel e se ativando de maneira mais efetiva.
O CD-28, por exemplo, que outro marcador dos LT, se liga especificamente aos receptores B7-1 e B7-2 da
APC; o CD-40, este expresso na membrana da APC, se liga ao CD40Ligante presente nos linfcitos T. Nesse caso,
alm da ativao da resposta imune pelos linfcitos T, h a induo diferenciao dos linfcitos B (que tambm so
APCs) para a produo de anticorpos.
4
OBS : Co-adjuvantes so substancias que podem ser administradas no indivduo para que haja uma maior expresso
dos co-estimuladores dos linfcitos, aumentando exponencialmente a eficincia da resposta imune realizada por estas
clulas. Vacinas com moldes bacterianos, por exemplo, so administradas com cpsulas de bactrias e co-adjuvantes,
aumentando a eficcia da reposta imune.
FUNES EFETORAS DOS LT

Depois que ocorre a captura do antgeno pelas APCs, processamento e apresentao, os linfcitos T so
induzidos ativao (fase efetora), realizando ento as seguintes funes:
Se o macrfago apresentar o antgeno extracelular ao LTa, ocorrer a sua ativao por meio de citocinas
produzidas pelo LTa CD4+, o que fazem com que esta APC cresa em tamanho e em funcionalidade para dar
conta desse antgeno.
Quando o LB o responsvel pela apresentao do antgeno extracelular, o LTa CD4+ ativa esta clula para
produzir anticorpos, sendo estes os responsveis pela opsonizao e neutralizao dos antgenos.
Se a APC apresentar o antgeno intracelular ao LTc CD8+, este se encarregar pela produo de citocinas
(perforinas e granzimas) para gerar a apoptose (deleo) desta clula.
51
52
IMUNOLOGIA: ATIVAO DE CLULAS B E PRODUO DE ANTICORPOS
J sabemos que, na resposta humoral, os linfcitos B tm uma participao essencial, pois so eles que, quanto
ativados, se diferenciam em plasmcitos e produzem anticorpos. Sabemos tambm que a funo fisiolgica dos
anticorpos neutralizar e eliminar os antgenos que induziram sua formao. O sistema imune humoral s possui a
capacidade de responder a diferentes tipos de antgenos por meio da produo de diferentes classes de anticorpos.
Progenitor Pro B Pro B Pr B B B

Linfoide Precoce Tardia Imatura madura
CD10 (LLA)
CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 CD19
CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R
MHCII MHC II MHCII MHCII MHCII MHCII
CD38 CD38 CD38 CD38
CD40 CD40 CD40 CD40 CD40
CD20 CD20 CD20

CD21 CD21 CD21
IgM IgM,IgD
(BCR)
Desde a medula ssea, com a presena da precursora Stem cell, tem-se a origem e maturao dos linfcitos B:
esta stem cell dar origem a duas linhagens: a linhagem mieloide e linfoide. Esta linhagem linfoide dar origem aos LB,
LT e clulas NK. A designao dos LB assim dada devido a sua origem e maturao ser realizada em nvel de medula
ssea.
O progenitor linfoide uma clula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de
maturao das clulas B, marcadores especficos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e
CD38. Todos estes esto ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses
marcadores direcionam a diferenciao para a clula B. Em leucemias, comum a presena de clulas CD10 no
plasma, o que caracteriza a presena de clulas imaturas na corrente sangunea.
O progenitor linfoide ento passa para um outro estgio de evoluo, perde o marcador CD10 e ganha um
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira clula.
Esta se diferencia do pro B tardio apenas por uma questo de tempo, e no por marcadores fenotpicos.
O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pr B, sendo
praticamente uma clula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presena do marcador CD38.
Ao passo que o Pr B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM, passa a ser designado
como Clula B imatura.
Quando esta clula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e s imunoglobulinas e ), entraro na
composio do marcador prprio do LB o BCR diz-se que a clula B imatura evoluiu para a Clula B
madura, que j pode ser designada como linfcito B, sendo capaz de responder a antgenos.
53
TEORIA DA SELEO CLONAL (EXPANSO CLONAL)

Os linfcitos, de uma forma geral, devido a
presena de seus marcadores tpicos (o BCR para os LB
e o TCR para os LT), so clulas altamente capacitadas
em reconhecer peptdeos, sendo justificada esta
capacidade pela teoria da seleo clonal: existe um
clone de linfcitos responsvel por pinar determinadas
sequencias de aminocidos antignicos e se proliferar.
Isso acontece devido grande variedade (ou clone) de
conformaes espaciais apresentadas pelas fendas dos
receptores dos linfcitos (BCR e TCR).
Este variado repertrio de receptores de
extrema importncia para a especificidade da resposta
imune humoral, uma vez que, por meio deles, os linfcitos
sero capazes de reconhecer qualquer tipo de
aminocido antignico.
A expanso clonal , portanto, a proliferao de
linfcitos que reconheceram uma determinada sequncia
de aminocidos e sero responsveis de responder
apenas a ela e, para cada sequncia estranha de
aminocidos, haver uma expanso clonal especfica.
FASES DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL

As respostas imunes humorais,
iniciadas nos rgos linfoides perifricos
(como o bao ou linfonodos), apresentam uma
participao bastante significante do LB.
O processo de ativao das clulas B
e a gerao de clulas produtoras de
anticorpos consistem de distintas fases
sequenciais. A fase de reconhecimento
iniciada pela interao dos antgenos com um
pequeno nmero de linfcitos B maduros
expressando IgM e IgD especficas para cada
antgeno. Os linfcitos B maduros responsivos
a antgenos desenvolvem-se na medula ssea
antes da estimulao antignica. Essas clulas
entram nos tecidos linfoides perifricos, que
so os stios de interao com os antgenos
estranhos.
O antgeno, via APC, liga-se IgM e IgD de membrana nas clulas B especficas (ou por meio da ativao de
sinais via LT auxiliares) e assim se inicia a fase de ativao. A ativao da clula B consiste de uma srie de respostas
que induzem a proliferao, resultando na expanso clonal das clulas, e em diferenciao, resultando na produo
de clulas efetoras que secretam anticorpos ativamente e clulas B de memria.
A funo dos plasmcitos oriundos da diferenciao dos LB so responsveis, ento, por produzir e secretar
anticorpos; mudar o isotipo do anticorpo (como por exemplo, alternar IgM em IgE); promover um amadurecimento da
afinidade; produo de clulas de memria (clulas que no secretaram anticorpos).
1
OBS : Uma clula que produziu anticorpo no poder se tornar uma clula de memria: ou o LB efetor ou de
memria.
RECEPTOR DA CLULA B (BCR)

A ativao dos linfcitos B antgeno-especficos iniciada pelo contato do antgeno com as molculas Ig de
membrana, que so os receptores de antgenos das clulas B maduras (BCR). A IgM e a IgD de membrana na
superfcie das clulas B maduras esto associadas a molculas invariveis de Ig e Ig, que contm ITAMs
(immunoreceptor tyrosine-based activation motif = motivos de ativao de imunoreceptores baseado em tirosina) nas
suas caudas citoplasmticas e que medeiam as funes citoplasmticas de sinalizao.
Esses pequenos complexos transmembranares (o Ig e o Ig) associados ao BCR so os reais transdutores de
sinal para as regies mais internas da clula: o BCR reconhece o antgeno, interage com estes pequenos complexos e
eles, por sua vez, transduzem o sinal transmembranamente por meio das ITAMs, domnios ancorados na cauda
54
citoplasmtica das Ig e Ig. A Ig e a Ig s so capazes de transduzir o sinal devido

a presena de uma cauda citoplasmtica considervel, diferentemente da BCR (Lis,
Val, Lis).
Os receptores de antgenos dos LB exercem dois papeis importantssimos na
ativao da clula B: (1) a agregao de receptores induzida pelo antgeno libera
sinais bioqumicos para as clulas B, que do incio ao processo de ativao; (2) o
receptor liga-se ao antgeno e o internaliza nas vesculas endossmicas, e, se uma
protena, o antgeno ser degradado em peptdeos a serem apresentados na
superfcie da clula B para reconhecimento pelas clulas T auxiliares.
TRANSDUO DE SINAL PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTGENO DO LINFCITO B

Estudaremos agora o mecanismo
pelo qual o complexo antgeno-receptor
de linfcito B se torna capaz de ativar
esta clula.
O receptor de antgenos da
clula B (BCR) libera sinais de ativao
para a clula quando duas ou mais
molculas receptoras so postas em
conjunto ou estabelecem uma ligao
cruzada por antgenos multivalentes.
A IgM e a IgD de membrana, que
so os receptores de LB em repouso,
possuem curtas caudas citoplasmticas
consistindo de apenas trs aminocidos
(lisina, valina e lisina). Essas caudas so
pequenas demais para a transduo de
sinais gerados pela agregao da Ig. Os
sinais mediados pela Ig so realmente
transduzidos por duas outras molculas,
designadas Ig e Ig que so ligadas no
covalentemente Ig de membrana.
Desse modo, Ig e Ig exercem
nas clulas B as mesmas funes que as
protenas CD3 e (zeta) tm nos
linfcitos T (o que veremos no prximo
captulo).
Os domnios citoplasmticos da Ig e Ig contm motivos ricos em tirosinas (j conhecidos por ns e chamados
de ITAMs), que tambm so encontrados nas protenas CD3 e e so necessrios para a transduo de sinais. A
ligao cruzada da Ig de membrana mantm vrios ITAMs em proximidade, e este fato desencadeia subsequentes
eventos de sinalizao.
Minutos aps a ligao cruzada da Ig de membrana, a tirosina dos ITAMs da Ig e Ig fosforilada,
provavelmente pela ao das protenas tirosina-quinases da famlia Src, tais como Lyn, Blk e Fyn, que so associadas
ao BCR citoplasmaticamente e facilitam a transduo de sinal. A tirosina-quinase Syk liga-se, em seguida, via seus
domnios Src de homologia-2 (SH2) aos resduos de fosfotirosina da Ig e da Ig (equivalente ao ZAP-70 do LT). A Syk
ativada somente quando fosforilada em um resduo de tirosina em particular; esta fosforilao pode ser catalisada por
quinases associadas ao receptor de antgenos da clula B (como o caso da prpria Lyn, Blk ou da Fyn). Os ITAMs,
fosforilados pelas protenas tirosina-quinases, esto ativados e so capazes agora de desencadear uma srie de sinais
que recrutam novas protenas tirosina-quinases clssicas na ativao do LB.
Syk, e talves ouras tirosina-quinases associadas ao receptor da clula B, por sua vez, ativam vrias molculas
de sinalizao consecutivamente. Uma dessas ativaes a da fosfolipase C- (PLC), que degrada bifosfato de
2+
fosfatidilinositol (PIP2) para gerar trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza o Ca inico das
2+
reservas intracelulares, induzindo uma rpida elevao de Ca citoplasmtico, que poder ser ainda aumentado pelo
influxo deste mesmo on originrio do meio extracelular. Outra ativao que ocorre concomitantemente a pr-citada, a
ativao da Grb-2Sos, responsvel pela produo de outros intermedirios bioqumicos (MAP-quinases) indispensveis
55
para a transduo do sinal. H tambm a ativao da SLP-65, protena adaptadora que, quando ativada, responsvel
por ativar cada vez mais protenas transdutoras de sinal (inclusive a PLC e a Grb-2Sos), formando uma rede de
comunicaes que, mesmo localizadas rente membrana plasmtica, sero responsveis por atingir o ncleo da clula
por meio de fatores de transcrio, ativando, de fato, o LB.
Essas cascatas de sinalizao finalmente ativam os fatores de transcrio (NF-B, NFAT e AP-1) que induzem
a expresso de genes cujos produtos so necessrias para a ativao funcional das clulas B.
SEGUNDO SINAL DA ATIVAO DOS LB RECEPTORES DO COMPLEMENTO

A ativao das clulas B requer, alm do contato com o antgeno, a
emisso de um segundo sinal, que pode ser fornecido pelas protenas do
complemento. Um produto de degradao do complemento liga-se ao
receptor do complemento tipo 2 (CR2) das clulas B e serve como
importante segundo sinal para ativao do LB. O CR2 um receptor para a
protena C3d do complemento, que gerada pela protelise do componente
principal do complemento, o C3b. O complexo formado de C3d e antgeno
liga-se s clulas B, com a membrana Ig reconhecendo o antgeno e o CR2
reconhecendo o C3d ligado. O CR2 expresso nas clulas B maduras
como um complexo composto de trs protenas integrais de membrana
(CR2, CD19 e o CD81), servindo como um co-receptor (co-estimuladoes) da
clula.
A ligao do C3d ao receptor do complemento da clula B recruta o
CD19 para o complexo, e a cauda citoplasmtica do CD19 (que tambm
apresenta ITAM) torna-se rapidamente fosforilada pelas protenas tirosina-
quinase associadas ao complexo receptor de antgenos das clulas B. Essa
fosforilao ativa outra protena, a PI-3 quinase. Isso induz aumento das
vias de sinalizao iniciadas pela ligao do antgeno Ig de membrana, e a
resposta da clula B grandemente facilitada.
CONSEQUNCIAS FUNCIONAIS DA SINALIZAO PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTGENOS DOS LB

Os eventos celulares iniciais, que so induzidos pela ligao cruzada do complexo receptor da clula B mediada
pelo antgeno, preparam as clulas B para a subsequente proliferao e diferenciao. Esses eventos so:
Entrada de clulas, previamente em repouso, no estgio G1 do ciclo celular;
Aumento de tamanho da clula, do RNA citoplasmtico e da biossntese de organelas;
Favorecimento da sobrevivncia dos LB como resultado da induo de vrios genes antiapoptcos;
Aumento da expresso das molculas de MHC de classe II e dos co-estimuladores, primeiro o CD86 (B7-2) e
mais tarde o B7-1.
Aumento da expresso dos receptores para diversas citocinas derivadas das clulas T, que capacitam os
linfcitos B antgeno-especficos a responderem s clulas T auxiliares.
EVENTOS DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL PARA ANTGENOS PROTEICOS (TD)

A resposta de anticorpo aos antgenos proteicos
requer o reconhecimento do antgenos pelas clulas T
auxiliares e a cooperao entre os linfcitos B antgeno-
especficos e os LT. Quando o antgeno apresenta uma
natureza de carboidrato ou lipdica, o LB pode resolver por si
s, mas quando se tratar de antgenos proteicos, deve haver
uma resposta mais qualificada, sendo necessria a interao
LB e LT auxiliar (sendo este o responsvel por ativar o LB).
A interao das clulas T com os linfcitos B envolve
sequencialmente a apresentao do antgeno aos LT
auxiliares diferenciados, ativao dos mesmos e expresso
das molculas de membrana e secretadas pelos LT auxiliares
que se ligam aos LB. O resultado final a estimulao da
expanso clonal das clulas B, troca de isotipos, maturao
da afinidade e diferenciao em clulas B de memria.
No folculo primrio dos linfonodos (poro onde se concentra mais LB), o LB reconhece peptdeos ancorados na
superfcie do antgeno. Fora do folculo (regio onde se concentra mais LT), o LT auxiliar apresentado ao mesmo
peptdeo por uma APC. Depois dessas apresentaes, acontece uma interao entre as clulas T e B nos limites entre
os folculos linfoides e as zonas de LT. Aps essa interao, o LB se torna capaz de se diferenciar em plasmcito e de
produzir Ig, terminando assim, os eventos iniciais.
56
Na fase mais tardia, que acontece dentro do folculo, acontece a troca de isotipo e o amadurecimento de
afinidade do anticorpo.
Os eventos sequenciais nas interaes clulas B-T e os mecanismos pelos quais as clulas T auxiliares
estimulam os linfcitos B so os que seguem:
Interao LTa x LB (1 etapa): os
linfcitos B antgeno-especficos ligam o
antgeno nativo s molculas de Ig de
membrana, interiorizam e processam o
antgeno nas vescula endossmicas e
apresentam fragmentos peptdicos do
antgeno associados s molculas do
MHC de classe II nas suas superfcies.
Assim, as prprias clulas B funcionam
como APCs. Isso acontece para o LT
produza citocinas que induzem a
proliferao dos LB. Dessa forma, os dois
linfcitos cooperantes reconhecem o
diferentes eptopos do mesmo complexo
antignico.
o Participao dos Co-estimuladores: a ligao do antgeno Ig de membrana favorece a expresso
dos co-estimuladores que aumentam a capacidade do linfcito B para ativar as clulas T. Os principais
co-estimuladores que so expressos nas clulas B ativadas so o B7-2 e B7-1, ambos ligando-se ao
CD28 nas clulas T. As clulas T auxiliares podem ento reconhecer os complexos peptdeo-MHC (sinal
1) e os co-estimuladores (sinal 2, como o que ocorre com o CD40 do LB com o CD40L do LT), sendo
assim estimuladas para executar a sua funo efetora, que a de promover o crescimento e
diferenciao do LB.
Diferenciao de clulas B em clulas secretoras de

anticorpos (2 Etapa): os anticorpos secretados so as
molculas efetoras da imunidade humoral, e a
diferenciao das clulas B, desde o reconhecimento do
antgeno at a condio de clula efetora, envolve uma
mudana na expresso da Ig de membrana para a forma
secretada. As molculas de Ig de membrana e as
secretadas diferem no seu carboxiterminal. A transio da
Ig de membrana para a Ig secretada reflete uma mudana
no processamento do RNAm da cadeia pesada. O que
acontece uma no expresso da sequncia TM
(transmembranar) do gene produtor das Ig. Uma vez
carente da sua poro hidrofbica transmembranar, o
anticorpo passa de uma forma membranar para uma
forma secretora.
Mudana de Istipo (classe) de cadeia pesada (3 etapa): em resposta ao comprometimento com o CD40 e
com as citocinas, algumas clulas B ativadas expressando IgM e IgD passam pelo processo de troca de isotipos
(classe) das cadeias pesadas, induzindo a produo de anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes,
tais como , e . Os mecanismos pelos quais os sinais do CD40 induzem a troca de isotipos no esto bem
definidos. As diferentes citocinas que regulam a troca de isotipos das cadeias pesadas so constitudas de
diferentes subpopulaes de clulas T auxiliares que so geradas em resposta a distintos tipos de
microrganismos. Para que haja alterao no isotipo mediante citocinas (e natureza do antgeno), deve haver
uma alterao na cadeia pesada (Fc), ocorrendo a chamada recombinao de troca, processo no qual um
segmento do gene VDJ rearranjado recombina-se com um gene da regio C e o DNA interposto deletado.
RESPOSTA PRIMRIA X RESPOSTA SECUNDRIA

Primeiramente, na resposta primria, h uma grande produo de IgM, o qual vai sendo gradativamente trocado
por IgG, sendo predominante da resposta secundria. Isso acontece porque na resposta primria h uma secreo basal
de IgM.
J na resposta secundria, devido ao grande nmero de clulas de memria que reagiram mas no secretaram
anticorpos durante a resposta imune, h uma grande produo de IgG por estas clulas.
57
EVENTOS TARDIOS DA RESPOSTA IMUNE DEPENDENTE DE CLULAS T

Os eventos tardios nas respostas anticorpos dependentes de clulas T auxiliar, incluindo a maturao da
afinidade e a gerao de clulas B de memria, ocorrem nos centros germinativos dos rgos linfoides. O centro
germinativo uma regio levemente corada no folculo determinada por uma regio em que h grande proliferao de
LB. O tempo de duplicao dessas clulas B em proliferao no centro germinativo estimado em 6 a 12 horas, de
modo que dentro de 5 dias um nico linfcito poder dar origem a uma prognio de quase 5000.
A formao dos centros germinativos depende da presena de clulas T auxiliares e das interaes CD40 com o
CD40L, e por isso observada apenas nas respostas de anticorpo aos antgenos proteicos dependentes de clulas T
auxiliares.
Nessa fase tardia, acontecem dois eventos fundamentais para uma efetiva resposta humoral:
Maturao da afinidade dos anticorpos: ocorre
mutaes somticas nos genes da Ig e seleo de
clulas de alta afinidade. Esta maturao o processo
que induz o aumento da afinidade dos anticorpos para
um antgeno particular medida que a resposta
humoral T-dependente progride e resultado da
mutao somtica dos genes de Ig, seguida da
sobrevivncia seletiva de clulas B que esto
produzindo anticorpos com a mais alta afinidade.
Gerao de clulas B de memria e respostas
imunes humorais secundrias: algumas das clulas
B ativadas por antgenos no se desenvolvem em
clula secretoras de anticorpos. Em vez disso,
adquirem a capacidade de sobreviver durante longos
perodos aparentemente sem estimulao antignica,
formando as clulas de memria. possvel dizer que
as clulas de memria sejam continuamente geradas e
mantidas por um baixo nvel de estimulao pelos
antgenos, que so exibidos pelas clulas dendrticas
foliculares durante meses ou anos.
RESPOSTA DE ANTICORPOS PARA ANTGENOS T-INDEPENDENTES

Todos os mecanismos estudados neste captulo at agora se tratava de respostas a antgenos dependentes de
clulas T, sendo estes antgenos de natureza proteica. Porm, muitos antgenos no proteicos, tais como
polissacardeos e lipdeos, estimulam a produo de anticorpos na ausncia de clulas T auxiliares, esses antgenos so
designados timo-independentes ou T-independentes.
Ao contrrio das repostas descritas anteriormente, os anticorpos que so produzidos na ausncia das clulas T
auxiliares so em geral de baixa afinidade, consistem principalmente de IgM, com limitada troca de isotipos para alguns
subtipos de IgG, e tm pouca memria nas situaes experimentais.
58
Ag TIMO Ag TIMO INDEPENDENTE

DEPENDENTE
NATUREZA QUIMICA Protenas Polissacardeos, Glicolipdios
MUDANA DE ISOTOPO SIM ( Ig M, IgG, IgE, POUCO (IgM)

IgA)
MATURAAO DA SIM POUCO
AFINIDADE
RESPOSTA SECUNDARIA SIM POUCOS CASOS
A resposta aos antgenos proteicos uma resposta mais qualificada. J os antgenos constitudos de natureza
no-proteica so menos patognicos, de tal modo que o LB sozinho capaz de destru-los. Os mais importantes
antgenos TI so polissacardeos, glicolipdeos e cidos nucleicos.
59
IMUNOLOGIA: ATIVAO DOS LINFCITOS T
Da mesma forma que acontece com a clula B, os linfcitos T tambm participam da resposta imune, seja ela
humoral ou celular. A ativao e fases efetoras das respostas imunes adquiridas medidas pelas clulas T so
desencadeadas pelo reconhecimento do antgeno especfico pelos LT.
ESTGIO DE MATURAO DO LINFCITO T
Assim como os LB, o LT oriundo da linhagem linfoide originada a partir de uma stem cell, presente na medula
ssea, que apresenta marcadores fenotpicos prprios que a caracterizam como uma clula imatura e
indiferenciada: presena do CD44 e ausncia do CD25.
Em um prximo passo do desenvolvimento, j no timo, h um ganho do CD25, diferenciando-se na chamada Clula
Pr-T que, com o passar de um certo tempo, diferencia-se em Clula Pr-T. Se a clula apresenta CD25 (que um
receptor de IL-2, principal citocina de ativao de LT), significa dizer que esta se encontra no timo.
No timo, inicia a expresso das molculas co-estimuladoras nessas clulas (que eram previamente duplo
negativa) e passam a ser designadas como clulas T duplo-positivo, apresentando CD8 e CD4. Esse carter
duplo positivo determina a sua semi-maturao.
Nesta fase, h o incio da expresso do TCR e do
CD3.
Em seguida, com os processos de seleo positiva
e negativa do timo, h a perda de um dos grupos
de diferenciao do LT, tornando-o LT uno-
positivo ou Linfcito T imaturo (LT citotxico:
CD8+CD4-; ou LT auxiliar: CD8-CD4+).
No momento em que o LT imaturo cai na corrente
sangunea, ele sofre sua maturao final, tornando-
se Linfcito T maduro. Estando maduro, j como
LTc ou LTa, estas clulas seguem na corrente
sangunea. A ativao destas clulas necessita
somente do reconhecimento dos complexos
peptdeo-MHC pelo receptor da clula T (TCR ou
TCR, sendo o primeiro mais comum) e as
interaes das molculas acessrias das clulas T
com seus ligantes nas APCs.
1
OBS : A maturao dos timcitos (LT) pode ser seguida de alteraes na expresso dos
co-receptores CD4 e CD8. A figuda ao lado mostra a anlise de fluxo citomtrico (FACS)
de duas cores do timcito pelo uso de anticorpos anti-CD4 e anti-CD8, cada um deles
marcado com um diferente fluorocromo. As porcentagens de todos os timcitos que
contriburam para cada populao principal so mostradas nos quatro quadrantes e as
porcentagens das subpopulaes so indicadas nos colchetes. A subsrie menos madura
a das clulas CD4-CD8- (duplo-negativas). Esses timcitos amadurecem em
CD4+CD8+ (duplo-positivas) que representam a populao mais numerosa do timo, e
essas clulas amadurecem em clulas CD4+CD8- uno-positivas ou em CD4-CD8+.
60
RECEPTORES E CO-ESTIMULADORES DOS LINFCITOS
TCR: sintetizado por genes altamente polimrficos. O TCR responsvel

pelo reconhecimento do antgeno restrito ao MHC.
CD3: molcula que caracteriza os LT e est ligada no-covalentemente ao
TCR. Compe o complexo TCR juntamente a cadeia e TCR e particpa da transduo
do sinal.
Cadeia (zeta): tambm est ligada ao TCR, assim como o CD3, por meio de
uma ponte de dissulfeto. Tambm responsvel em parte pelos eventos bioqumicos
que induzem a ativao funcional dos LT.
CD4/CD8: so co-receptores envolvidos na ativao de clulas T restritas ao
complexo de histocompatibilidade principal (MHC).
CD28: co-estimulador de membrana que transduz sinais que funcionam em
conjunto com os sinais liberados pelo complexo TCR para ativar as clulas T virgens.
Integrinas: so protenas heterodimricas expressas nos leuccitos, cujos
domnios citoplasmticos ligam-se com o citoesqueleto da outra clula que compe a
sinapse imunolgica, aumentando assim a durao do tempo de interao.
ATIVAO DE LT VIRGEM E LT EFETOR

Aps ser produzida na medula, amadurecida no timo e chegar
aos tecidos perifricos e linfonodos, a clula T virgem encontra-se pronta
e com os marcadores adequados para ativar-se por meio da interao
com antgenos. Para isso, a APC, aps captar e processar o antgeno,
realiza a apresentao antignica, via MHC-peptdeo, apresenta e
ativa o LT. Essa apresentao deve ter o mximo de eficcia possvel,
uma vez que o LT ainda virgem. Para tanto, a APC mais qualificada
para esta tarefa a clula dendrtica que, de fato, realiza esse papel.
Aps este processo de apresentao e ativao no linfonodo, o
LT ativo deve migrar para os possveis focos de infeco por este
antgeno e sofre outra apresentao ao agente invasor, mas esta
apresentao no necessita ser to eficaz, podendo ser realizada por
qualquer tipo de APC (macrfago, clula dendrtica ou LB), ativando
ainda mais o LT o qual exercer a sua funo efetora.
O fato de o LT estar ativo, faz com que ele possa
seguir duas funes distintas: (1) agir e realizar a sua
funo citotxica (LT CD8+) ou sua funo auxiliar e
ativadora de LB e macrfagos (LT CD4+); (2) reconhecer e
diferenciar-se em clulas de memria para que, na
prxima infeco por este antgeno, haja uma resposta de
forma mais rpida e eficaz.
Na ativao da clula T, h uma transduo do
sinal que tem como uma de suas respostas efetoras, uma
maior expresso do CD25, receptor de IL-2 (esta citocina
tambm passar a ser produzida pelo prprio LT). Isso
gera, cada vez mas, uma maior e mais eficaz ativao
desses linfcitos T, desencadeando uma expanso
clonal, para uma resposta mais eficaz contra o agente
invasor.
PAPAEL DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAAO DOS LT

A proliferao e diferenciao das clulas T requer sinais que as molculas co-estimuladoras enviam para as
APCs, alm dos sinais induzidos pelo antgeno. H, como j vimos, um mecanismo envolvendo dois sinais: (1) o primeiro
sinal expedido pelo MHC-peptdeo e TCR (e ao co-receptor CD4 ou CD8), culminando no sinal 1; (2); o segundo sinal
para a ativao da clula T fornecido por molculas chamadas co-estimuladoras, porque funcionam em conjunto com
o antgeno para estimular as clulas.
A via co-estimuladora mais bem caracterizada na ativao da clula T envolve o CD28, uma molcula de
superfcie das clulas que se liga s molculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas APCs
ativadas. O CD28 libera sinais que facilitam muitas respostas das clulas T ao antgeno, incluindo a sobrevivncia da
61
clula, a produo de citocinas (tais como a IL-2 que vai ativar a mesma clula que o produziu via CD25), e a
diferenciao das clulas T virgens em clula efetoras.
Quando o LT ativado, h a expresso de CD40L por ele, que se liga ao CD40 que j estava expresso na APC.
Quando ocorre a interao do
CD40-CD40L, h um sinal para a
APC para que ela expresse mais
co-estimuladores, como o B7, que
interage com o CD28 pr-existente
no LT, aumentando ainda mais a
interao na sinapse imunolgica.
Este conjunto de interaes,
somado secreo de IL-2 e
citocinas (que ativam ainda mais o
LT), o suficiente para a ativao
extrema e efetiva das clulas T.
TRANSDUO DE SINAL NA ATIVAO DOS LT

A transduo de sinais pelo TCR
estabelece a relao entre o antgeno e as
repostas funcionais. O reconhecimento do
antgeno inicia uma sequncia de sinais
bioqumicos nas clulas T que resultam na
ativao transcricional de genes especficos
e a entrada das clulas no ciclo celular.
A resposta celular das clulas T aos
antgenos consiste de distintos estgios:
eventos de membrana, que ocorrem dentro
de segundos aps o reconhecimento do
antgeno; vias de transduo de sinais
citoplasmticas, que so ativadas dentro de
minutos; e transcrio de novos genes, que
detectvel dentro de algumas horas.
Inicialmente, h a apresentao
antignica: MHC-peptdeo-TCR. O
CD4/CD8, por sua vez, liga-se a uma regio
especfica no-polimrficas do MHC da APC
por sua extremidade extra-citoslica, ao
passo em que a sua extremidade citoslica
(cauda) apresenta uma protena tirosina-
quinase (representada na figura pela Lck, da
famlia da Src). Esta Lck colocada ento
na proximidade dos ITAMs nas cadeias CD3
e da , fosforilando as tirosinas desses
ITAMs.
A tirosina fosforilada das ITAMs na cadeia torna-se local de ancoramento especfico para uma tirosina quinase
chamada de ZAP-70 (semelhante ao Syk os LB), uma protena tirosina-quinase diferente da famlia da Src. Esta ZAP-70
contm dois domnios conservados, designados como domnios Src de homologia-2 (SH2), que podem se ligar s
fosfotirosinas. Cada ITAM da cadeia deve possuir pelo menos dois resduos de tirosina fosforilada para servir de doca
para uma molcula de ZAP-70. Ao sofrer interao por estes resduos fosforilados, a ZAP-70 se fosforila e adquire sua
prpria atividade de tirosina-quinase e ento capaz de atuar sobre um certo nmero de molculas citoplasmticas
sinalizadoras. Dentre elas, a ZAP-70 ativa fosforilando duas protenas adaptadoras que serviro como chave para vrias
outras cascatas de sinalizaes dentro da ativao dos LT: a LAT e a SLP-76. Do-se incio, ento, as cascatas
bioqumicas intermedirias para a produo dos fatores de transcrio:
Vias da protena quinase C (PKC): a sinalizao do TCR induz a ativao da isoforma 1 da enzima
fosfolipase C (PLC1), e os produtos da hidrlise dos lipdeos de membrana mediada pela PLC1 ativam
enzimas que geram fatores de transcrio adicionais nas clulas T. Dentre os produtos finais, temos o IP3 (que
2+
produz um rpido aumento do Ca citoslico livre, dentro de minutos de ativao de ativao do LT) e o DAG
(segundo produto da degradao do PIP2, ativa a enzima PKC, que tambm participa na gerao de fatores de
transcrio ativos).
62
Via das MAP-quinases: tambm denominada da via de sinalizao Ras e Rac nos linfcitos T. Esta via nas
clulas T ativada depois da ligao da protena Ras s molculas adaptadoras que foram fosforiladas pela
agregao do TCR, e a ativao de Ras finalmente leva ativao dos fatores de transcrio.
VIA DA MAP-QUINASE NA ATIVAAO DO LT

A protena adaptadora LAT fosforila e ativa, inicialmente,
a Grb-2, segunda protena adaptadora presente na cascata da
MAP-quinase. Esta Grb-2, uma vez ativada, recruta e ativa uma
protena Sos, responsvel por trocar uma molcula inativa
(RasGDP) em uma molcula ativa (RasGTP). A Ras, uma vez
ativa (na forma de RasGTP), atua em outras protenas que
entram no ncleo e atuam em fatores de transcrio.
O RasGTP age, indiretamente, sobre a protena ERK
citoslica que, quando fosforilada, tem a capacidade de entrar no
ncleo da clula. Esta ERK tem a capacidade de fosforilar outra
protena denominada ELK. Uma vez fosforilada, a ELK entra no
ncleo da clula e ter e funo de atuar diretamente sobre o
gene da protena Fos. Esta Fos, quando transcrita, compe
(juntamente a protena Jun, oriunda da cascata da RacGTP) o
fator de transcrio chamado de AP-1. Esta AP-1 se associa com
outros fatores de transcrio (NFAT e NF-B, associados a Via
da PKC) para transcrever IL-2 (ver mais adiante: Fatores de
transcrio na ativao do LT).
VIA DA PLC NA ATIVAO DE LT

A protena adaptadora LAT recruta protenas citoslicas para suas redondezas no intuito de dar incio a esta via
de ativao por meio da PLC. Inclusive esta, a PLC1, recrutada na forma inativa, fosforilada (tanto pela LAT quanto
pela ZAP-70) e ativada.
Uma vez ativa, a PLC (como o prprio
nome j indica: fosfo-lipase C) quebra lipdios
PIP2 (bifosfato inositol) da prpria membrana
plasmtica, gerando como subprodutos o IP3
(trifosfatidilinositol) e o DAG (diacilglicerol).
O IP3, depois de se dirigir ao citoplasma,
responsvel por ativar o retculo
endoplasmtico celular e faz-lo liberar
2+
ons Ca , aumentando a concentrao
desse on no meio citoslico, importante
para a ativao da clula.
O DAG lipoflico, permanecendo na
membrana lipdica, para ativar a PKC. O
DAG capaz de ativar a PKC quando se
2+
liga ao Ca citoplasmtico, o que
demonstra a importncia da interao
dessas duas vias. Quando o PKC est
ativo, torna-se responsvel pela
estimulao de outras vias (como as que
foram vistas previamente) que, em
conjunto, auxiliam na ativao do LT.
Esta via da PLC de extrema importncia para a sntese dos fatores de transcrio NFAT e NF-B,
responsveis por formarem um complexo com o AP-1 (que j foi estudado anteriormente) para a formao do fator de
transcrio da IL-2.
FATORES DE TRANSCRIO NA ATIVAAO DO LT

Via AP-1: como vimos previamente, a AP-1 produzida por meio da via das MAP-quinases.
63
Via NF-B: Existe uma protena citoslica

inativa chamada de iNF-B (=kappa), sendo
constituda de um trade: o IB (inibidor de
B+NF-B). Com a ao de uma PKC, que
fosforila o inibidor da B, a NF-B torna-se
capaz de se desprender de seu inibidor e se
tornar ativo. Dessa forma, o NF-B capaz de
atravessar a membrana nuclear e alcanar o
ncleo para tambm constituir (juntamente ao
AP-1) o fator de transcrio da IL-2,
responsvel pela ativao efetiva do LT.
Via NFAT: por esta via, h a formao do
NFAT, o terceiro fator de transcrio da IL-2. A
protena citoplasmtica NFAT encontra-se
inativa quando fosforilada. Com isso, ela deve
ser desfosforilada pela enzima calcineurina
(que ativa quando associada ao complexo
2+
Ca -Calmodulina) formando a NFAT ativa.
Esta capaz de penetrar no ncleo do LT, se
unir ao AP-1 e ao NF-B, para constituir o fator
de transcrio do IL-2. A maioria dos
medicamentos imunossupressores atua
inibindo esta via (inativando a ao
desfosforiladora da calcineurina).
2
OBS : A trade de transcrio da IL-2 composta por: NF-B + NFAT + AP-1 (Fos e Jun)
64
IMUNOLOGIA: VACINAS E SOROS
Os mecanismos de imunidade podem ser de dois tipos: (1) resistncia natural (inata, ou seja, geneticamente
herdada como por meio do leite materno ou placenta e sua funo protetora no especfica); (2) imunidade
adquirida (induzida e especfica).
Porm, a imunidade pode ser naturalmente adquirida de duas formas: ativa e passiva. Na imunidade ativa, as
clulas do indivduo so ativadas pelos microrganismos, ocorrendo proliferao de clones especficos de linfcitos T e B,
que so mantidos no organismo, durante anos, como clulas de memria. Na imunidade passiva, as clulas do
indivduo no so ativadas, mas os produtos da ativao dos LB, ou seja, os anticorpos so recebidos prontos.
A aquisio da imunidade passiva ocorre apenas na fase inicial da vida, quando os anticorpos da classe IgG
passam pela placenta e os da classe IgA, pelo leite materno. A criana tem apenas capacidade de, ativamente, produzir
IgM (sendo que este no apresenta ainda capacidade de alterar seu isotipo).
Tendo em vista esses dois conceitos de imunidade ativa e passiva, podemos induzi-las de duas formas:
Ativa, pelo uso de vacinas, que so formas modificadas, menos virulentas, do agente causador da infeco, o
que faz com que o nosso sistema imune, de maneira ativa, crie seu prprio mecanismo de defesa (como a
produo de clulas de memria para uma futura resposta mais veloz e eficaz);
Passiva, pelo uso de soros ou imunoglobulinas, especficos ou no.
VACINAS
Por meio das vacinas, aplica-se o patgeno atenuado em um paciente sadio, o qual ativar seu sistema
imunolgico, passando a produzir clulas de memria que vo prevenir uma futura infeco desse patgeno. Baseia-se,
portanto, em um mecanismo de preveno.
As vacinas (cujo nome advm de vaccinia, o agente infeccioso da varola bovina, que, quando injectado no
organismo humano, proporciona imunidade varola no ser humano) so substncias, como protenas, toxinas, partes
de bactrias ou vrus, ou mesmo vrus e bactrias inteiros, atenuados ou mortos, que ao serem introduzidas no
organismo de um animal, suscitam uma reao do sistema imunolgico semelhante que ocorreria no caso de uma
infeco por um determinado agente patognico, desencadeando a produo de anticorpos que acabam por tornar o
organismo imune ou, ao menos mais resitente, a esse agente (e s doenas por ele provocadas).
So, geralmente, produzidas a partir de agentes patognicos (vrus ou bactrias), ou ainda de toxinas,
previamente enfraquecidos. Ao inserir no organismo esse tipo de substncias, fazemos com que o corpo combata o
agente levando estimulao a sntese de anticorpos, que protegem o nosso organismo, alm de desenvolver a
chamada memria imunolgica, tornando mais fcil o reconhecimento do agente patognico em futuras infeces e
aumentando a eficincia do sistema imune em combat-lo. Quando o corpo atacado por algum agente patognico o
organismo encontra-se protegido.
HISTRICO
430 a.C.: o historiador Tucdides observou que as pessoas recuperadas da praga de Atenas (peste bubnica,
causada por Yersina pestis) ficavam protegidas de uma segunda infeco fatal.
2 mil anos depois, no final do sculo XVII: a ideia da imunizao artificial comeou a se delinear, resultando
numa das maiores conquistas da imunologia: a vacina.
1720 Variolao: preveno da varola em indivduos por meio do uso de secrees oriundas das pstulas de
pacientes acometidos pela doena, porm de maneira branda.
1721: na Inglaterra, usava-se clinicamente a variolao pelo contato com o material proveniente de indivduos
com uma forma mais branda da doena.
1796: O mdico ingls Edward Jenner, observando ordenhadeiras, aps o contato com a varola bovina
(cowpox-vacnia), ficavam protegidas da varola humana (smallpox), iniciando uma prtica que um sculo mais
tarde viria ser chamada vacinao, por Louis Pasteur. O criador da primeira vacina, contra a varola, foi, de fato,
Edward Jenner. Em 1796 Jenner observou que as vacas tinham nas tetas feridas iguais s provocadas pela
varola no corpo de humanos. Os animais tinham uma verso mais leve da doena, a varola bovina. Ao observar
que as moas responsveis pela ordenha, que comumente acabavam infectadas pela doena bovina, quando
expostas ao vrus humano tinham uma verso mais suave da doena, ele recolheu o lquido que saa destas
feridas e o passou em cima de arranhes que ele provocou no brao de um garoto. O menino teve um pouco de
febre e algumas leses leves, tendo uma recuperao rpida.
Os trabalhos de Pasteur apresentaram uma lgica similar de Jenner, mas fundamentada em trabalho
laboratorial. Ele observou que bacilos da clera aviria (Pasteurella septica) tornavam-se menos virulentos por
envelhecimento ou aumento de temperatura e induziam a uma resposta protetora diante de uma infeco
65
virulenta; baseado nessas observaes, ele comeou a cultivar diferentes agentes infecciosos atenuados com a
finalidade de produzir vacinas.
1
OBS : Datas de Introduo das vacinas mais comuns: 1798 Varola; 1885 Raiva; 1923 Difteria; 1927 Tuberculose; 1927
Ttano; 1935 Febre amarela; 1955 Polio injectavel (VIP); 1962 Polio oral (VAP); 1964 Sarampo; 1970 Rubola; 1981
Hepatite B.
TIPOS DE VACINA
As primeiras vacinas produzidas por Jenner e Pasteur foram provenientes de microrganismos vivos
atenuados. Alm dessas, h atualmente vacinas que utilizam microrganismos mortos ou inativados. Ambos os tipos
apresenta vantagens e desvantagens.
Vacinas com microrganismos atenuados: podem ser produzidas por meio de diversas tcnicas. Este tipo de
vacina produzida com microrganismos de baixa virulncia, indutores de reao cruzada (por meio de um vrus
que apresenta determinantes antignicos semelhantes ao vrus que se deseja prevenir, o que leva ativao de
clones de linfcitos T e B que propiciam uma reao cruzada). Ex: vacina contra febre tifoide; bem como podem
ser produzidas com microrganismos virulentos atenuados em cultura (consiste na atenuao do agente
infeccioso por passagens sucessivas em meios de cultura); Ex: BCG (vacina contra a tuberculose). Em resumo,
podemos destacar duas tcnicas distintas:
o Mtodo de Pasteur: o objetivo deste mtodo seria atenuar em cultura para que haja a perda da
patogenicidade e a ativao do sistema imune, no intuito de evitar a infeco. A tcnica se baseia no tipo
de agente a ser inoculado: (1) bactrias: passagens sucessivas do meio de cultura com o micro-organismo
por um longo perodo; (2) vrus: manuteno em clulas no-humanas, fazendo com que ele perca a sua
patogenicidade.
o Mtodo de Jenner (reao cruzada): uso de micro-organismos de espcies diferentes (e
preferencialmente, no patognica) que compartilham determinantes antignicos dos patognicos, o que
gera uma reao cruzada no organismo que, ao mesmo tempo que fabrica anticorpos para lutar contra um
peptdeo no patognico, produz meios de defesa contra peptdeos semelhantes, mas patognicos. Ex de
vacinas virais: sarampo, rubola, caxumba, poliomielite, febre amarela. Ex de vacinas bacterianas:
tuberculose.
Vacinas produzidas com peptdeos sintticos: por meio da identificao e isolamento dos determinantes
antignicos de um agente infeccioso, fazendo uso da tecnologia do DNA recombinante, tem-se propiciado que
peptdeos sintticos sejam produzidos em grande quantidade. Para que um peptdeo sinttico seja produzido, o
seu gene precisa ser clonado e inserido em clulas de inseto ou bactrias para que estas secretem grande
quantidade desses antgenos. Esses peptdeos sintticos so, em geral, compostos de 10 a 20 aminocidos e
quando so inoculados, se no forem degradados totalmente dentro das APCs, muito pouco provvel que um
66
nmero suficiente de molculas se acople diretamente a molcula do MHC-II. Para superar este problema, os
peptdeos so associados a molculas carreadoras proteicas (lipossomos) e administrados com adjuvantes
(como citocinas), que aumentam a resposta inflamatria por estimular o sistema imune.
Vacinas de DNA recombinantes inserido em vetores de baixa virulncia: os genes indutores da expresso
de peptdeos antignicos devem ser reconhecidos e clonados. Esses genes so ento introduzidos em
microrganismos de baixa virulncia natural, como o BCG e o vrus da vacina. Esses microrganismos nos quais o
gene introduzido so chamados de quimricos, pois expressam determinantes antignicos no normalmente
presentes em sua estrutura. Os microrganismos quimricos so inoculados e fagocitados, processados e
apresentados pelas molculas de MHC. Dessa forma, esse tipo de vacina reproduz vias naturais de infeco e
propiciam que as respostas celulares (MHC-I apresentam aos LT citotxicos) e humorais (MHC-II apresentam
aos LT auxiliares).
Vacinas baseadas em toxoides (vacinas com antgenos purificados): as toxinas tambm podem ser
inativadas tornando-se formas atxicas (perde sua antigenicidade, mas ainda preserva sua imunogenicidade)
denominadas toxoides ou anatoxinas, como no caso das vacinas antitetnica e antidiftrica. Faz-se uso das
toxinas inativas de microrganismos patognicos cujo mecanismo de patogenicidade se d por essas toxinas. E
esta forma como elaborada, faz com que o organismo crie mecanismos imunes para atenuar estas toxinas. Ex:
vacina contra difteria e ttano.
Vacinas de DNA: faz-se uso de plasmdeos contendo cDNA codificando protenas importantes na induo
imunidade. Genes de citocinas e de molculas co-estimuladoras podem ser associados ao DNA, aumentando a
resposta imune.
Vacinas com microrganismos inativados: microrganismos podem ser inativados pelo calor, por agentes
qumicos (formaldedo, fenol) ou pela radiao. Mesmo com o microrganismo atenuado, seus determinantes
antignicos continuam capaz de desencadear uma resposta imune. Ex de vacinas virais: poliomielite, raiva,
hepatite A, influenza.
VANTAGENS E DESVANTAGENS
Microsganismos vivos atenuados: Microsganismos Inativados
o Vantagens: so administrados por meio de o Vantagens: por desencadear uma fraca
uma nica e forte dose (mas, dependendo do resposta imune humoral e celular,
paciente, pode haver a necessidade de novas praticamente ausente a incidncias de reaes
doses); ativam uma resposta imune tanto inflamatrias.
humoral quanto a celular. o Desvantagens: necessidade maior de repetio
o Desvantagens: pode haver reaes de doses.
Inflamatrias locais e sistmicas; pode haver o Ex: Hepatite B; Pentavalente (DTP-HiB-
mutao do micro-organismo e este se tornar Hepatite B); Pnm-10; MnC; VIP; Hepatite A;
mais virulento. HPV.
o Ex: BCG; VORH; VOP; Febre amarela; Trplice
viral; Tetra viral.
FATORES IMPORTANTES NA ADMINISTRAO DA VACINA

Doses da vacina: dependendo de como a vacina foi produzida e de sua capacidade de produzir respostas
imunes, a vacina pode ser administrada em uma nica dose ou em doses reforadas. Uma nica dose de vacina
suficiente no caso de microrganismos vivos atenuados. J no caso da administrao de poliovruos, caso
ocorra infeco enteroviral intercorrente ou a administrao de trs tipos de vrus, devem ser repetidas as
imunizaes, pela reduo na atividade da vacina. Em relao ao intervalo entre a primeira e as doses de
reforo, este depende tanto de consideraes tericas quanto de observaes clnicas.
Vias de administrao: quando os antgenos presentes na vacina so vivos atenuados e a infeco natural
ocorre pela mucosa, estes podem ser administrados pela via oral. As vacinas com vrus e bactrias que
infectam as vias respiratrias podem ser administradas via intranasal ou por aerossol, estimulando o sistema
imune das mucosas das vias areas. As vacinas com adjuvantes, como o hidrxido de alumnio, devem ser
administradas por via intramuscular profunda (de preferncia, na poro anterolateral da parte superior da
coxa) e no pela via subcutnea, porque podem causar necrose tecidual.
Adjuvantes: so formulaes diversas que permitem a liberao lenta dos antgenos, o que propicia maior
migrao celular e resposta imune mais eficiente. Alguns tipos de adjuvantes tambm apresentam a capacidade
de ativar os macrfagos induzindo produo de citocinas pr-inflamatrias, o que aumenta a resposta imune.
Entre os adjuvantes de depsito usa-se hidrxido de alumnio, fosfato de alumnio, sulfatos duplos de potssio e
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de alumnio (almen), fosfato de clcio e tartaratos de alumnio e de potssio. O complexo formado entre a
adjuvante+antgeno apresenta as seguintes funes:
Fazer com que o antgeno seja liberado de forma lenta e, quanto mais tempo o antgeno permanece
exposto ao organismo, favorecendo uma efetiva resposta imune.
Ativa macrfagos;
Induz citocinas pr-inflamatrias
Resposta Imune mais eficiente
Estado de sade do paciente: a ocorrncia de efeitos adversos aps a administrao de vacinas muito rara
na maioria das pessoas com sistema imune saudvel. Podem ocorrer problemas no caso de reaes alrgicas a
componentes antignicos, os adjuvantes e conservantes, a protenas da gema de ovo (sarampo, caxumba,
influenza e febre amarela) ou aos antibiticos presentes nas vacinas. Como efeitos adversos mais comuns,
relatam-se:
Reaes alrgicas com componentes da vacina (conservantes, adjuvantes, antibiticos)
DPT: febre, irritabilidade, edema, dor local
SABIN: paralisia (quando o antgeno sofre mutao: forma avirulenta forma virulenta)
DIFICULDADE DA PRODUAO DE NOVAS VACINAS

Existncia de reservatrios animais: o fato de um microrganismo apresentar como reservatrio natural um
animal, dificulta bastante a produo de vacinas;
Alta infectividade;
Complexos ciclos de vida do micro-organismo;
Variabilidade Antignica: quanto maior o nmero de determinantes antignicos, maior a dificuldade na produo.
Custo financeiro
SORO
O soro uma forma de imunizao passiva de efeito rpido, em que se administra diretamente o anticorpo ao
paciente doente no intuito de inativar o patgeno, obtendo como resultado a recuperao da infeco. Baseia-se,
portanto, em um mecanismo de tratamento.
A imunizao passiva usada em casos de imunodeficincias primrias de linfcitos B, e quando o paciente
apresenta quadro de infeco por no ter sido vacinado.
Esse tipo de imunizao pode ser realizado com imunoglobulina humana normal (gamaglobulina normal ou
comercial), com imunoglobulinas humanas especficas e com soros especficos. As imunoglobulinas podem ser
administradas por via intramuscular ou endovenosa.
IMUNOGLOBULINAS
A imunoglobulina humana normal (IHN) obtida de plasma de doadores de sangue em geral. A tecnologia
empregada para a purificao das Ig propicia a precipitao de IgG, que consiste em 85% das imunoglobulinas; as
68
concentraes menores so de IgM (10%) e de IgA (5%). A via de escolha intramuscular ou endovenosa e a
concentrao de imunoglobulinas depende da qualidade do doador. Os inconvenientes da administrao so: dor no
local, mal-estar, febre, reaes anafilticas. Esse tipo de imunoglobulina pode ser usado na profilaxia da hepatite A e B,
rubola, sarampo, varicela.
As imunoglobulinas especficas so obtidas de plasma de doadores selecionados: pessoas submetidas
recentemente vacinao contra determinado microrganismo ou convalescentes da doena que se quer evitar. Faz uso
da Tcnica de Purificao e purificao Ig especfica e escolha da via intramuscular ou endovenosa. Esse tipo de
imunoglobulina usado nos casos de Hepatite B, raiva, ttano, varicela.
SOROS ESPECFICOS
Os soros utilizados de forma teraputica na espcie humana so produzidos, na maior parte das vezes, em
cavalos e por isso so soros heterlogos. Esses soros, por apresentarem molculas diferentes em relao s
humanas, podem induzir resposta imune e causar choque anafiltico ou hipersensibilidade do complexo imune em
casos de administraes consecutivas.
A tcnica utilizada a transferncia do soro (pool de anticorpos) para um animal de outra espcie (como de um
cavalo para o homem), sendo tratados previamente com enzimas proteolticas.
Desvantagens: Choque Anafiltico, Imunocomplexos (inflamao).
Uso: Antidiftrica, antirrbica, antitetnica.
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IMUNOLOGIA: TOLERNCIA IMUNOLGICA
Entende-se por tolerncia imunolgica o fenmeno pelo qual o organismo capaz de reconhecer determinados
antgenos, porm no desencadeia uma resposta imunolgica, sendo esta tolerncia induzida pela exposio prvia a
este antgeno.
De um modo geral, indivduos que no desempenhem bem este mecanismo de tolerncia, desenvolvem certas
patologias designadas em conjunto como doenas autoimunes.
Quando um linfcito especfico encontra os antgenos, o linfcito pode ser ativado iniciando uma resposta
imunolgica contra este antgeno ou essas clulas podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerncia
imunolgica. As clulas que respondem aos antgenos se ativam e proliferam-se no intuito de debelar o mesmo. J os
antgenos tolerognicos podem induzir uma no-resposta a esse antgeno funcional (anergia: a clula no foi sinalizada
e no responde imunologicamente) ou causar morte dos linfcitos especficos por apoptose, tornando estas clulas
incapazes de responder contra este antgeno (tolerncia). Alguns antgenos evocam a no-resposta (ignorncia), mas os
linfcitos so capazes de responder a um subsequente encontro com o antgeno.
Antgenos que tm a capacidade de induzir tolerncia so chamados de tolergenos, ou antgenos
tolerognicos, para distingui-los dos imungenos, que desencadeiam uma resposta imunolgica. A tolerncia aos
antgenos prprios, tambm chamada de auto-tolerncia, uma propriedade fundamental do sistema imune normal.
OBS: Um mesmo antgeno pode induzir uma resposta imune e um processo de tolerncia. A albumina do ovo, por
exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode gerar ou no resposta imunolgica. Experincias baseadas neste
fato mostram concluses que indicam que h fatores que favorecem uma resposta imune assim como h aqueles que
favorecem um processo de tolerncia, independente do antgeno. Um dos fatores a prpria via de administrao: a via
subcutnea e a intra-drmica favorecem a uma resposta imune; j a via endovenosa e oral favorecem a uma tolerncia
imunolgica.
IMPORTNCIA DA TOLERNCIA IMUNOLGICA

O objetivo da tolerncia imunolgica manter o sistema imune em homesotasia ou equilbrio: no vivel que
este responda demasiadamente assim como malfico a no-resposta deste sistema contra agentes invasores. As
clulas responsveis por regular esta intolerncia so os chamados linfcitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que se
origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8). Alm destas clulas, outros mecanismos so importantes por manter
um equilbrio no processo de tolerncia: a seleo negativa do timo (tolerncia central) e a inativao perifrica.
A tolerncia imunolgica importante por vrias razes:
Indivduos normais so tolerantes aos seus antgenos (antgenos prprios). Este mecanismo conhecido como
auto-tolerncia. Os mecanismos moleculares que geram a gentica do receptor funcional do antgeno para
inmeras sequncias dos microrganismos so feitos de forma aleatria, no sendo influenciados pelos antgenos
no-prprios ou prprios de cada indivduo. Isso resulta em diferentes clones de linfcitos imaturos que
expressam um receptor capaz de reconhecer vrios antgenos exgenos e tambm antgenos prprios.
Linfcitos de um indivduo podem ter acesso livre a muitos antgenos prprios e, mesmo assim, no montam
uma resposta imune contra os mesmos. Isto ocorre devido tolerncia ao prprio, que induzida pelo
reconhecimento dos antgenos prprios pelos linfcitos especficos sob condies especiais. A falha da
tolerncia contra o prprio resulta em uma reao imune contra os prprios antgenos. Esse tipo de reao
chamado de autoimunidade, e as doenas que ela pode causar so conhecidas como doenas autoimunes.
Antgenos exgenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta imune pela induo de tolerncia
em linfcitos especficos.
A induo de tolerncia imunolgica pode ser explorada em abordagens teraputicas para prevenir uma reposta
imunolgica indesejvel (como a preveno da rejeio de rgos transplantados; para o tratamento de
doenas alrgicas; e para a preveno de doenas autoimunes).
CONDIES QUE FAVORECEM A TOLERNCIA

Diversas caractersticas dos antgenos proteicos determinam se esses antgenos devero induzir a ativao ou a
tolerncia da clula T. Alguns antgenos prprios esto presentes em altas concentraes nos rgos linfoides primrios,
e estes antgenos podem induzir tolerncia central ou desenvolve clulas T regulatrias. Na periferia, os antgenos
prprios so normalmente expostos ao sistema imune sem provocar inflamao nem imunidade inata.
A tabela a seguir mostra alguns exemplos de condies que podem favorecer ou no a tolerncia ou a resposta
imune:
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Fator Resposta imune Tolerncia

Quantidade Doses timas que variam para os Altas doses
diferentes antgenos
Persistncia Vida curta (eliminada pela reposta Prolongada (a estimulao repetida da
imune) clula T induz a apoptose)
Porta de entrada; localizao Via subcutnea, intradmica, ausncia Endovenosa e via oral; presena nos
de rgos linfoides primrios rgos linfoides primrios
Presena de adjuvantes Sim. Antgenos com adjuvantes: No. Antgenos sem adjuvantes: no-
estimulam as clulas T auxiliares imunognicos ou tolerognicos.
Propriedades das clulas Altos nveis de co-estimuladores Baixos nveis de co-estimuladores e de
apresentadoras de antgenos citocinas
Imunocompetncia do animal Desenvolvida Incipiente
CARACTERSTICAS GERAIS E MECANISMO DA TOLERNCIA IMUNOLGICA

Existem diversas caractersticas da tolerncia ao prprio nas populaes de linfcitos T e B, e algumas destas
so tambm caractersticas da tolerncia aos antgenos no-prprios.
A tolerncia imunologicamente especfica e resultante do reconhecimento ao antgeno por linfcitos

especficos. Suporemos que um animal adulto de uma linhagem A rejeita um enxerto de pele de um
camundongo alognico de uma linhagem B por diferir do animal A no complexo principal de histocompatibilidade
(MHC). Se durante a sua fase neonatal, o camundongo A recebesse linfcitos do camundongo B, essas clulas
no seriam rejeitadas (porque o camundongo neonato imunodeficiente), e um pequeno nmero delas
permanecera vivo indefinidamente nos animais recipientes (no caso, o animal A). A linhagem A passar a no
rejeitar o enxerto da linhagem B quando se tornarem adultos. No entanto, a linhagem A rejeitar qualquer
enxerto de pele de todas as linhagens de camundongo que tenham MHC diferentes da linhagem B. Assim, a
tolerncia aos enxertos imunologicamente especfica.
OBS: Tolerncia aos transplantes e tecidos (Peter Medawar, 1950)
A tolerncia ao prprio pode ser induzida nos rgos linfoides primrios como consequncia de uma reao de
linfcitos imaturos que reconhecem aos antgenos prprios, chamada de tolerncia central, ou nos stios
perifricos como resultado de uma reao de linfcitos maduros que podem encontrar os antgenos prprios sob
condies especiais, chamada de tolerncia perifrica. Esse o mecanismo responsvel pela eliminao dos
linfcitos auto-reativos, do repertrio de linfcitos maduros, que podem causar auto-reatividade atravs da
discriminao do prprio e no-prprio.
A tolerncia central (auto-tolerncia) ocorre porque, durante a maturao nos rgos linfoides primrios, todos
os linfcitos passam por um estgio em que o encontro com o antgeno induz preferencialmente a tolerncia em
vez da ativao. O confinamento anatmico dos linfcitos T e B no timo e na medula ssea, respectivamente,
o estgio crucial para a maturao destas clulas com relao tolerncia. Geralmente, apenas antgenos
prprios esto presentes nestes stios em altas concentraes (uma vez que os antgenos exgenos so
diretamente encaminhados para rgos linfoides secundrios). Dessa maneira, os linfcitos imaturos so
obrigados a encontrar apenas antgenos prprios cujos receptores que reconhecem estes antgenos so
71
automaticamente eliminados. Este processo chamado de seleo negativa. Alguns linfcitos T que encontram
antgenos prprios no timo podem, eventualmente, se diferenciar em clulas regulatrias, com a funo de inibir
a resposta imune.
A tolerncia perifrica induzida quando linfcitos maduros reconhecem os antgenos sem o nvel adequado de
co-estimulao que so necessrios para a ativao ou resultado de persistente e repetida estimulao pelos
antgenos prprios nos tecidos perifricos.
Os principais mecanismos da tolerncia de linfcitos so: induo de morte celular por apoptose, chamada
eliminao clonal (deleo); inativao funcional sem a morte da clula, chamada de anergia; e a supresso
da ativao e funo efetora dos linfcitos por linfcitos regulatrios.
Alguns antgenos prprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os linfcitos que encontram o
antgeno prprio falham em responder; mas continuam viveis e funcionais.
TIPOS E MECANISMOS DE TOLERNCIA

Os linfcitos T e B, como j vimos, participam avidamente de mecanismos de tolerncia. Os tipos de tolerncia
que os linfcitos sero submetidos so: (1) tolerncia central (que acontece nos rgos linfoides primrios), (2) e
tolerncia perifrica (que ocorre nos rgos linfoides secundrios).
Tolerncia central dos linfcitos T: o mecanismo acontece no timo e as clulas T imaturas que reconhecem
antgenos com alta avidez sofrem deleo clonal (apoptose).
Tolerncia perifrica dos linfcitos T: mecanismo que acontece nos rgos linfoides secundrios pelo qual as
clulas T maduras que eventualmente reconheam antgenos prprios, tornam-se incapazes de responder
contra esses antgenos por meio de quatro mecanismos de inativao: deleo clonal, anergia clonal,
regulao e ignorncia clonal.
Tolerncia central dos linfcitos B: o mecanismo acontece na medula ssea e as clulas B imaturas que
reconhecem antgenos prprios com alta avidez sofrem deleo clonal, anergia clonal e a chamada edio de
receptor.
Tolerncia perifrica dos linfcitos B: mecanismo que acontece nos rgos linfoides secundrios pelo qual os
linfcitos B que eventualmente reconheceram antgenos prprios so inativados pelos seguintes mecanismos:
deleo clonal e anergia clonal.
TOLERNCIA DOS LINFCITOS T

A induo de tolerncia nas clulas CD4+ auxiliares um mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune
contra os antgenos proteicos, uma vez que os linfcitos auxiliares so indutores necessrios para a resposta s
protenas, tanto na resposta imune celular quanto na humoral. Muito pouco se sabe sobre a tolerncia em clulas T
CD8+. Segue agora, uma reviso literria acerca dos mecanismos pelos quais os linfcitos T tornam-se tolerantes.
TOLERNCIA CENTRAL DAS CLULAS T

A tolerncia central das clulas T a capacidade de um LT Imaturo (do timo) sofrer deleo clonal quando
reconhece antgenos neste rgo por meio da chamada seleo negativa.
Este mecanismo ocorre no rgo linfoide primrio onde as clulas T so amadurecidas, o timo. Os linfcitos que
reconhecem antgenos prprios (presentes em altas concentraes neste rgo) so eliminadas por meio da seleo
negativa. No timo, h uma alta concentrao de protenas do prprio e baixas concentraes de protenas estranhas,
concentrao ideal para um amadurecimento eficaz de linfcitos T.
Os dois principais fatores que determinam se um antgeno prprio em particular ir induzir a seleo negativa
nos timcitos auto-reativos so a concentrao do auto-antgeno no timo e a afinidade dos receptores das clulas T
(TCR) dos timcitos que reconhecem esse auto-antgeno. As protenas prprias so processadas e apresentadas em
associao s molculas do MHC no timo pelas clulas apresentadoras de antgenos (APCs). Se timcitos duplo-
positivos com receptores que tenham alta afinidade encontrarem o auto-antgeno no timo, o resultado a morte celular
por apoptose (deleo clonal).
Esses processos afetam tanto clulas T restritas ao MHC da classe I como da classe II e, sendo assim, tm
+ +
grande importncia para a tolerncia nas populaes de linfcitos T CD8 e T CD4 .
A seleo negativa dos timcitos responsvel pelo fato de o repertrio das clulas T maduras, que deixam o
timo e vo popular os rgos linfoides perifricos, no responder aos antgenos prprios que esto em altas
concentraes no timo.
3
OBS : A hiptese que determina que a autoimunidade resultado de uma falha nos processos de seleo negativa no
timo tem muita credibilidade. No entanto, poucas evidncias suportam esta hiptese em seres humanos. De fato, na
possibilidade de a tolerncia central falhar, os mecanismos de tolerncia perifrica garantiriam a manuteno da no-
resposta aos auto-antgenos.
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TOLERNCIA PERIFRICA DAS CLULAS T

A tolerncia perifrica o mecanismo pelo qual as clulas T maduras que caem na circulao, ao reconhecerem
antgenos prprios na periferia, se tornam incapazes de responder a esses antgenos. Os mecanismos de tolerncia
perifrica so responsveis pela tolerncia perifrica aos antgenos prprios dos tecidos que no foram encontrados em
altas concentraes no timo. Os mesmos mecanismos podem estar envolvidos na tolerncia aos antgenos estranhos.
A tolerncia perifrica devida a anergia, deleo clonal ou supresso das clulas T.
Anergia induzida pelo reconhecimento do antgeno sem co-estimulao adequada: anergia significa a
incapacidade de reagir contra um antgeno. Se as clulas T CD4+ reconhecerem antgenos peptdicos
apresentados pelas APCs que so deficientes em co-estimuladores, as clulas T sobrevivem, mas tornam-se
incapazes de responder ao antgeno, mesmo se mais tarde eles forem apresentados por APCs complementares.
Este tipo de no-resposta denominado anegia clonal.
A anergia pode acontecer por uma insuficincia no 2 sinal (mediante os co-estimuladores): quando a
APC no apresenta um nmero adequado de co-estimuladores (trazendo ineficcia no chamado sinal 2)
5
ou apresenta ligado a eles molculas inibidoras, como o caso da CTLA-4 (ver OBS ), as clulas T
anrgicas deixam de produzir o seu fator de crescimento, a IL-2, e aproliferar em resposta ao antgeno.
Nos clones de clulas que se tornaram anrgicas, a ligao cruzada com o TCR deixa de desencadear
vias de transduo de sinais que induzem a ativao das enzimas JNK e ERK (envolvidas na gerao
do fator de transcrio AP-1) da cascata de ativao do linfcito T (o qual libera, aps ativado, IL-2).
Outro mecanismo da anergia uma insuficincia no 1 sinal (entre o MHC-peptdeio-TCR): acontece
quando o peptdeo que apresentado est alterado (antgeno ou peptdeo mutado). Quando o linfcito T
sofre uma nova reestimulao com peptdeo nativo, gera uma falta de resposta ao mesmo (anergia).
4
OBS : A anergia pode ser tambm induzida nas clulas T pela administrao de atgenos no-prprios, de tal modo que
resulte em reconhecimento do antgeno sem co-estimulao. Se o antgeno for administrado por via subcutnea com
adjuvantes (forma imunognica), as clulas T antgeno-especficas proliferam nos linfonodos regionais, diferenciam-se
em clulas efetoras e migram para os folculos linfoides, nos quais ocorrem as interaes entre as clulas T e B. Por
outro lado, se uma grande dose do antgeno for administrada na forma aquosa, sem adjuvantes (forma tolerognica), as
clulas T antgeno-especficas permanecem viveis, porm com capacidade muito reduzida para proliferarem,
diferenciarem ou migrarem para os folculos.
5
OBS : A anergia pode ser induzida quando as
clulas T usam receptores inibidores como a
CTLA-4 nas ligaes com o co-estimulador B7
(que normalmente, se liga ao co-estimulador
CD-28 dos linfcitos para realizar o sinal 2),
durante o processo de reconhecimento do
antgeno. O CTLA-4 uma molcula linfocitria
que se liga ao co-estimulador B7 das APCs,
modulando a co-estimulao do linfcito T.
Animais com supresso da CTLA-4 manifestam
ativao descontrolada de linfcitos e
infiltrados linfocitrios auto-reativos em vrios
rgos, sugerindo uma auto-imunidade
sistmica fatal. Em outras palavras, a
eliminao desse nico mecanismo de controle
resulta em uma grave doena mediada por
clulas T. Esses achados indicam que, em
animais normais, a CTLA-4 deve funcionar
continuamente para manter as clulas T em
ordem. No se sabe ainda os fatores que
determinam por que, sob algumas condies,
as clulas T reconhecem as molculas B7 com
a ativao do receptor CD28 para induzir respostas imunes e, em outras ocasies, as clulas T reconhecem as mesmas
molculas B7 com receptor inibidor CTLA-4 para induzir a tolerncia.
6
OBS : Na realizao de transplantes, importante induzir a tolerncia, para que no haja rejeio. Hoje em dia, j
existem molculas sintticas que apresentam estrutura molecular muito semelhante ao CTLA-4 (ou mesmo molculas
que se ligam e ativam a CTLA-4), no intuito de promover a tolerncia.
73
7
OBS : Papel dos co-estimuladores B7 na
ativao e anergia da clula T. A ativao da
clula T requer o reconhecimento do antgeno e
a interao CD28 das clulas T com as
molculas B7 das APCs (parte A da figura a
baixo). O pr-tratamento das clulas T com
vesculas lipdicas que exibem o antgeno mas
carecem de B7 (B), ou com APCs que so
tratados para destruir os co-estimuladores (C),
resulta em anergia da clula T e a falta de
resposta ao antgeno apresentado por APCs
normais. Proporcionando um sinal co-
estimulador por outra clula acessria (D) ou
por um anti-CD28 (E), impede-se a induo de
anergia. Esses experimentos foram feitos com
clones de clulas T especificas para
determinados peptdeos.
Eliminao (deleo) de clulas T por morte celular induzida por ativao: a estimulao repetida dos
linfcitos T (por uma grande produo de IL-2, por exemplo) por antgenos resulta na morte das clulas ativadas
por um processo de apoptose (deleo). Este mecanismo de morte celular regulada chamada de morte
celular induzida por ativao.
Ela induzida quando um
grande nmero de clulas T
recentemente ativadas
reativado por antgenos ou por
agentes similares aos antgenos.
A morte celular induzida por
ativao uma forma de
apoptose produzida pelos sinais
originados dos receptores de
morte da membrana. Nas clulas
T CD4+ a repetida ativao com
o antgeno leva co-expresso
de duas molculas, a molcula
Fas (CD95), que um receptor
indutor de morte celular, e o seu
ligante Fas L. Quando as clulas
T so ativadas repetidamente, o FasL expresso na superfcie celular e liga-se ao Fas da superfcie da mesma
ou das clulas T adjacentes. Isso ativa uma cascata de proteases de protenas intracelulares, chamadas
caspases, que levam morte das clulas por apoptose. As clulas apoptticas so rapidamente envolvidas
pelos fagcitos e no induzem a inflamao (diferentemente da necrose).
As altas concentraes do fator de crescimento de linfcitos IL-2 aumentam a sensibilidade das clulas
estimuladas pelo antgeno para a apoptose mediada pelo Fas. Uma via diferente de apoptose acionada pela
ausncia dos estmulos imprescindveis para a sobrevivncia celular, como os antgenos e os fatores de
crescimento.
74
8
OBS : O termo morte celular induzida pela ativao usado tambm para descrever a apoptose resultante da
estimulao de clulas T pelo antgeno na ausncia da imunidade inata ou de co-estimulao. Nessa situao, a morte
celular se d pela via mitocondrial (protenas mitocondriais pr-apoptticas) e independente da participao de
receptores de morte.
9
OBS : A apoptose pode se dar por vias diferentes:
Apoptose mediada por Fas (via apopttica extrnseca ou ativa): Esta via foi descrita anteriormente ao se
relacionar a expresso de Fas e FasL por meio da IL-2. O Fas e o FasL (presentes na membrana de um mesmo
linfcito T ou de dois linfcitos T diferentes), expressos por induo das altas concentraes de IL-2, se ligam e
desencadeiam reaes intracelulares que culminam na morte celular ativa: ao se ligarem, o Fas ativa um
domnio intracelular denominado domnio de morte do Fas, que por sua vez, recruta uma protena adaptadora
citoplasmtica denominada FADD (domnio de morte associado ao Fas) que, quando ativado, recruta um
domnio proteico denominado domnio de morte associado ao FasFADD). Quando o FADD se liga ao domnio de
morte do Fas e se torna ativo, ele capaz de ativar protenas catalticas das caspases (sendo a caspase-8 a
primeira delas). As caspases so enzimas intracelulares que existem na forma inativa at serem induzidas pela
cascata do Fas. Aps ativado a caspase-8, se inicia uma cascata de ativao que culmina em lise do DNA,
alterando o maquinrio biolgico da clula, culminando em sua morte. Esta a via que acontece no processo de
tolerncia.
Apoptose mediada pelo citocromo C (apoptose intrnseca ou apoptose passiva): o tipo de apoptose que
acontece ps-processo inflamatrio ou em processos fisiolgicos (como a separao dos raios digitais para a
formao dos dedos na vida embrionria). Esta via no acontece, por exemplo, na tolerncia. Em determinadas
situaes, as membranas celulares tornam-se mais permeveis, inclusive a prpria membrana da mitocndria.
Acontece que dentro da mitocndria, alm de vrias enzimas metablicas, encontramos uma protena chamada
citocromo c (que participa ativamente da fosforilao oxidativa), presente nas cristas mitocondriais, que no
pode deixar a mitocndria. Por alteraes da permeabilidade celular, o citocromo pode deixar o seu ambiente
mitocondrial interno e alcanar o citoplasma. Neste nvel, o citocromo c se liga a uma protena denominada Apaf-
1 e, junto dela, passa a ativar protenas envolvidas com a cascata de ativao das caspases (sendo a caspase-9
a primeira desta via). E por fim, estas enzimas atacam o material gentico da clula, induzindo a morte celular.
Tolerncia induzida por linfcitos T reguladores (LTreg): algumas respostas imunes so inibidas por clulas
capazes de bloquear a ativao e a funo dos linfcitos T efetores. Estas clulas inibitrias so chamadas de
clulas T reguladoras. Assim como temos respostas Th1 (para microrganismos intracelulares) e Th2 (para
helmintos e alrgenos), tem-se uma resposta reguladora capaz de regular todos os outros tipos de resposta
imune, impedindo o efeito lesivo das mesmas contra o organismo. As clulas regulatrias podem ser geradas
mediante o reconhecimento de antgenos prprios no timo ou nos rgos linfoides perifricos.
Como foi descrito, os LTreg so responsveis por mediar e regular as respostas imunes, da a sua ao
tolerante, evitando alguns tipos de resposta imune. Alguns estudos indicam que a ao supressora dessas
clulas est ligada secreo de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e TGF-. A TGF- inibe a
proliferao de clulas T e B. A IL-10, que produzida por algumas clulas T auxiliares (e outras clulas), inibe a
75
ativao de macrfagos e antagonista do principal fator de ativao de macrfagos, o IFN-. Assim, clulas T
que secretam citocinas inibidoras podem suprimir a resposta de outras clulas.
Os mecanismos que postulam que as clulas Treg podem inibir uma tpica resposta Th1 esto apresentados.
Neste tipo de resposta, uma APC apresenta o antgeno s clulas T e secreta a citocina IL-12, que por sua vez,
estimula a diferenciao das clulas T em Th1 efetoras. As clulas Th1 produzem IFN-, que ativa os
macrfagos na fase efetoras da resposta. Clulas T reguladoras podem inibir a ativao de clulas T por
mecanismos ainda no definidos, que dependem de contato entre as clulas regulatrias e as APCs ou as
clulas ativadas. Algumas clulas Treg podem secretar citocinas imunossupressoras, como IL-10 (que inibe a
funo das APCs e a ativao dos macrfagos) e TGF- (que inibe a proliferao das clulas T e tambm a
ativao dos macrfagos).
Ignorncia clonal: consiste na incapacidade dos LT em reconhecer antgenos sem que se tornem anrgicos.
10
OBS : Tolerncia perifrica em Linfcitos T CD8+: grande parte do conhecimento sobre a tolerncia das clulas T
perifricas limitada ao T CD4+, e muito pouco se sabe acerca dos mecanismos de tolerncia de clulas T CD8+
maduras. possvel que, se as clulas T CD8+ reconhecerem os peptdeos associados ao MHC de classe I sem co-
estimulao ou sem a participao da clula T auxiliar, elas se tornem anrgicas. O papel do CTLA-4 na induo de
anergia nas clulas T CD8+ no est bem estabelecido. A apoptose destas clulas, quando expostas a altas
concentraes de antgenos, no envolve o receptor de morte Fas.
TOLERNCIA DOS LINFCITOS B

A tolerncia nos linfcitos B necessria para manter a no-resposta aos antgenos prprios timo-
independentes, como os polissacardios e os lipdios. A tolerncia da clula B pode tambm exercer um papel na
preveno das respostas de anticorpo aos antgenos proteicos.
No mecanismo de tolerncia perifrica do linfcito B, acontece da mesma maneira do linfcito T: por deleo
(apoptose) e anergia clonal. J na tolerncia central, h um evento diferente: o chamado edio de receptor e ainda a
anergia central (que tambm, no acontecia no LT, apenas anergia perifrica).
TOLERNCIA CENTRAL DAS CLULAS B

Os linfcitos B imaturos que reconhecem os antgenos prprios com alta afinidade na medula ssea so
eliminados ou mudam a sua especificidade. Tal como ocorre com as clulas T, os fatores que determinam se as clulas
B imaturas devero ser selecionadas negativamente ou no so a natureza e a concentrao do antgeno prprio da
medula ssea e a afinidade dos receptores da clula B para o antgeno.
Portanto, quando um linfcito B imaturo reconhece e responde contra um antgeno prprio ainda na medula
ssea, ela pode ser induzida aos seguintes mecanismos: apoptose, anergia ou edio do receptor.
Morte por apoptose: acontece da mesma maneira do LT. O principal mecanismo de tolerncia central das
clulas B, que encontram antgenos prprios multivalentes, como as protenas de membrana, a morte por
apoptose. Isso semelhante ao mecanismo de seleo negativa das clulas T imaturas no timo.
Anergia: o mecanismo de anergia dos LB praticamente igual ao mecanismo de anergia perifrica do LT.
Edio de receptor: as clulas B que, na medula ssea, encontram antgenos prprios podem tambm
responder a esses antgenos pela reativao dos seus genes RAG1 e RAG2 e expressando uma nova cadeia
leve de Ig, desta forma adquirindo uma nova especificidade, com uma conformao molecular diferente. Desta
maneira, ao invs de apresentar aquele formato que reconhecia protenas do prprio, depois dessa edio, o LB
expressar apenas Igs que no reconhecem espacialmente estas protenas. Este processo um mecanismo
potencial para as clulas B auto-reativas perderem sua reatividade e sobreviverem.
TOLERNCIA PERIFRICA DAS CLULAS B

Os linfcitos B maduros, que reconhecem antgenos prprios nos tecidos perifricos na ausncia de clulas T
auxiliares especficas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou so excludos dos folculos linfoides.
O principal destino dessas clulas B auto-reativas o de anergia funcional de longa vida, resultando na
incapacidade de responder aos antgenos. Se a clula B anrgica encontra qualquer clula T auxiliar antgeno-
especfico, esta clula B pode ser destruda pelo FasL presente nas clulas T, que ativa o Fas nas clulas B.
Alm de todos estes mecanismos de inativao, as clulas B que encontram antgenos prprios na periferia
perdem tambm a sua capacidade de migrar para os tecidos linfoides e, deste modo, de serem ativadas para produzir
anticorpos contra antgeno prprio. Um mecanismo provvel de excluso folicular de clulas B que receberam um sinal
parcial do antgeno, e que no so capazes de se tornarem completamente ativas, diminui a expresso do receptor de
quimiocina (CXCR5) que normalmente leva clulas B imaturas para os folculos. Este CXCR5 um marcador
expressado na membrana do linfcito que, funcionando como um carto de entrada, permite a entrada do LB no folculo
do linfonodo. Se ele no expressar, muito comum o LB no adentrar no linfonodo. Deste modo, por no obter a
capacidade de responder contra antgenos prprios, o LB torna-se tolerante.
76
11
OBS : Os mecanismos da tolerncia nos linfcitos T e B so semelhantes em muitos aspectos, mas existem tambm
importantes diferenas:
Caractersticas Linfcitos T Linfcitos B
Stios principais de Timo (cortex); Periferia Medula ssea, periferia
induo de tolerncia
Estgio de maturao Timcito CD4+CD8+ (duplo-positivo) Linfcitos B imaturo
+ -
sensvel tolerncia (IgM IgD )
CENTRAL:
CENTRAL: reconhecimento de alta reconhecimento de alta
Estmulos para a induo afinidade do antgeno no Timo afinidade do antgeno
de tolerncia PERIFERICA: apresentao de antgenos multivalente na medula
pelas APCs deficientes de co- ssea
estimuladores; estimulao repetida por PERIFRICA:
antgenos prprios. reconhecimento de Ag
sem auxlio do LT
Mecanismos principais CENTRAL: Deleo Clonal (Apoptose) CENTRAL: deleo clonal
de tolerncia PERIFERICA: anergia, apoptose (Apoptose), edio de
(deleo), regulao receptor
PERIFERICA: anergia,
apoptose, falha na
entrada nos folculos
linfoides
77
IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES
Entende-se por transplante a retirada de rgos, tecidos ou clulas (que passam a ser chamados de enxerto) de
um indivduo e a sua insero em um indivduo (geralmente) diferente. Porm, esta doao pode se dar entre partes de
um mesmo indivduo, entre indivduos diferentes ou at mesmo, entre espcies diferentes. A transfuso o transplante
de clulas sanguneas circulantes do plasma de um indivduo para outro.
A tcnica do transplante surgiu para suprir um dficit funcional ou anatmico do receptor. O individuo que
fornece o enxerto chamado de doador, e o que recebe chamado de receptor ou hospedeiro.
Uma grande limitao ao xito do transplante a resposta imune do receptor ao tecido doado. H alguns casos
em que a parte doada no se adqua perfeitamente s condies biolgicas do receptor. Este fenmeno que estabelece
o insucesso do enxerto causado por uma reao inflamatria chamada rejeio.
HISTRICO
Idade Mdia (1493): incio da prtica dos transplantes, mais especificamente, transfuso de sangue. Neste
tempo, j experimentou-se o processo conhecido como rejeio.
o
1908: 1 transplante renal entre ces infiltrao de plasmcitos
o
1930: 1 transplante renal humano
o
1955: 1 transplante com sucesso realizado entre gmeos idnticos.
CLASSIFICAO TERMINOLGICA DOS TRANSPLANTES

Os imunologistas de transplantes desenvolveram um
vocabulrio especial para descrever os tipos de clulas e tecidos
encontrados no ambiente do transplante. Os termos podem ser
designados quanto ao local ou quanto a origem:
Quanto ao local
Enxerto ortotrpico: tecido retirado inserido
para o mesmo local habitual
Enxerto heterotrpico: tecido retirado
inserido em local diferente do habitual
Quanto origem
Auto-enxerto (enx. autlogo): enxerto
transplantado de um indivduo para si mesmo.
Tem a mesma probabilidade de rejeio do
isoenxerto.
Isoenxerto (enx. singnico): enxerto
transplantado entre dois indivduos
geneticamente idnticos. Tem a mesma
probabilidade de rejeio do auto-enxerto.
Aloenxerto (enx. alognico): enxerto
transplantado entre dois indivduos
geneticamente diferentes mas da mesma
espcie. o mais comum dos enxertos, at
porque a rejeio rara nestes casos.
Xenoenxerto (enx. xenognico): enxerto
transplantado entre indivduos de espcies
diferentes. Tem a maior probabilidade de rejeio.
1
OBS : comum que o material transplantado gere uma resposta imune em indivduos imunocompetentes. Isso se d
pelo aspecto estranho que o enxerto representa para o organismo do hospedeiro. Falar de rejeio , portanto, falar de
resposta imune. neste sentido o efeito malfico desta resposta, sendo interessante diminuir a resposta imunolgica
para a realizao de transplantes (buscando a tolerncia).
78
2
OBS : Os resultados de experimentos com transplantes em camundongos indicam que a rejeio de enxertos apresenta
as caractersticas de respostas imunes
adaptativas, ou seja, com o uso de clulas
de memria e linfcitos moduladores desta
resposta. A presena das clulas de
memria no fenmeno de rejeio foi
provado com o seguinte experimento: Um
camundongo da linhagem B rejeitar um
enxerto de um camundongo da linhagem A
com uma cintica primria (de forma lenta,
ou seja, o perodo entre o enxerto e a
rejeio foi de 10 dias, por exemplo). Este
mesmo camundongo, j sensibilizado
previamente pelo primeiro enxerto da
linhagem A (apresentando, portanto, uma
memria adaptativa), ao receber um
segundo enxerto da linhagem A, rejeitar o
material com uma cintica secundria (de
maneira bem mais rpida, com cerca de 3
dias, por exemplo). Um camundongo da
linhagem B injetado com linfcitos de outro
camundongo da linhagem B que rejeitou o
enxerto da linhagem A, rejeitar o seu
primeiro enxerto oriundo da linhagem A com
uma cintica secundria, mesmo sem nunca
ter tido contato prvio com o rgo
transplantado, mas sim, com linfcitos que j
foram expostos protenas deste enxerto.
REJEIO
Do ponto de vista imunolgico, a rejeio corresponde resposta imune adaptativa e especializada que
acontece no advento do receptor contra o enxerto dotado de natureza estranha. O grau de rejeio aos enxertos limita o
xito dos transplantes. Isso demonstra que, embora seja um mecanismo de defesa para o organismo e de extrema
importncia para a prpria vida, a resposta imune totalmente invivel em casos de transplante. Alm da rejeio, os
principais limites do transplante de rgos so:
Tcnica cirrgica
Escassez de rgos (Vtimas de acidentes ou parentes dos pacientes)
Portanto, a imunologia do transplante importante por dois motivos. Primeiro, porque a rejeio imunolgica do
transplante ainda uma das maiores barreiras ao transplante atualmente. Segundo, porque, embora um encontro com
aloantgenos sejam pouco provvel na vida normal de um organismo, a resposta imune a molculas alognicas forte e
tem sido, portanto, um modelo til para o estudo dos mecanismos de ativao linfocitria.
GENTICA DOS TRANSPLANTES

O principal componente imunitrio
responsvel pelo mecanismo da rejeio o
complexo principal de histocompatibilidade. O
reconhecimento de clulas transplantadas como
prprias ou estranhas determinado por genes
polimrficos herdados de ambos os pais e
expressos de maneira co-dominante.
Na ilustrao ao lado, as duas
diferentes cores de camundongos representam
hapltipos do MHC. Alelos do MHC herdados
de ambos os progenitores so expressos na
pele de uma prole A x B e, portanto, estes
camundongos so representado por ambas as
cores. Enxertos singnicos no so rejeitados
(quadro A), como na doao da linhagem A
para a A. Aloenxertos, como o transplante de B
79
para A, so sempre rejeitados (quadro B). Enxertos de um progenitor A ou B no sero rejeitados pela prole (se um pai
doar para um filho, que apresenta a metade de sua maquinaria gentica, no vai sofrer rejeio; quadro C). J enxertos
da prole sero rejeitados por qualquer um dos progenitores (quando os filhos doam tecidos para os pais, devido ao fato
de os filhos apresentarem uma metade de uma maquinaria da A e da B, estranho para B e para A, respectivamente;
quadro D). Esses fenmenos se devem ao fato de que produtos dos genes do MHC so responsveis pela rejeio de
enxertos; os enxertos so rejeitados somente se expressarem um tipo de MHC (representao por cor) que no
expresso pelo camundongo.
Veremos agora todas as fases da resposta imune adaptativa (reconhecimento, ativao/proliferao dos LT,
mecanismos efetores, eliminao do no-prprio; e por fim, tratamento) referente aos chamados aloenxertos, que
so mais comuns de serem realizados e mais comuns de serem rejeitados.
RECONHECIMENTO DOS ALOANTGENOS

Como vimos anteriormente, o mecanismo do reconhecimento ou rejeio tem como elemento principal o MHC
expresso de maneira co-dominante. Molculas do MHC so responsveis por quase todas as reaes de rejeio forte
(rpida). Vale lembrar que as molculas do MHC desempenham um papel fundamental nas respostas imunes normais a
antgenos estranhos, mediante a apresentao de peptdeos derivados de antgenos proteicos em uma forma que pode
ser reconhecida por clulas T.
Molculas do MHC alognica so apresentadas para o reconhecimento pelas clulas T de um receptor de
enxerto por duas vias fundamentais. Esta apresentao pode se dar de maneira direta ou indireta:
Apresentao direta: envolve o
reconhecimento de uma molcula do
MHC intacta exibida por clulas
apresentadoras de antgenos (APCs, que
apresentam peptdeos do tecido
transplantado) do doador no enxerto e
uma consequncia da similaridade entre
as estruturas de uma molcula do MHC
estranha (alognica) intacta e molculas do MHC prprias. Portanto, a apresentao direta exclusiva de
molculas do MHC estranha. Este mecanismo acontece quando o MHC do doador apresenta uma estrutura
muito similar ao MHC do receptor, acontecendo a rejeio mais rapidamente.
Apresentao indireta: envolve o processamento de molculas do MHC do doador pelas APCs do receptor e a
apresentao de peptdeos derivados
das molculas do MHC alognicas em
associao a molculas prprias. Neste
caso, a molcula do MHC estranha
tratada como qualquer antgeno
proteico estranho, e os mecanismos de
apresentao indireta de antgenos so
indistinguveis dos mecanismos de
apresentao de um antgeno
microbiano. Aloantgenos em um
enxerto que no sejam molculas do
MHC tambm podem ser apresentados
a clulas T do hospedeiro pela via indireta.
Para um melhor entendimento do processo de apresentao, lembremos que existem molculas de MHC (do
tipo I) em todas as clulas nucleadas do organismo, assim como nas clulas transplantadas do rgo ou tecido na forma
de enxerto. O MHC das clulas do enxerto (MHC alognico) passa a expressar, portanto, protenas que para o
organismo de onde o enxerto oriundo, so prprias, mas para o doador, so estranhas (chamadas de aloantgenos). O
reconhecimento destes aloantgenos gera, portanto, uma resposta imune (indesejada do ponto de vista clnico).
O LT reconhece um eptopo originado do processamento do MHC antagnico. Este eptopo ento apresentado
ao LT por meio do MHC prprio. O LT reconhece o MHC oriundo do prprio enxerto, sem ser processado por uma APC.
APRESENTAO DIRETA DE ALOANTGENOS

A apresentao direta de molculas do MHC estranhas uma reao cruzada de um receptor de clula T normal
(TCR), que foi selecionado para reconhecer uma molcula do MHC prpria e um peptdeo estranho, com uma molcula
do MHC alognica e um peptdeo. Embora parea intrigante, clulas T que so normalmente selecionadas para serem
restritas a MHC prprio so capazes de reconhecer molculas MHC estranhas.
Uma molcula do MHC alognica com um peptdeo ligado pode imitar o determinante formado por uma molcula
do MHC prpria mais um peptdeo estranho particular. Uma vez que a mesma clula T pode reconhecer complexos MHC
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peptdeo prprio/estranho e molculas do MHC alognicas ocorre que os determinantes formados por essas molculas
do MHC devem compartilhar caractersticas estruturais semelhantes.
O peptdeo contribui para o determinante reconhecido pela clula T alorreativa, de forma idntica ao papel dos
peptdeos no reconhecimento normal de antgenos pelas clulas T restritas ao MHC prprio. Muitos dos peptdeos
associados a molculas do MHC alognicas que esto envolvidas na apresentao direta so derivados de protenas
que so idnticas no doador e no receptor. Em outras palavras, so peptdeos prprios. Os mecanismos de induo de
tolerncia agem para eliminar ou inativar as clulas T que respondem contra complexos de peptdeos prprios mais
molculas do MHC prprias.
At 2% das clulas T de um indivduo so capazes de reconhecer e responder diretamente a uma nica
molcula do MHC estranha, e esta alta frequncia de clulas T reativas contra molculas do MHC alognicas uma das
razes pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunes. O fato de que cada molcula do MHC alognica
reconhecida por ter TCRs diferentes pode ser devido a diversos fatores:
A natureza altamente polimrfica
do MHC implica que as molculas
do MHC alognicas iro diferir de
molculas MHC prprias em
muitos resduos de aminocidos.
Porm, como muitos dos resduos
polimrficos esto concentrados
em regies que se ligam ao TCR,
cada resduo diferente pode
contribuir para um determinante
distinto, reconhecido por um clone
diferente de clulas T restritas ao
MHC prprio.
Diferentes peptdeos podem se
combinar a um produto do gene do MHC alognico, produzindo determinantes que so reconhecidos por
diferentes clulas T por reao cruzada.
Todas as molculas do MHC e uma APC so estranhas para um receptor e podem, portanto, ser reconhecidas
por clulas T. Ao contrrio, nas APCs prprias, a maioria das molculas do MHC prprias exibem peptdeos
prprios, e qualquer peptdeo estranho provavelmente ocupe 1% ou menos do total de molculas do MHC
expressas.
Muitas das clulas T alorreativas que respondem primeira exposio a uma molcula do MHC alognica so
clulas T de memria que foram geradas durante uma exposio prvia a outros antgenos estranhos.
APRESENTAO INDIRETA DE ALOANTGENOS

Molculas do MHC alognicas podem ser processadas e apresentadas por APCs do receptor que penetram nos
enxertos, e as molculas do MHC processadas so reconhecidas por clulas T como antgenos proteicos estranhos
convencionais. Como as molculas do MHC alognicas diferem estruturalmente das do hospedeiro, podem ser
processadas e apresentadas da mesma maneira que qualquer antgeno proteico estranho, gerando peptdeos estranhos
associados a molculas do MHC prprias na superfcie das APCs do hospedeiro.
A apresentao indireta pode resultar em um alorreconhecimento via MHC II com clulas T CD4+ assim como
podem se dar via MHC I com clulas T CD8+.
Como o MHC alognico diferente do MHC prprio, tudo acontece semelhantemente a uma apresentao
antignica microbiana.
ATIVAO DE CLULAS T ALORREATIVAS E REJEIO DE ALOENXERTOS

A ativao de clulas T alorreativas depende da apresentao de aloantgenos por APCs derivadas do doador,
eventualmente presentes no enxerto (apresentao direta de antgenos) ou por APCs do hospedeiro que captam,
processa o MHC alognico e apresentam aloantgenos do enxerto (apresentao indireta).
A maior parte dos rgos contm APCs residentes, tais como clulas dendrticas. O transplante desses rgos
para um receptor alognico fornece APCs que expressam molculas do MHC do doador, assim como co-estimuladores.
Presumivelmente, essas APCs do doador migram para rgo linfoides secundrios (como linfonodos regionais) e so
reconhecidas pelas clulas T do receptor que circulam por estes rgos (via direta). Clulas dendrticas do receptor
tambm migram para o enxerto, ou aloantgenos do enxerto podem trafegar para os linfonodos, onde so capturados e
apresentados por APCs do receptor (a via indireta).
Clulas T alorreativas no receptor podem se ativadas por ambas as vias, e estas clulas T migram para os
enxertos e causam a sua rejeio. Clulas T CD4+ auxiliares alorreativas se diferenciam em clulas efetoras produtoras
de citocinas que lesam os enxertos mediante reaes que se parecem com a hipersensibilidade retardada. Clulas T
CD8+ alorreativas ativadas pela via direta se diferenciam em LTcitotxicos que destroem as clulas nucleadas no
81
enxerto que expressam as molculas alognicas MHC da classe I. Os LTc CD8+ que so gerados mediante a via
indireta so restritos ao MHC prprio, portanto, no podem destruir diretamente as clulas estranhas no enxerto.
OBS: A importncia das molculas do MHC na rejeio de aloenxertos de tecidos foi estabelecida por estudos que
demonstram que a rejeio rpida geralmente precisa de diferenas no MHC da classe I ou II entre o doador e o
receptor do enxerto. No transplante clnico, minimizar as diferenas no MHC entre o doador e o receptor melhora a
sobrevivncia do enxerto, conforme discutiremos mais adiante.
4
OBS : Alm do reconhecimento de antgenos, a co-estimulao de clulas T por molculas B7 (sinal 2) nas APCs
importante para a ativao de clulas T. A rejeio de aloenxertos e a estimulao de clulas T alorreativas podem ser
inibidas por agentes que se ligam e bloqueiam as molculas B7. Estimular a CTLA-4, que um inibidor modulatrio do
B7, tambm mostra resultados desejveis.
MECANISMOS EFETORES DA REJEIO DE ALOENXERTOS

At este momento, foram descritos apenas as bases moleculares do reconhecimento de antgenos e as clulas
envolvidas no reconhecimento e resposta dos aloenxertos. Agora, nosso estudo ser voltado a uma considerao dos
mecanismos efetores utilizados pelo sistema imune para rejeitar os aloenxertos.
A rejeio de enxertos classificada com base nas caractersticas histopatolgicas ou no curso temporal da
rejeio aps o transplante. Os principais padres histopatolgicos so chamados de hiperagudos, agudos ou
crnicos.
REJEIO HIPERAGUDA
A rejeio hiperaguda se caracteriza
pela ocluso trombtica da vasculatura do
enxerto que se inicia minutos ou horas aps a
anastomose entre os vasos sanguneos do
hospedeiro e do enxerto, e mediada por
anticorpos preexistentes na circulao do
hospedeiro que se ligam aos antgenos
endoteliais do doador.
A ligao de anticorpos ao endotlio ativa o complemento, e anticorpos e complemento induzem diversas
alteraes no endotlio que promovem a trombose intravascular. A ativao do complemento leva leso celular
endotelial e exposio de protenas da membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas alm da liberao de
fatores (como o de Willembrand) que mediam a adeso e a agregao plaquetrias. Esses processos contribuem para
trombose e ocluso vascular, e o rgo enxertado sofre leso isqumica irreversvel.
Nos primeiros dias aps o transplante, a rejeio hiperaguda frequentemente mediada por aloanticorpos IgM
preexistentes. Os melhores exemplos conhecidos de tais aloanticorpos so aqueles dirigidos contra os antgenos dos
grupos sanguneos ABO expressos pelas hemcias. Conforme discutiremos mais adiante, a rejeio hiperaguda
causada por anticorpos naturais a maior barreira ao xenotransplante e limita o uso de rgos animais para o
transplante humano.
Atualmente, a rejeio hiperaguda ao aloenxertos, quando ocorre, em geral mediada por anticorpos IgG
dirigidos contra aloantgenos proteicos, tais como molculas do MHC estranhas. Tais anticorpos geralmente surgem
como resultado de uma exposio prvia a aloantgenos mediante transfuso sangunea, transplante prvio ou
gestaes mltiplas.
REJEIO AGUDA
A rejeio aguda um processo de leso
vascular e parenquimatosa mediada por clulas T e
anticorpos que geralmente inicia aps a primeira semana
de transplante. Clulas T efetoras e anticorpos que
medeiam a rejeio aguda se desenvolvem durante
poucos dias ou semanas em resposta ao enxerto, a partir
do momento de incio da rejeio aguda.
O padro histolgico dessa forma de rejeio
necrose transmural da parede dos vasos do enxerto com
inflamao aguda, que diferente da ocluso aguda sem
necrose da parede dos vasos vista na rejeio
hiperaguda.
As clulas T ativadas causam a lise direta das clulas do enxerto ou produzem citocinas que recrutam e ativam
as clulas inflamatrias, que lesam o enxerto. A endotelite endovascular um achado precoce frequente em episdios
de rejeio aguda. Se no tratada previamente, resultar em falncia aguda do enxerto.
82
A destruio de clulas alognicas em um enxerto altamente especfica, uma marca caractersticas da

destruio por LTcitotxicos. Clulas T CD4+ podem ser importantes na mediao da rejeio do enxerto por secretarem
citocinas e mediadores que induzirem reaes similares. Anticorpos tambm podem mediar a rejeio aguda se um
receptor do enxerto montar uma resposta imune humoral contra antgenos da parede dos vasos.
REJEIO CRNICA
a principal forma de rejeio de
aloenxertos. A rejeio crnica caracterizada
por fibrose e anormalidades vasculares, com
perda da funo do enxerto ocorrente durante
um perodo prolongado. Acontece em entre 6
meses a 1 ano aps o transplante.
A fibrose da rejeio crnica pode
resultar de reaes imunes e da produo de
citocinas que estimulam os fibroblastos, ou
pode representar a reparao de feridas aps a
necrose celular parenquimatosa da rejeio
aguda. As principais citocinas mediadoras deste processo so as liberadas por macrfagos: TGF- (fator de crescimento
tumoral ) e o PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta). Talvez a principal causa da rejeio crnica de
enxertos de rgos vascularizados seja a ocluso arterial, como resultado da proliferao de clulas musculares da
camada ntima. Este processo chamado de arterosclerose acelerada (ou do enxerto). Esta aterosclerose vista em
aloenxertos cardacos e renais malsucedidos.
TRANSFUSO SANGUNEA
A transfuso sangunea uma forma de transplante na qual o sangue total ou clulas sanguneas de um ou mais
indivduos so transferidos por via intravenosa para a circulao de um hospedeiro para substituir o sangue perdido por
hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela produo inadequada de clulas sanguneas.
A principal barreira ao sucesso das transfuses sanguneas a resposta imune contra molculas da superfcie
celular que diferem entre os indivduos. O sistema de aloantgenos mais importantes na transfuso sangunea o
sistema ABO. Antgenos ABO so expressos em todas as clulas, incluindo as hemcias. Indivduos que no
apresentam um antgeno particular de grupo sanguneo podem produzir anticorpos IgM naturais contra aquele antgeno,
provavelmente de respostas de reao cruzada contra antgenos expressos por bactrias que colonizam o intestino.
A lise das hemcias estranhas resulta em reaes transfusionais, que podem ameaar a vida do paciente. A
hemoglobina das hemcias que sofrem lise liberada em quantidades que potencialmente txicas para as clulas
renais, provocando necrose aguda de clulas tubulares renais e insuficincia renal. Podem ocorrer febre alta, choque e
coagulao intravascular disseminada, sugestivos de liberao massiva de citocinas (TNF, IL-1, etc.). A coagulao
intravascular disseminada consome os fatores de coagulao mais rapidamente do que podem ser sintetizados, e o
paciente pode, paradoxalmente, morrer por hemorragia na presena de coagulao disseminada.
O quadro abaixo, resumidamente, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determinao do sistema
ABO.
ESTRUTURA AGLUTINOGNIO AGLUTININA
TIPO SANGUNEO GENTIPO DO GLICOCLIX (na membrana das (no plasma)
hemcias)
R Glc Gal GalNac Gal - GalNac
A A A
A I I ou I i | A Anti-B
Fuc
R Glc Gal GalNac Gal - Gal
B B B
B I I ou I i | B Anti-A
Fuc
R Glc Gal GalNac Gal - GalNac
|
AB A B
I I Fuc AB -
R Glc Gal GalNac Gal - Gal
|
Fuc
R Glc Gal GalNac Gal
O ii | - Anti-A e Anti-B
Fuc
83
COMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUSO DE SANGUE

Este sistema se caracteriza pela presena ou
ausncia de dois antgenos (A e B) chamados
aglutingenos , isolada ou simultaneamente, em cada
indivduo. A grande maioria dos seres humanos (excetuados
os lactantes at uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e
eventualmente os indivduos que apresentam
imunossupreso ou outras circunstncias especiais)
apresenta tambm anticorpos naturais ou aglutininas,
dirigidos contra o(s) antgeno(s) que cada indivduo no
possui, estabelecendo assim as conhecidas regras de
compatibilidade sangunea para este grupo:
Indivduos do grupo O no possuem nenhum dos
dois antgenos, portanto possuem anticorpos anti-A e
anti-B; podem receber apenas sangue do grupo O,
mas podem doar para todos os grupos.
Indivduos do grupo A possuem apenas o antgeno A, e portanto apresentam os anticorpos anti-B; podem
receber sangue dos grupos O e A, e doar para os grupos A e AB.
Indivduos do grupo B possuem apenas o antgeno B, e portanto apresentam os anticorpos anti-A; podem
receber sangue dos grupos O e B, e doar para os grupos B e AB.
Indivduos do grupo AB possuem ambos os antgenos, e nenhum anticorpo. Podem receber sangue de qualquer
grupo, mas doam apenas para o grupo AB.
Da combinao entre o Sistema ABO e do Fator Rh, podemos encontrar os chamados doadores universais (O
negativo) e receptores universais (AB positivo).
Estas regras no levam em conta o rarssimo O Bombay o qual somente pode receber sangue de outro
indivduo O Bombay nem os subgrupos de A e B os quais no representam interferncia na maioria das
circunstncias clnicas.
5
OBS : O sangue do tipo O possui anticorpos contra A e B (anti-A e anti-B) e mesmo assim considerado doador
universal pois a quantidade de anticorpo total que transferido muito menor que o volume de sangue (o sangue
muito diluido). Por isso que no se podem prescrever transfuses para grupos sanguneos diferentes com volumes
maiores que do volume total de sangue. Alm disso, deve-se pedir bolsas sanguneas com concentrados de
hemcias, com o mnimo possvel de plasma e anticorpos.
6
OBS : Em resumo, segue-se que indivduos AB podem tolerar transfuses de todos os doadores potenciais e so,
portanto, chamados de receptores universais. Da mesma forma, indivduos do tipo toleram transfuses somente de
doadores tipo O, mas podem fornecer sangue para todos os receptores, sendo chamado de doadores universais.
7
OBS : O antgeno Rh outro importante antgeno de hamcias que pode ser responsvel por reaes transfusionais.
-
Embora no haja anticorpos naturais contra antgenos Rh, indivduos que no expressam o antgeno Rhesus D (Rh )
+
podem ser sensibilizados contra este antgeno se receber transfuses a partir de um doador que expressa Rh (Rh ).
TRANSPLANTES DE MEDULA SSEA

O transplante de medula ssea o transplante de clulas hematopoiticas pluripotentes, mais comumente
coletadas por aspirao. Aps o transplante, as clulas-tronco repovoam a medula ssea com a sua prognie em
diferenciao.
Clinicamente, o transplante da medula ssea pode ser usado para tratar defeitos adquiridos apresentados pelo
sistema hematopoitico, corrigir deficincias hereditrias ou anormalidades enzimticas, tratamento de doenas
malignas da medula ssea e tumores slidos disseminados. Algumas doenas malignas em que a medula no estiver
envolvida pelo tumor, a prpria medula ssea do paciente poder ser coletada e perfundida depois da quimioterapia.
Este procedimento, chamado de transplante autlogo de medula ssea, no apresenta muitos dos problemas
imunolgicos associados ao transplante alognico e no ser discutido.
Antes de se transplantar a medula ssea, os receptores frequentemente devem ser preparados com radiao e
quimioterapia para depletar suas prprias clulas medulares e deixar vagos os stios para permitir que as clulas-tronco
transplantadas colonizem a medula ssea e se estabeleam no ambiente apropriado. O receptor e o doador devem ter
sua compatibilidade cuidadosamente testada para todos os polimrficos do MHC. Alm disso, com frequncia
necessrio suprir fortemente o sistema imunitrio do receptor para permitir o transplante de medula ssea efetivo. Tal
supresso realizada por radiao e quimioterapia.
Admite-se que o papel das clulas NK na rejeio de medula seja o mais pronunciante, sendo ele o mais
estudado em animais experimentais.
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EFEITOS COLATERAIS
Doena do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD): a GVHD causada pela reao de clulas T maduras no
inoculo da medula contra aloantgenos presentes no hospedeiro. A GVHD tambm pode se desenvolver quando
rgos slidos que contm nmeros significativos de clulas T so transplantados, tais como intestino delgado,
pulmo e fgado. A GVHD a principal limitao contra o xito do transplante de medula ssea e, de a acordo
com seus padres histopatolgicos, pode ser classificada nas formas aguda e crnica:
GVHD aguda: caracterizada por morte de clulas epiteliais na pele, no fgado (epitlio biliar) e no trato
gastrintestinal. Manifesta-se na forma de ictercia, diarreia, hemorragias e exantemia.
GVHD crnica: caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos mesmos rgos pr-citados, sem
evidncia de morte celular aguda.
Imunodeficincia aps o transplante: a imunodeficincia clnica causada por inmeros fatores pr e ps-
transplante tornam os receptores dos transplantes suscetveis a infeces virais, especialmente por
citomegalovrus, e a muitas infeces bacterianas.
GRAVIDEZ E ALOANTGENO FETAL

Como o feto pode expressar antgenos semi-alognicos (devido metade de sua maquinaria gentica co-
dominante ter sido originada do pai), deste ponto de vista, o feto passa a ser potencialmente capaz de gerar uma
rejeio. Para que isto no ocorra, o organismo materno lana mo de mecanismos que impedem uma possvel rejeio
materna contra os antgenos semi-alognicos do feto.
Admite-se que na me, durante a gravidez, acontece um desvio da resposta Th1 (vrus e bactrias
intracelulares) para a Th2 (helmintos e alrgenos) durante a gestao. Por este motivo, explica-se o fato de mes que,
antes da gestao nunca foram alrgicas, apresentam sinais de hipersensibilidade ps-gestao. Hormnios como o
estradiol e a progesterona aumentam as citocinas liberadas durante a resposta Th2, diminuindo ainda mais a resposta
Th1. Esta baixa de resposta Th1 desfavorece a rejeio fetal, uma vez que a grande parte dos mecanismos da rejeio
envolve os mecanismos desta resposta Th1 (inclusive suas citocinas). Alm disso, a ausncia de MHC I e MHC II no
trofoblasto desfavorece o reconhecimento e destruio destas clulas pelos LT maternos.
Outro fator a diminuio da expresso de FasL pelas clulas da placenta, ainda mediante a estimulao
hormonal durante a gravidez. Admite-se ainda que o aumento do HLA-G esteja ligado a supresso das clulas NK.
PREVENO DA REJEIO DOS TRANSPLANTES

Se o receptor de um aloenxerto apresenta um sistema imune
plenamente funcional e responsivo, o transplante ser rejeitado. A
imunossupresso geral tem se mostrado eficaz na preveno da
rejeio, obtendo este fato por meio da induo da tolerncia especfica.
IMUNOSSUPRESSO PARA PREVINIR OU TRATAR A REJEIO

DE ALOENXERTOS
Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfcitos
T so o principal regime de tratamento para a rejeio de enxertos.
O mais importante agente imunossupressor na prtica clnica a
ciclosporina (peptdeo cclico produzido por uma espcie de fungo)
capaz de inibir a transcrio de certos genes nas clulas T,
principalmente aqueles que codificam citocinas tais como a IL-2.
A ciclosporina se liga com alta afinidade a uma protena celular
universalmente chamada de ciclofilina. O complexo
ciclofilina/ciclosporina se liga e inibe a atividade enzimtica da protena
fosfatase calcineurina (que por sua vez, ativada por
cclio/calmodulina). Como a funo da calcineurina (quando ativada pelo
clcio/calmodulina) ativar a transcrio do fator NFAT (fator nuclear de
clulas T ativadas), a ciclosporina bloqueia a ativao do NFAT e a
transcrio da IL-2 e outros genes de citocinas. O resultado final que a
ciclosporina bloqueia o crescimento dependente de IL-2 e a
diferenciao em clulas T.
Um outro agente imunossupressor com diferente mecanismo de
ao o antibitico rapamicina, cujo principal efeito inibir a
proliferao das clulas T independente de Clcio, mas por meio da
inibio dos receptores de IL-2. A rapamicina se liga a protena FKBP,
formando um complexo que no inibe a calcineurina, mas outra protena
85
celular chamada de alvo da ripamicina em mamferos (MTOR). O mecanismo pelo qual a rapamicina inibe o crescimento
de clulas T no bem conhecido.
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OBS : Combinaes de ciclosporina (que bloqueia a sntese de IL-2) e rapamicina (que bloqueia a proliferao induzida
por IL-2, reduzindo a expresso de seus receptores) so inibidores potentes das respostas das clulas T.
Toxinas metablicas que destroem as clulas T em proliferao tambm so usadas para tratar a rejeio de
enxertos. So exemplos deste grupo de drogas:
Azatioprina: diminui a sntese de DNA das clulas T.
Micofenolato mofetil (MMF): metabolizado em cido micofenlico, que bloqueia uma isoforma especfica para
linfcitos da inosina monofosfato desidroxigenase, enzima necessria para a sntese de novo de nucleotdeos de
guanina. utilizado em combinao com a ciclosporina
Ciclofosfamida: tambm relacionado com a diminuio na sntese de DNA pelas clulas T.
Anticorpos que reagem com estruturas de superfcie das clulas T e depletam ou inibem as mesmas so
usados para tratar episdios de rejeio aguda. (Mecanismo: + Sist. Complemento, ADCC, Opsonizao). So
exemplos:
Anticorpos anti-CD3 (OKT3): especfico para a molcula de CD3 humana, reduz a reatividade das clulas T. Ele
funciona como um anticorpo ltico por ativar o sistema complemento para eliminar as clulas T ou opsonizar as
mesmas para a fagocitose.
Anticorpos anti-CD4, anti CD8: esto relacionados com a depleo de LT
Anticorpos anti-CD25: depleo dos receptoes de IL-2
Anticorpos anti-receptores de citocinas.
Agentes anti-inflamatrios tambm so usados rotineiramente para a preveno e o tratamento da rejeio de

enxertos. Os anti-inflamatrios mais potentes disponveis so os corticosteroides, que alm de apresentar funo anti-
inflamatria, antlgica e antitrmica, desencadeiam funo imunossupessora importante. O mecanismo de ao
proposto para esses hormnios naturais e seus anlogos sintticos o bloqueio da sntese e secreo de citocinas,
incluindo TNF e a IL-1 pelos macrfagos (reduzindo a ativao celular endotelial do enxerto e o recrutamento de
leuccitos inflamatrios). Os corticosteroides podem tambm bloquear outros mecanismos efetores dos macrfagos, tais
como a gerao de prostaglandinas, intermedirios reativos do oxignio e xido ntrico. Em resumo, a utilizao dos
corticoisteroides busca a:
Reduo da PLA2 (prostanoides)
Reduo das citocinas pr-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-)
Reduo dos produtos reativos do oxignio (NO e ROIS)
MTODOS PARA REDUZIR A IMUNOGENICIDADE DE ALOENXERTOS

No transplante humano, a principal estratgia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem sido minimizar as
diferenas aloantignicas entre doador e receptor, mediante a seleo rigorosa de doadores.
Para evitar a rejeio hiperaguda, a seleo dos doadores deve ser baseada na compatibilidade ABO e MHC.
Este exame realizado para pesquisar se o receptor apresenta anticorpos da classe IgG dirigidos contra antgenos HLA
Classe I do doador. Em caso positivo, contraindica o transplante.
No transplante renal, por exemplo, quanto maior o nmero de alelos do MHC compatveis entre o doador e o
receptor, melhor ser a sobrevivncia do enxerto, especialmente no primeiro ano aps o transplante.
MTODOS PARA INDUZIR A TOLERNCIA OU SUPRESSO ESPECFICAS CONTRA O DOADOR

A rejeio de aloenxertos pode ser prevenida, tornando-se o hospedeiro totalmente tolerante aos aloantgenos
do enxerto. Tolerncia, neste contexto, significa que o hospedeiro no lesa o enxerto apesar da ausncia ou retirada dos
agentes imunossupressores, mas por causa da incapacidade de gerar resposta imune contra os peptdeos do enxerto.
Os mtodos mais aceitos so:
Bloqueio de co-estimuladores: como o caso do B7 presente na APC e do CD28 dos linfcitos, gerando um
dficit no chamado sinal 2.
Aumento da expresso de CTLA-4: esta uma molcula que se liga ao B7 e modula, de maneira inibitria, a co-
estimulao emitida por este marcador. A CTLA-4 impede a interao das molculas B7 nas APCs com o CD28
das clulas T e impede sua interao com o CD40 nas APCs.
9
OBS : Em alguns experimentos, o bloqueio simultneo de B7 e CD40 parece ser mais efetivo que o de qualquer outro
isoladamente na promoo da sobrevivncia do enxerto.
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10
OBS : Principais mtodos de imunossupresso:
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IMUNOLOGIA: HIPERSENSIBILIDADES
A resposta fisiolgica do sistema imune e suas clulas contra um eventual antgeno deve ser uma resposta
imune adequada e regulada, sendo ela benfica e, em escalas basais, tem o intuito de promover a sade do indivduo.
Quando a resposta imune exacerbada (intensa ativao do sistema imune), a sade deixa de ser promovida, mas sim,
ameaada, podendo causar doenas. Passaremos a estudar, ento, doenas relacionadas com o sistema imune.
Hipersensibilidade uma resposta imunolgica exagerada que se desenvolve aps a exposio a um
determinado antgeno e que ocorre em indivduos susceptveis ou previamente sensibilizados. Esta resposta exagerada
depende da sensibilidade do indivduo e da natureza do antgeno. Ocorre principalmente em indivduos susceptveis ou
previamente sensibilizados.
TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE
Na dcada de 1970, dois pesquisadores, P. Gell e R. Coombs, classificaram as reaes alrgicas em quatro
tipos e deu-se o nome genrico de hipersensibilidade a todas as reaes em que ocorre resposta imune exacerbada
diante de substncias geralmente incuas, presentes no meio ambiente ou clulas prprias alteradas.
Essas reaes de hipersensibilidade foram assim classificadas:
Hipersensibilidade imediata ou tipo I: debelada e manifestada minutos aps o contato. O antgeno, neste
tipo de resposta, pode ser designado como alrgeno devido a algumas de suas caractersticas prprias, como a
capacidade de desencadear alergias, asma e choque anafiltico. O alrgeno interage com o anticorpo IgE, que
medeia toda resposta do tipo I. Alm desta imunoglobulina, as clulas envolvidas neste mecanismo so os
basfilos, eosinfilos e mastcitos que apresentam receptores para a IgE (FcRI) e que uma vez ativadas pelo
complexo IgE-alrgeno, degranulam e causam os efeitos e sintomas da resposta do tipo I.
Hipersensibilidade citotxica, mediada por anticorpos ou tipo II: caracterizada por sintomas que se
manifestam mais tardiamente que a hipersensibilidade do tipo I. mediada por IgG e IgM que reconhecem uma
clula estranha (alvo da resposta), e tem a funo de causar citotoxicidade e lise das clulas do sistema imune,
como ocorre, por exemplo, no mecanismo de rejeio de transplantes.
Hipersensibilidade do complexo imune ou tipo III: se manifesta de maneira lenta e mediada por
imunocomplexos por IgG e IgA. H, portanto, uma exacerbao da resposta que tende formao de um
imunocomplexo (clulas do sistema imune e antgenos). Este complexo se sedimenta na parede do endotlio,
causando lise e desnudamento do revestimento tecidual.
Hipersensibilidade tardia ou tipo IV: a mais lenta de todas as respostas, sendo mediada por linfcitos T.
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CARACTERSTICAS GERAIS DAS REAES HIPERSENSIBILIDADE

A hipersensibilidade consiste numa resposta imune exacerbada contra substncias que, para a maioria das
pessoas, so incuas. Nesse caso, o contato com a substncia no confere a proteo e, sim, aumento de uma resposta
imune patolgica.
Para um indivduo se tornar imune a um patgeno, o sistema imune precisa passar, num primeiro contato, por
um processo de reconhecimento/ativao que normalmente leva de uma a duas semanas (resposta primria). A partir
deste primeiro contato, a pessoa pode apresentar infeces assintomticas ou mais fracas com o mesmo patgeno ou
similares, porque as clulas de memria respondem rapidamente levando a uma resposta efetiva em 2-3 dias (resposta
secundria).
O mesmo processo de ativao celular ocorre na hipersensibilidade: para que ocorra esse tipo de reao, o
indivduo precisa ter um primeiro contato com a molcula estranha, agora denominada alrgeno, num processo
denominado sensibilizao. Esse processo de sensibilizao a fase de resposta primria, que dura entre 1 e 2
semanas. A partir da sensibilizao, contatos posteriores (resposta secundria) levam a uma resposta patolgica
crescente, com sintomas e tempo de expresso que variam de acordo com o tipo de alrgeno e os mecanismos
desencadeados:
A hipersensibilidade imediata gera sintomas que surgem 2 a 20 minutos aps o segundo contato. As demais
ocorrem cerca de 24 horas depois; Na hipersensibilidade imediata presente na asma, rinite, choque anafiltico, a
imunoglobulina envolvida a IgE, com a reposta inflamatria caracterizada pela ativao de mastcitos,
basfilos e eosinfilos, responsveis pelas leses teciduais;
Na hipersensibilidade citotxica, que ocorre nas reaes medicamentosas e reaes de transfuso, entre outras,
clulas so eliminadas por mecanismo de lise pelo complemento e opsonizaao mediados pela IgM e IgG;
A hipersensibilidade do complexo imune ocorre nos casos em que os complexos Ag-Ac pequenos no so
eliminados, circulam pelos vasos sanguneos e so depositados em locais de alta presso onde desencadeiam
respostas inflamatrias caracterizadas pela ativao do sistema complemento e infiltrao de neutrfilos e
macrfagos. Esse tipo de hipersensibilidade ocorre em casos de infeces persistentes e algumas doenas
autoimunes (artrite reumatoide e lpus, entre outras) com altas concentraes de IgG o IgA;
A hipersensibilidade tardia a nica mediada diretamente por linfcitos T e macrfagos; ocorre em casos de
dermatite de contato e em infeces causadas por microrganismos de vida intracelular (como as micobactrias
causadoras da tuberculose e da hansenase).
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
A hipersensibilidade imediata mediada por anticorpos como
o IgE, que reconhecem antgenos denominados alrgenos. Quase
todos os alrgenos so protenas relativamente pequenas (com baixo
peso molecular: entre 5 mil e 50 mil daltons), com alta solubilidade em
fluidos, se difundem rapidamente pelas mucosas e apresentam
glicosilaes (grupos de carboidratos ligados a sua estrutura). As
molculas alergnicas correspondem a uma pequena frao do
material bruto (cerca de 1% do peso total), e um alrgeno pode conter
entre 1 e 4 dessas molculas. So exemplos de alrgenos:
caros: Dermatophagoides pteronyssinus e Blomia tropicalis
Fungos: Aspergillus fumigatus, Penicillium notatum, Alternaria
alternata, Cladosporium herbarum
Pelos de gato e co
Baratas
Plens
Poluentes ambientais: dixido de enxofre, partculas de p,
etc.
MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

O primeiro contato com determinados alrgenos (como gros
de plen, esporos de fungos, etc.) gera uma resposta imune local na
mucosa por onde tal antgeno teve acesso. O alrgeno inicialmente
reconhecido pelas clulas do sistema imune, fagocitado por APCs,
processado e apresentado a linfcitos T CD4. A natureza do alrgeno
direciona, ento, uma resposta do tipo Th2, cuja principal
caracterstica a induo da produo de anticorpos da classe IgE
(que se associam a mastcitos/basfilos e eosinfilos), ativando-
os e induzindo uma resposta inflamatria, e citocinas do perfil Th2 (IL-
5, IL-4, IL-13, etc.).
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A hipersensibildade imediata trata-se de uma resposta imune adaptativa cujos sintomas surgem aps 10 a 20
minutos (fase imediata) o contato com o alrgeno, acompanhados por uma fase mais tardia. Em resumo, ocorre neste
processo a liberao de substncias biologicamente ativas: aminas biognicas, mediadores lipdicos, citocinas, enzimas.
Os sintomas desta reao de hipersensibilidade ocorrem devido interao dessas substncias biologicamente ativas
com as clulas do tecido que entrou em contato com o alrgeno.
A partir do momento que os Linfcitos Th0 so apresentados aos alrgenos via MHC de classe II das APCs, h
uma interao celular que induz a produo de clulas Th2, responsveis por gerar microambientes ricos em IL-4, IL-13
(que ativam linfcitos B e os induzem a produzir IgE) e IL-5 (que um importante ativador e recrutador de eosinfilos).
Os mastcitos, basfilos e eosinfilos recrutados e ativados por tais citocinas apresentam receptor da IgE (FcRI) e,
aps ligarem-se ao IgE+antgeno, sintetizam e secretam molculas pr-inflamatrias. Os eosinfilos so as clulas
responsveis pelas leses teciduais que correm na reao tardia da hipersensibilidade imediata.
A IgE, produzida no primeiro contato com os alrgenos, se associa, mesmo na ausncia destes, a receptores
para Fc de IgE na membrana de mastcitos e de basfilos. A partir do segundo contato, os alrgenos se associam s
regies Fab das IgEs ligadas aos receptores FcRI nos mastcitos e basfilos por meio de sua poro Fc, causando
agregao das imunoglobulinas e alteraes intracelulares que levam inicialmente (poucos minutos) e exocitose de
grnulos de histamina pr-estocados. A ativao dos mastcitos e basfilos leva a ativao das vias da fosfolipase C e
fosfolipase A2, responsveis pela degranulao dos mastcitos/basfilos e pela sntese de mediadores da resposta
inflamatria (como os prostanoides).
Os eosinfilos que apresentam receptores Fc de IgE so ativados por complexos Ag-IgE e secretam molculas
txicas, como a protena bsica principal, a neurotoxina do eosinfilo e a peroxidase do eosinfilo, responsveis
pelas leses teciduais.
RECEPTORES DE IgE E ATIVAO DOS MASTCITOS E BASFILOS

Mastcitos e basfilos expressam na sua
membrana receptores de alta afinidade para fragmentos Fc
de IgE denominados FcRI. Esses receptores so
tetrmeros compostos por uma cadeia alfa, uma cadeia
beta e duas cadeias gama (2). A cadeia do FcRI
responsvel pela associao ao fragmento Fc da IgE; a
cadeia aumenta a estabilidade e a capacidade de
sinalizao intracelular e o dmero da cadeia ,
compartilhado por outros receptores Fc, est associado a
dois ITAMs (imunorreceptor com motivo de ativao
associado tirosina) que propiciam a propagao do sinal
de ativao no meio intracelular.
Quando o indivduo est sensibilizado a um
determinado alrgeno, as IgEs especficas se associam aos
FcRI na membrana dos mastcitos e basfilos, mas no
propiciam a ativao celular. Num segundo contato com o
mesmo alrgeno, ocorre agregao dos complexos Ag-IgE-
FcRI, o que induz ativao dos mastcitos e basfilos.
Esta agregao leva a ativao dos resduos de tirosinas quinases intracelular de forma semelhante ao que
ocorre quando os linfcitos T reconhecem peptdeos associados molculas do MHC. A tirosina quinase Lyn
(constitutivamente associada cadeia do FcRI), quando ocorre a agregao, associa-se aos ITAMs da cadeia . A
tirosina quinase Syk associa-se ao ITAM e torna-se ativada, fosforilando e ativando a fosfolipase C, responsvel pela
liberao de grnulos de histamina.
A ativao da Syk tambm leva a ativao da transcrio nuclear de NF-AT e NFB e ativao de AP-1,
induzindo sntese de citocinas, como TNF-, IL-4, IL-5 e IL-6. A ativao dos ITAMs tambm ativa as MAP quinases
que, em associao com o aumento nos nveis de clcio intracelular, propiciam a ativao da fosfolipase A 2 e a sntese
de mediadores lipdicos oriundos do cido araquidnico.
O FcRII so receptores de Fc da IgE de baixa afinidade, tambm designado como CD23. Por ser de baixa
afinidade, geralmente induz uma fraca degranulao, dependendo de sua concentrao na membrana da clula. Est
presente, por exemplo, nos eosinfilos. Este receptor apresenta uma poro extracelular, outra transmembranar e outra
citoslica ou intracelular.
VIA DA FOSFOLIPASE C
A ativao da fosfolipase C leva clivagem da fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) da membrana em
fosfatidilinositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).
O PIP3 provoca o aumento dos nveis de clcio citoplasmtico que junto com o DAG ativam a protena quinase C
(PKC). Esta, uma vez ativada, leva fosforilao da cadeia leve da miosina, permitindo que os grnulos de histamina se
associem ao citoesqueleto e membrana plasmtica, fazendo com que seu contedo seja extravasado.
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VIA DA FOSFOLIPASE A2
A fosfolipase A2 atua sobre fosfolipdio de membrana especficos, como a fosfatidilcolina, originando cido
araquidnico, que metabolizado por duas vias:
A via da cicloxigenase (COX), que origina as prostaglandinas e tromboxanos;
A via da lipoxigenase, que origina os leucotrienos (LTB4, LTB5, LTD4 e LTE4)
MEDIADORES DE MASTCITOS E BASFILO

Histamina: uma amina vasoativa que se encontra pr-estocada em grnulos de basfilos e mastcitos e
oriunda do aminocido histidina pela ao da enzima histidina descaboxilase. Sua atividade farmacolgica
depende da clula e dos seus receptores especficos (H1, H2 e H3). A associao da histamina a receptores H1
no endotlio vascular leva ao aumento da permeabilidade vascular e consequente edema; a histamina induz as
clulas endoteliais a produzir xido ntrico e prostaciclina, responsveis pela vasodilatao. Apesar dos efeitos
broncoconstrictores, a histamina no mediador clssico da asma, haja vista que os anti-histamnicos no
apresentam efeitos plenamente satisfatrios nesses casos. A histamina liberada poucos minutos aps a
ativao das clulas e responsvel, em casos de rinite alrgica, pela hipersecreo, bloqueio e coceira nasal.
Nas reaes alrgicas cutneas do tipo imediato esta amina induz reao de edema, eritema e prurido aps
o contato com o alrgeno. No sistema gastrintestinal seus efeitos so a hipersecreo gstrica, a cibra e a
diarreia.
Prostaglandinas e tromboxanos: so mediadores lipdicos oriundos da converso do cido araquidnico por
meio da ao da COX. A PGD2 e a PGE2 relaxam a musculatura lisa vascular e causa a dilatao das arterolas
pr-capilares, fenmenos que origina o eritema, caracterstico da inflamao aguda. A PGE2 produzida no
centro termorregulador do hipotlamo altera ainda a temperatura corporal podendo em altas concentraes
causar febre. Citocinas, como a IL-1 e TNF-, so consideradas pirgenos endgenos induzindo produo de
PGE2 no hipotlamo.
Leucotrienos: so mediadores lipdicos originados do cido araquidnico quando este sofre ao da 5-
lipoxigenase. Apresenta um efeito similar ao da histamina, ou seja, aumento da permeabilidade vascular, mas de
forma mais lenta e prolongada. Na asma, o LTC4, o LTD4 e o LTE4 esto relacionados com efeitos
broncoconstrictores, formao de edema de mucosa, hipersecreo de muco e a contrao da musculatura
lisa.
Outros mediadores:
Triptase: produzida por mastcitos de mucosa nasal, pulmonar e intestinal, tecido conjuntivo e basfilos.
Causa hiper-reatividade brnquica e responsvel por danos teciduais pela ativao da colagenase e
pela clivagem do fibrinognio
Quimase (produzida apenas por alguns tipos de mastcitos e em baixas concentraes por basfilos).
Contribui para a secreo de muco nos brnquios, alm de degradar a membrana basal de clulas
epiteliais.
91
Peroxidase dos eosinfilos (EPO): Txica para os alvos por catalisar a halogenao; Desencadeia a
liberao de histamina pelos mastcitos
Colagenase dos eosinfilos: Remodela a matriz de tecido conjuntivo
Protena bsica principal (EPB): Txica para parasitas e clulas de mamferos; Desencadeia a liberao
de histamina pelos mastcitos
Protena catinica eosinoflica (ECP): Txica para parasitas; Neurotoxina
Neurotoxina derivada dos eosinfilos (ENT): neurotoxina
IL-3, IL-5, GM-CSF: Amplificam a produo de eosinfilos pela medula ssea; Causam ativao dos
eosinfilos
IL-8: Promove o influxo de leuccitos
1
OBS : O mecanismo de ao dos medicamentos anti-inflamatrios ios no-esteroidais (MAINEs) baseia-se na inibio
da enzima cicloxigenase (COX), inibindo, assim, a produo das prostaglandinas e tromboxanos, mediadores pr-
inflamatrios. J os medicamentos anti-inflamatrios esteroidais (corticoides) se baseia na inibio da transcrio da
fosfolipase A2 assim como a inibio de fatores de transcrio como a AP-1, gerando um efeito imunossupressor,
debelando no s a inflamao aguda, mas tambm, inibindo a degranulao de clulas do sistema imune.
OBS: Nveis de IgE nas mais diversas fases etrias e fisiolgicas:
IgE no recm-nascido: 1 UI / ml
IgE no final do 2 ano de vida: 10 UI / ml
IgE no adulto assintomtico: 1 a 100 UI / ml
IgE nas parasitoses: at 10.000 UI /ml
IgE nas doenas atpicas:
Rinite: IgE em 50% dos casos
Asma: IgE em 75% dos casos
Eczema: IgE em 90% dos casos
REAO TARDIA DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

A resposta de edema e eritema que ocorre rapidamente na hipersensibilidade imediata seguida, aps 2 a 4
horas, de reao tardia que consiste na ativao de neutrfilos, eosinfilos, basfilos, macrfagos e linfcitos que
migram para o local de contanto com o alrgeno. Neste local, h a liberao de mediadores secundrios por meio destas
clulas, responsveis pela inflamao crnica quando o tecido exposto continuamente a essas molculas.
Os linfcitos Th2 so as principais das clulas encontradas e secretam IL-4 e IL-5, que ativam,
respectivamente, mastcitos/basfilos e eosinfilos. Os eosinfilos so importantes, por exemplo, em infeces
parasitrias, sobretudo de vermes helmnticos, porque apresentam receptores para Fc de IgE, responsveis pelo
mecanismo de ADCC.
Durante a resposta Th2, a IL-5 e a eotaxina so as principais molculas envolvidas nos mecanismos de
maturao, recrutamento e quimiotaxia dos eosinfilos. Alm dessas, a IL-4 e a IL-13 tambm promovem a eosinofilia
por regularem a sntese local de IL-5 e/ou eotaxina por clulas epiteliais.
Os mastcitos ativados secretam TNF- responsvel pelo aumento da expresso de molculas de adeso no
endotlio e nas clulas do sistema imune aumentando a migrao destas ultimas para o local inflamado.
PATOLOGIAS ASSOCIADAS HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

Para que uma determinada patologia seja considerada decorrente de reao de hipersensibilidade imediata,
deve-se detectar a presena de IgE no soro do paciente em questo. As diferentes manifestaes da hipersensibilidade
tipo I dependem dos seguintes fatores:
A natureza da via de entrada do alrgeno
O nmero e as caractersticas dos mastcitos nestes locais;
A sensibilidade tecidual aos mediadores liberados pelos mastcitos e por outras clulas que migram para o local;
Alergias
A alergia uma resposta exagerada do sistema imunolgico a uma substncia estranha ao organismo, uma
hipersensibilidade imunolgica a um estmulo externo especfico. Os portadores de alergias so chamados de atpicos.
O termo atopia associa-se tendencia do indivduo em apresentar altas concetraes de IgE, o que pode levar a
diferentes tipos de manifestaes clnicas.
O organismo, tecido ou clula capaz de apresentar uma reao de hipersensibilidade diz-se estar sensibilizado.
As reaes algicas, sendo reaes imunolgicas, so extremamente especficas, reagindo o organismo sensibilizado
exclusivamente ao determinante antignico usado como imunognico ou estrutura semelhante.
H dois tipos de testes cutneos para a avaliao da hipersensibilidade imediata: o de punctura (aplicao do
alrgeno glicerinado levemente com uma lanceta ou agulha sobre o membro do indivduo) e o intradrmico. Este
consiste na inoculao de pequena quantidade do alrgeno de forma subcutnea na face anterior do antebrao, por
exemplo. Se houver hipersensibilidade (com um quadro Th2 montado), as clulas locais degranulam e causam edema e
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eritema local na forma de uma ppula. O hemograma mostra uma alta eosinofilia, com aumento de IgE srica, de
histamina, PGD2 e fator quimiotxico de neutrfilos.
Reaes anafilticas
A anafilaxia geralmente uma reao de hipersensibilidade imediata sistmica, caracterizada por vasodilatao
e exudao plasmtica nos vasos sanguneos do corpo, mecanismos induzidos pela liberao de mediadores
sintetizados por mastcitos/basfilos. A porta de entrada do alrgeno, nesses casos, pode ocorrer por inoculo de
medicamentos por via endovenosa, picadas de insetos, absoro pela mucosa intestinal ou pele.
A diminuio do tnus vascular e o extravasamento de plasma levam reduo da presso sangunea, o que
pode ser fatal. Os efeitos cardiovasculares e respiratrios podem ser exacerbados pela constrico das vias areas
superiores e inferiores, secreo intensa de muco nas vias areas e intestinos e urticria na pele. O choque anafiltico
consiste justamente na associao da parada cardaca (infarto agudo do miocrdio) e queda da presso com a
broncoconstrico intensa (descompensao respiratria aguda: asma, epiglotite e tromboembolismo).
Os principais mediadores da anafilaxia no so bem conhecidos, mas o benefcio de anti-histamnicos no
tratamento sugere a participao da histamina. A adrenalina utilizada terapeuticamente para reverter os efeitos
vasodilatadores e broncoconstrictores dos vrios mediadores dos mastcitos.
A anafilaxia sistmica mediada pela produo de IgE, que caracteriza a hipersensibilidade imediata, causada
pelo contato com medicamentos (penicilina, insulina), alimentos (ovos, leite, peixe e crustceos), veneno de insetos
himenpteros (abelhas, vespas), entre outros.
Asma brnquica
A asma uma doena inflamatria
crnica caracterizada por obstruo ao fluxo de ar
nas vias respiratrias, cuja causa no est
completamente elucidada. Sua fisiopatologia est
relacionada ao edema da mucosa brnquica, a
hiperproduo de muco nas vias areas e a
contrao da musculatura lisa das mesmas, com
consequente diminuio de seu dimetro
(broncoespasmo) e edema dos brnquios e
bronquolos. Isto resulta em vrios sintomas
como: dispneia, tosse e sibilos, principalmente
noite.
As caractersticas histolgicas da asma brnquica so: infiltrados de neutrfilos e eosinfilos, degranulao de
mastcitos, espessamento da membrana basal, perda da integridade das clulas da mucosa, ocluso dos bronquios por
um muco de composio no-fisiolgica, hiperplasia das clulas caliciformes, hipertrofia ou hiperplasia da musculatura
lisa, hiperplasia das globet-cells.
O estreitamento das vias areas geralmente reversvel, porm, em pacientes com asma crnica, a inflamao
pode determinar obstruo irreversvel ao fluxo areo. As caractersticas patolgicas incluem a presena de clulas
inflamatrias nas vias areas, exsudao de plasma, edema, hipertrofia muscular e da camada basal, rolhas de muco e
descamao do epitlio.
H alguns tipos de tratamentos teraputicos clssicos para a asma:
Corticosteroides, inibidores da produo de fosfolipase A2 e de citocinas e, consequentemente, da reao
inflamatria;
Cromolim sdico, que antagoniza os efeitos dos mediadores liberados pelos mastcitos;
Broncodilatadores (agonistas dos receptores -adrenrgicos)
OBS: Considera-se atualmente que a asma, alm de ser debelada por elementos imunes, apresenta fatores neuronais
envolvidos: os neurnios aferentes primrios dos nervos das vias areas produzem um neurotransmissor chamado
substncia P, que aumenta a infiltrao e a ativao de neutrfilos e eosinfilos no stio inflamatrio. Isto explica que
alteraes como estresse emocional e de temperatura podem desencadear uma crise asmtica.
HIPERSENSIBILIDADE CITOTXICA
A hipersensibilidade citotxica ou tipo II caracteriza-se pela produo de anticorpos das classes IgM e IgG contra
clulas prprias alteradas por medicamentos, infeces e radiaes (plaquetas, hemcias ou neutrfilos) ou clulas
provenientes de outros indivduos, como no caso das transfuses sanguneas e transplantes de rgos.
A associao do anticorpo a essas clulas causa a sua destruio pela ativao do sistema complemento pela
via clssica ou pelo mecanismo de ADCC (citotoxicidade dependente de anticorpo).
Quando determinadas clulas encontram-se alteradas (devido a interaes com medicamentos ou radiao),
elas passam a expressar antgenos que so reconhecidos por anticorpos presos em clulas imunes (como os
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neutrfilos). Como esta clula no capaz de fagocitar todo o complexo (fagocitose frustrada), ela passa a degranular e
lesar o tecido alterado.
As seguintes patologias seguem o mecanismo da hipersensibilidade citotxica:

Reaes de Transfuso;
Doena Hemoltica do Recm Nascido;
Anemia Hemoltica Autoimune;
Ppura Trombocitopnica;
Doenas Autoimunes: Miastenia Grave (quando acomete o msculo); Doena de Graves (quando acomete a
tireoide); Diabetes melitus insulino-dependente; Sndrome de Goodpasture (quando acomete o rim).
REAES DE TRANSFUSO
As primeiras transfuses sanguneas foram realizadas entre 1666 e 1667, por R. Lower, que fez tentativas
experimentais de transfuso entre cachorros e entre cordeiros e seres humanos. Essas experincias iniciais ocorreram
cerca de 53 anos aps a descrio do sistema circulatrio por W. Harvey. A primeira transfuso de sangue entre seres
humanos foi realizada em 1818, mas os sistemas ABO e Rh foram
descobertos apenas em 1900 e 1940, respectivamente.
As hemcias possuem em sua membrana antgenos T-
independentes dos tipos A (terminao: N-acetil-galactosamina), B
(terminao: galactosamina), O (sem terminao especfica, apenas o
radical comum entre todos os tipos sanguneos) e AB (terminao: N-
acetil-galactosamina e galactosamina).
Dessa forma, indivduos do tipo sanguneo A possuem na
circulao anticorpos da classe IgM anti-B; indivduo do tipo B possuem
IgM anti-A; indivduos tipo AB no possuem anticorpos anti-A e anti-B;
enquanto que indivduos tipo O possuem IgM anti-A e anti-B em seu
plasma. Dessa forma, tem-se que indivduos do tipo O so doadores
universais e indivduos do tipo AB so receptores universais. Veja no
esquema ao lado, as transfuses desejadas e as alternativas.
Esses anticorpos so produzidos pelo indivduo a partir dos trs meses de idade justamente pela reao cruzada
entre acares semelhantes aos encontrados no tipo A, B e O e acares presentes nas membranas de bactrias do
trato gastrointestinal. A produo destes anticorpos tem um pico mximo na infncia por volta dos dez anos.
Dessa forma, se um indivduo do tipo A receber uma transfuso de hemcias tipo B, seus anticorpos IgM
presentes na circulao contra os antgenos do B (anti-B) rapidamente se associam s hemcias, ativam o sistema
complemento e realizam a lise macia destas na corrente sangunea (hemlise).
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OBS : Deve-se lembrar que a transfuso sangunea consiste no transplante de um concentrado de hemcias do doador
para o receptor, de modo que o plasma (assim como seus anticorpos) do doador eliminado. Por essa razo, quando
um indivduo O (que possuem em seu plasma IgM anti-A e anti-B) doa para um receptor AB (que possui antgenos A e
B) no acontece reao pois os anticorpos do plasma tipo O no foram passados via transfuso.
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A ativao do sistema complemento leva vasodilatao pela produo de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) e
ativao das cininas, com diminuio da presso sangunea e choque fatal. H ainda a ativao do sistema de
coagulao, podendo ocorrer coagulao intravascular disseminada. Outra consequncia decorrente da lise das
hemcias a liberao de grande quantidade de hemoglobina, podendo desencadear insuficincia renal aguda, pela
precipitao desta molcula e consequente ocluso dos tbulos renais.
DOENA HEMOLTICA DO RECM-NASCIDO (ERITROBLASTOSE FETAL)

Outro antgeno comum nas hemcias humanas a protena denominada Rh. Cerca de 85% das pessoas
possuem este antgeno (Rh+), enquanto que 15% no o possuem (Rh-). A ausncia do antgeno Rh em mulheres pode
levar a problemas se estas tiverem filhos Rh+ (e se o pai for Rh+):
Se o pai for homozigoto para este carter (II), como o gentipo Rh- recessivo (ii), 100% de seus filhos com
uma mulher Rh- sero Rh+ (Ii);
Se o pai for heterozigoto para esse carter (Ii), 50% de seus filhos sero Rh+ (Ii) e 50% sero Rh- (ii).
Quando a me Rh- tem seu primeiro filho Rh+,

pode ocorrer, na hora do parto ou durante a gravidez,
uma pequena hemorragia transplacentria e hemcias
do filho podem entrar em contato com a circulao da
me. Deste modo, a protena Rh presente apenas no
filho ser reconhecida como estranha pelo sistema
imune da me. A passagem de 1,0 mL de sangue
geralmente sensibiliza cerca de 15% das mulheres,
enquanto a passagem de 250 mL sensibiliza 60 a 70%
destas. Em uma segunda exposio o contato com
apenas 0,03 mL suficiente para a produo rpida de
IgG.
Quando a mesma mulher tiver um segundo filho
Rh+, os anticorpos anti-Rh+ comeam a passar pela
placenta (mais provvel a partir da 22 semana de
gestao), levando as hemcias da criana lise, pela
ativao do sistema complemento.
Dependendo do grau da sensibilizao da me, a criana pode morrer ou nascer com anemia e possveis
anomalias na viso, audio e distrbios mentais. Essas anomalias so causadas pela associao da bilirrubina,
proveniente do metabolismo da hemoglobina, aos lipdios da membrana dos neurnios. Como a medula ssea
estimulada a produzir novas clulas para substituir as que esto sendo lisadas, muitos blastos (clulas imaturas) que
originam hemcias (eritroblastos) esto presentes na circulao da criana, da a designao eritroblastose fetal.
A ausncia da doena hemoltica em recm-nascidos provenientes de algumas mulheres Rh- levou a
investigaes e concluso de que as molculas do sistema ABO interferem nesse tipo de reao. Por exemplo, se uma
mulher ARh- tiver um primeiro filho BRh+, quando as hemcias deste passarem para a circulao da me, as IgM anti-B
presentes no sangue materno, associam-se a hemcias BRh+, ativam o sistema complemento, lisando-as (reao de
transfuso) e impedindo que o antgeno Rh seja reconhecido e manifeste a produo de anti-Rh pela me.
Sensibilizao ao antgeno Rh ocorre em 8-9% das mulheres Rh- no parto do primeiro filho com compatibilidade no
sistema ABO, enquanto naqueles com incompatibilidade ABO o risco diminui para 1,5-2,0%.
A sensibilizao pelo antgeno Rh pode ser suprida quase inteiramente quando altos ttulos de imunoglobulina
anti-Rh so administrados at 72 horas aps o contato com as clulas Rh+. A presena de anticorpos anti-Rh na
membrana das hemcias fetais pode ser detectada pelo teste de Coombs direto enquanto a de anticorpos anti-Rh no
soro materno pode ser detectada pelo teste de Coombs indireto.
Uma vez diagnosticada a gestante sob risco de desenvolver a doena hemoltica do recm-nascido, deve-se
solicitar, ainda na primeira consulta de pr-natal, a tipagem sangunea (sistema ABO e fator Rh) da gestante e do pai da
criana que est sendo gerada e o teste de Coombs indireto da gestante. O soro de Coombs (soro antiglobulina
humana) capaz de promover a aglutinao de hemcias sensibilizadas pelo fator Rh.
Atravs do Teste de Coombs Direto, pode-se evidenciar os anticorpos contra antgenos dos eritrcitos, isto , se
in vivo h anticorpos incompletos aderidos membrana eritrocitria da criana. A interpretao a seguinte:
o No h aglutinao: Teste de Coombs Direto NEGATIVO
o Presena de aglutinao: Teste de Coombs Direto POSITIVO
Atravs do teste de Coombs Indireto, pesquisa-se a presena de anticorpos incompletos ou imunes presentes no
soro da me. As hemcias sensibilizadas sero reveladas pelo soro de Coombs.
o Presena de aglutinao: Teste de Coombs Indireto POSITIVO. Nos casos da prova de Coombs Indireta
ser positiva, o soro dever ser diludo em soluo salina (1/2, 1/4, 1/8, 1/16, etc.) e repetir a prova em
cada um dos tubos. O ttulo ser dado pela ltima diluio com resultado positivo. Ttulos positivos,
inferiores ou iguais a 1:8, indicam repetio mensal at o parto. Ttulos positivos, maiores que 1:8 (ou
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seja, a partir de 1:16), indicam avaliao adicional do comprometimento fetal, pois podem estar
associados a comprometimento do feto (pela hemlise das hemcias fetais pelos anticorpos maternos).
o Ausncia de aglutinao: Teste de Coombs Indireto NEGATIVO.
ANEMIAS HEMOLTICAS AUTOIMUNES

A anemia hemoltica autoimune pode ocorrer pela produo de anticorpos IgM (denominada anticorpo frio ou
cold, porque reage com as clulas-alvo em temperaturas abaixo de 37C) ou IgG (anticorpo quente ou warm porque
reage com as clulas-alvo em temperaturas de 37C) contra as prprias hemcias, levando-as lise pela ativao do
sistema complemento.
Anemia hemoltica por anticorpos frios: no tem causa conhecida (idioptica), mas pode estar associada a
distrbios linfoproliferativos (leucemia linfoctica crnica) e complicao transitria diante de infeces por
Mycoplasma pneumoniae e pelo vrus Epstein-Barr. Nesses casos, IgMs so em geral especficas para o
antgeno I/i presente nas membranas das hemcias. Indivduos com esta patologia devem evitar temperaturas
baixas para evitar aglutinao de hemcias nas extremidades do corpo.
Anemia hemoltica por anticorpos quentes: os anticorpos IgGs reagem, em temperaturas fisiolgicas, com o
antgeno Rh das hemcias. Seu surgimento pode ser idioptico ou associado ao uso de medicamentos ou a
doenas autoimunes (como o lpus eritematoso sistmico e artrite reumatoide). A associao de IgG com
hemcias ativa o sistema complemento, causando hemlise grave.
Anemia hemoltica autoimune induzida por medicamentos: quando os medicamentos agem como haptenos,
estes se associam a molculas da membrana das hemcias e formam neo-antgenos que induzem produo
de anticorpos especficos, ligao destes membrana das hemcias e ativao do sistema complemento
pela via clssica. Penicilina e cefalosporina so dois tipos de antibiticos que podem causar anemia por este
mecanismo. Outro mecanismo de formao de neo-antgenos a associao de um medicamento, como o
quinino, a protenas plasmticas fazendo um complexo proteico estranho na superfcie das hemcias.
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OBS : Diagnstico pelo teste de Coombs direto. O diagnstico da doena hemoltica do recm-nascido e da anemia
hemoltica causada por anticorpos IgG realizado pelo teste de Coombs direto, no qual identifica-se a presena dessas
Igs na membrana das hemcias do paciente. Nesse teste, as hemcias do paciente, aps lavagem em soluo salina,
so incubadas com o reagente de Coombs, um antissoro que reconhece as Igs humanas e molculas do complemento.
Caso as hemcias estejam revestidas de Igs, de molculas do sistema complemento ou pelas duas simultaneamente,
observa-se reao de aglutinao.
PRPURA TROMBOCITOPNICA
Alguns medicamentos (analgsicos como a dipirona; tranquilizante e sedativos; anti-histamnicos como
clorfeniramina; antibiticos como a ampicilina; metais como sais de ouro) podem se associar a plaquetas formando neo-
antgenos e induzir produo de anticorpos especficos.
A ativao do sistema complemento pelos anticorpos leva lise das plaquetas, reduzindo o seu nmero no
sangue perifrico (trombocitopenia). Como as plaquetas so importantes na coagulao sangunea, pontos
hemorrgicos podem surgir na pele e nos rgos internos e a estes se d o nome de prpura.
Infeces virais (pelo vrus Epstein-Barr, citomegalovrus, herpes zoster e HIV) e doenas autoimunes (lpus
eritematoso sistmico, artrite reumatoide e anemia hemoltica autoimune) tambm podem levar a alteraes nas
plaquetas induzindo ao mesmo tipo de mecanismo.
HIPERSENSIBILIDADE POR COMPLEXOS IMUNES

Durante uma resposta imune humoral ocorre formao de complexos
antgeno-anticorpo; estes complexos so eliminados por mecanismos de lise
mediada pelo sistema complemento (via clssica), opsonizao e ADCC.
Esses mecanismos so ativados porque h um equilbrio entre a concentrao
do antgeno e do anticorpo, que propicia a formao de complexos de tamanho
adequado para a ativao destes.
No entanto, em alguns casos, o antgeno continua presente em baixas
concentraes concomitante a altas concentraes de anticorpos, levando
formao de complexos muito pequenos que no ativam o sistema
complemento, no so opsonizados nem eliminados pela ADCC. Nesses
casos, os complexos so depositados em diferentes tecidos com alta presso
arterial e, com o tempo, aumentam de tamanho e ativam o sistema
complemento, o que propicia o desenvolvimento de resposta inflamatria local.
H varias situaes em que o antgeno mantido em baixas
concentraes, como em infeces parasitrias, quando a resposta imune no
eficiente para eliminar todos os parasitas e estes continuam no hospedeiro,
causando infeco crnica.
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MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE

Os complexos Ag-Ac que no so destrudos se depositam em locais de alta presso sangunea, e com a
deposio contnua desses pequenos complexos, estes se tornam cada vez maiores e causam a ativao do sistema
complemento. A ativao do complemento leva produo de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) que induzem exocitose
dos grnulos de histamina dos basfilos/mastcitos. A histamina, por sua vez, causa aumento da permeabilidade
vascular e como consequncia, so abertos espaos entre a clula do endotlio propiciando a deposio dos complexos
Ag-Ac sobre a membrana basal do endotlio. Neutrfilos, induzidos por fatores quimiotticos locais, associar-se pelos
receptores Fc de IgG com as IgGs presentes no complexo Ag-Ac e, como no conseguem opsonizar, comeam a liberar
enzimas lisossomais e produtos reativos de O2 e lesionam o tecido onde est ocorrendo o processo: seja numa
articulao, pulmes ou nos glomrulos renais.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA DEPOSIO DOS COMPLEXOS IMUNES

Tamanho do complexo imune circulante: complexos pequenos e de tamanho mdio em geral no so eliminados
e so depositados nos tecidos enquanto complexos grandes o so rapidamente por lise ou opsonizao.
Valncia: devem ser monovalentes devido ao menor nmero de imunoglobulinas associadas, formando um
complexo menor, o que dificulta sua eliminao pelo sistema complemento ou por clulas fagocticas. Os
antgenos polivalentes tendem a se associar a um maior nmero de imunoglobulinas levando a um complexo
maior, os quais so facilmente retirados da circulao.
Avidez do anticorpo: deve ser baixa, pois quanto menor a avidez do anticorpo pelo antgeno, maior a tendncia
dos complexos imunes no serem removidos e serem depositados.
Carga eltrica do complexo imune: antgenos catinicos tendem a se depositar melhor na membrana basal dos
glomrulos renais.
Istipo de imunoglobulina: IgG e IgA, principalmente. Anticorpos pentamricos da classe IgM ativam rapidamente
o sistema complemento, levando o antgeno lise.
Fatores hemodinmicos: alta presso, pois nos locais onde o sangue submetido a forte presso h tendncia
dos complexos imunes se depositarem.
PATOLOGIAS QUE DESENVOLVEM O MECANISMO DE HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE

As doenas infecciosas, autoimunes e desencadeadas por fatores ambientais ou extrnsecos nas quais se
desenvolvem mecanismos de hipersensibilidade do complexo imune so, principalmente, as seguintes:
Doena do soro
Foi observada pela primeira vez em 1911, pelo mdico Clemens von Pirquet, em paciente diftricos tratados com
antitoxina diftrica produzida em cavalos.
A antitoxina diftrica usada para neutralizar a toxina em pacientes com difteria que no tiveram sensibilizao
prvia (vacina) e por isso no apresentam anticorpos prprios. Uma semana aps a administrao do soro, essas
pessoas desenvolvem artrite, febre e erupes cutneas - sintomas que no so caractersticos da difteria.
Von Pirquete sugeriu que as protenas sricas do cavalo reagindo com os anticorpos especficos presentes no
paciente seriam os responsveis pelos sintomas do que ele denominou doena do soro. A produo de anticorpos
contra as protenas sricas do cavalo promove a formao de complexos imunes que, por no serem rapidamente
retirados da circulao, so depositados nos vasos sanguneos e na pele, causando erupes cutneas, e nos rins e
articulaes, levando respectivamente glomerulonefrite e artrite.
Malria
A malria causada por vrias espcies de Plasmodium transmitida por mosquitos infectados que introduzem no
hospedeiro os parasitas no estgio de esporozita, que ganham a circulao e se convertem em merozoitas. A resposta
imune depende da fase evolutiva do parasita. A resposta Th2 e a produo de anticorpos do tipo IgG1 importante nas
fases em que o parasita est no sangue; a resposta a formas hepticas depende da ativao de LTh1 e LTc. A
imunopatologia da malria tem sido associada ao aumento nos complexos imunes circulantes que podem se depositar
nos glomrulos renais.
Dengue hemorrgica
A febre da dengue hemorragia est associada com a ativao do sistema complemento pelas vias alternativa e
clssica, com coagulao intravascular e presena de complexos circulantes.
Hepatite viral
Ocorre produo contnua de anticorpos durante a infeco crnica por vrus da hepatite B ou C, o que leva
formao de complexos imunes que se depositam nos rins, no plexo coroide e nas arterolas.
Alveolite
Formao dos imunocomplexos e depsito dos mesmos nos alvolos pulmonares.
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OBS : Reao de Arthus. Por volta de 1960, observou-se que, quando um animal est sensibilizado com altas doses
de determinado antgeno, o inoculo subcutneo do mesmo antgeno causa vasculite e necrose no local. Isso ocorre
porque quando o antgeno inoculado pela via subcutnea formam-se pequenos complexos que se depositam nas
paredes das pequenas artrias no local de inculo do antgeno, causando reao inflamatria. A formao de um
pequeno halo eritematoso em minutos ou horas, determina a suscetibilidade desenvolver hipersensibilidade do tipo III.
DETECO DE COMPLEXOS Ag-Ac

Para identificar complexos imunes teciduais, faz-se uso de tcnicas de imunofluorescncia utilizando
anticorpos especficos para Igs humanas ou protenas do sistema complemento marcados com molculas fluorescentes.
Para detectar complexos imunes circulantes, faz-se precipitao com polietileno glicol (PEG) ou por radioimunoensaio
(RIA).
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OBS : Haptenos: molculas pequenas e de baixo peso molecular que mesmo estranhas, no apresentam a capacidade
de desencadear uma resposta imune; no entanto, se estiver ligado a uma substncia transportadora (protena) de maior
peso molecular, adquire a capacidade de induzir a resposta do organismo. Contudo o hapteno consegue ligar-se,
sozinho, aos produtos da resposta imunolgica.
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA
A hipersensibilidade tardia (tipo IV ou mediada por linfcitos) a nica em que ocorre ativao exclusiva de
linfcitos Th1 (enquanto que a Th2 est relacionada com alergias, a resposta Th1 exclusiva para a hipersensibilidade
tardia) num primeiro contanto com um alrgeno. A partir do segundo contanto, linfcitos Th1 e macrfagos migram para
esse local desencadeando, aps 48-72 horas, uma reao que se manifesta de acordo com o tecido onde ela se
desenvolveu inicialmente.
Trata-se de uma resposta imune exacerbada mais tardia cujos danos teciduais acontecem devido a ativao
supra-fisiolgica de linfcitos T. Esse tipo de hipersensibilidade pode apresentar-se de quatro formas diferentes: a
reao do tipo Jones-Mote (observadas em animais aps a administrao intradrmica de albumina de ovo e
caracteriza-se pela migrao de basfilos), a hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina, e a granulomatosa.
MECANISMO DA HIPERSENSIBILDADE TARDIA

Para que esta se desenvolva, deve haver uma fase de sensibilizao ao alrgeno e o desencadeamento dos
sintomas aps o segundo contanto. H, portanto, duas fases:
Fase de sensibilizao: fase em que acontece o contato de um hapteno com a pele e a sua associao a
protenas da epiderme, adquirindo capacidade de induzir uma resposta imune. Os linfcitos T CD4 so
apresentados aos antgenos por meio das APCs, polarizam a resposta Th1 e secretam IFN- (ativa macrfagos)
e IL-2.
Resposta inflamatria desencadeada no segundo contato: aps o primeiro contanto com o alrgeno, os
linfcitos T efetores morrem por apoptose e os linfcitos T de memria passam a fazer parte da populao
recirculante. Quando ocorre um segundo contato com o mesmo alrgeno, nas primeiras 4 horas observa-se
aumento na migrao de neutrfilos, tpico de respostas inflamatrias. Essa migrao depende da interao da
E- selectina e do ICAM-1, molculas presentes no endotlio com, respectivamente, o ligante da E-selectina e o
LFA-1 nos neutrfilos. Linfcitos T de memria com receptores para o complexo peptdeo-MHC II associam-se
ao endotlio, induzindo-o a produzir prostaciclina (PGI2), TNF- e xido ntrico, molculas responsveis pelo
aumento da permeabilidade vascular. Outras citocinas agem no local da inflamao, tais como: a IL-2 (aumenta
a proliferao dos LT especficos para o antgeno), o TNF- (mantm a ativao do endotlio e a migrao de
novas clulas para o tecido inflamado), e o IFN- (aumenta a ativao dos macrfagos e de outras APCs). A
presena de linfcitos T ativados no tecido mantm a ativao dos macrfagos que produzem citocinas pr-
inflamatrias (TNF-, IL-1 e IL-12), mediadores lipdicos (prostaglandinas, leucrotrienos, fator ativador de
plaquetas-PAF) e produtos txicos derivados do oxignio (ROI) e do nitrognio (RNI).
HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO
Difere-se da hipersensibilidade tipo II (alergia) devido natureza do antgeno. A dermatite de contanto causada
normalmente pelos chamados haptenos.
Ocorre aps o contanto da epiderme com molculas provenientes de metais (nquel, cobre), de borracha
(mercaptobenzatiazol e tetrametiltiurano), de couro (dicromato de potssio), de plantas (pentadecatecol e urushiol da
hera venenosa) e de outras procedncias. No caso de dermatite causada pelo contanto com protetores solares, como as
molculas s se tornam sensibilizantes e desencadeiam reaes aps contato com a luz ultravioleta, denominada
dermatite fotoalrgica de contato.
As clulas de Langerhans (APCs da pele) reconhecem o complexo hapteno-protena carreadora e o fagocitam.
Da, a APC processa este antgeno, cai na circulao linftica e passa a apresentar o antgeno aos linfcitos T CD4 nos
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linfonodos drenantes mais prximos. Os linfcitos polarizam, ento, a resposta Th1 e recrutam outras clulas do
processo inflamatrio: macrfagos e polimorfonucleares, causando um processo inflamatrio nesta rea.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TUBERCULINA

Desenvolve-se em indivduos que tiveram tuberculose ou foram vacinados e apresentam linfcitos Th1 de
memria especficos para antgenos do Mycobacterium tuberculosis. Quando os antgenos purificados oriundos desse
bacilo tuberculina ou PPD (do ingls, derivado proteico purificado) so administrados por via intradrmica, essas
clulas migram para o local, onde ativam macrfagos levando a uma reao nodular e pruriginosa.
Quando o indivduo vacinado (por meio da BCG), o bacilo atenuado na vacina ativa o sistema imune, o qual
passa a produzir clulas e anticorpos de memria contra o agente
etiolgico da tuberculose, comprovando que o indivduo est imune
contra a doena. O teste do PPD (que realizado aps a vacina) busca
encontrar justamente a presena destas clulas de memria, garantindo
o processo de imunizao.
O PPD administrado pela via intradrmica e a leitura do
resultado feita aps 48 horas. Nesse perodo de tempo, os linfcitos
Th1 de memria especficos para os antgenos da micobactria migram
para o local do inoculo e ativam os macrfagos; o acmulo dessas
clulas no local forma uma endurao resultado do processo inflamatrio.
O dimetro da reao est correlacionado com o grau de
sensibilizao do indivduo a este antgeno.
0 4,9 mm: significa que a pessoa no apresenta forte resposta
Th1 ou apresenta resposta Th2, ou que a resposta Th1 est
suprimida pelo uso de medicamentos ou infeco.
5 10 mm: significa boa resposta Th1 adquirida por meio de
vacinas e contatos ambientais com micobactrias similares.
Acima de 10 mm: pode estar relacionado a contatos recentes
com portadores da bactria e uma reativao de linfcitos T de
memria, a uma infeco que tenha sido resolvida ou uma
infeco presente.
HIPERSENSIBILIDADE GRANULOMATOSA
Ocorre quando o antgeno se torna persistente pela
incapacidade das clulas do sistema imune em destru-lo. Nesse
caso, os macrfagos se tornam cronicamente ativados e levam
fibrose tecidual com um infiltrado de clulas do sistema imune em
torno deste antgeno, formando granulomas.
Em caso de persistncia do antgeno, a ativao crnica dos
macrfagos faz tornarem-se clulas com aspecto de clula epitelial,
razo pela qual so chamadas de clulas epitelioides. J os
macrfagos, quando se tornam clulas epitelioides, mantm seu
potencial secretor, sobretudo de TNF- e de PGF (Fatores de
Crescimento de Fibroblastos, responsvel por induzir a proliferao
de fibras no local). Esses macrfagos ativados cronicamente podem
ainda se fundir formando clulas gigantes multinucleadas.
As clulas epitelioides, as clulas gigantes, os moncitos, os
macrfagos normais e os linfcitos T podem se aglomerar em torno
do antgeno, formando ndulos palpveis de tecido inflamatrio aos
quais se d o nome de granuloma. O granuloma consiste em uma
estratgia natural de formao de uma barreira de isolamento do
antgeno, o qual est sendo mantido dentro do organismo sem ser
destrudo.
No caso da tuberculose, o granuloma forma como uma
paliada em trono das clulas infectadas, impedindo que as
bactrias se disseminem para os tecidos adjacentes. Esse tipo de
hipersensibilidade pode ocorrer em outras doenas infecciosas
crnicas, como a hansenase e a esquistossomose, e em doenas
autoimunes, como a doena de Crohn (que afeta o intestino) e a
sarcoidose (que afeta, entre outros rgos, os pulmes).
99
IMUNOLOGIA: DOENAS AUTOIMUNES (AUTOIMUNIDADE)
O reconhecimento efetuado pelos linfcitos T contra molculas presentes em bactrias, vrus, clulas tumorais e
clulas estranhas, alm de ser um grande passo na evoluo da espcie humana, um fenmeno de alto risco para o
organismo porque requer a associao com estruturas prprias oriundas do MHC e peptdios das molculas estranhas
presentes nas APCs.
A seleo tmica um dos mecanismos fisiolgicos que impedem que os linfcitos T auto-reativos circulem no
organismo; no entanto, muitas dessas clulas no morrem e permanecem na circulao em estgio anrgico, ou seja,
no respondem aos antgenos. Essas clulas em determinadas circunstncias podem deixar o estado anrgico e tornar-
se ativadas.
O organismo normalmente produz percentuais baixos (5%) de anticorpos que reconhecem estruturas prprias,
como por exemplo, anticorpos anticitocinas, anticolgeno e anti-DNA. No entanto, essa produo de anticorpos auto-
reativos pode se tornar desequilibrada e levar a doenas de auto-agresso, as doenas autoimunes, que afetam entre
1 a 5% dos indivduos em algum momento de sua vida.
A resposta imune adaptativa contra antgenos estranhos realiza uma eliminao eficaz do agente causador, no
intuito de proteger o organismo. Quando h uma falha no mecanismo de auto-tolerncia, a resposta imune passa a se
manifestar contra antgenos prprios, e quando o sistema imune apresenta uma incapacidade de eliminar
completamente os auto-antgenos, ocorre uma resposta contnua do sistema imune na forma de inflamao crnica que
desencadeia uma doena autoimune.
As doenas autoimunes, portanto, consistem em respostas imunes adaptativas em que as clulas do sistema
imune agem contra as clulas do prprio organismo devido incapacidade do organismo em eliminar esses auto-
antgenos. Os linfcitos T auto-reativos (que respondem aos componentes do prprio organismo) escapam do processo
de apoptose durante a seleo central no timo e chegam na periferia (rgo linfoide perifrico) aptos para reagir contra
antgenos do prprio (Ac-prprio).
PRINCIPAIS FALHAS QUE CONTRIBUEM NO SURGIMENTO DAS DOENAS AUTOIMUNES

A doena autoimune processo multifatorial em que esto envolvidos alteraes genticas e fatores ambientais,
provenientes da dieta, do estresse e do contato com os antgenos. Vrios mecanismos podem estar implicados no
surgimento das doenas autoimunes: fatores genticos; falha da tolerncia central (auto-tolerncia); falha da tolerncia
perifrica; reaes cruzadas (agentes infecciosos); fatores dietticos; e fatores neuroendcrinos.
FATORES GENTICOS
H fortes evidncias de que a suscetibilidade a doenas autoimunes est correlacionada a fatores genticos
ligados, principalmente, aos genes responsveis pela estrutura do MHC de classe II (o gene HLA). A falha estrutural no
gene HLA direcionava alguns tipos de doenas autoimunes.
Como pode ser observado, a nica doena que tem alto valor de RR (87,5) a espondilite anquilosante,
doena que envolve as articulaes sacroilacas, espinhal e articulaes perifricas maiores. No caso da artrite
reumatoide, tem-se observado reao cruzada entre eptopos do HLA-DR4 e Proteus mirabilis.
FALHA NA TOLERNCIA CENTRAL

Apesar de haver poucas evidncias clnicas e experimentais, os linfcitos T que apresentam TCR de alta
afinidade por antgenos prprios associados ao MHC podem escapar da apoptose por no entrarem em contato com
quantidades suficientes de auto-antgenos no timo. Essas clulas so conhecidas como linfcitos T auto-reativos.
100
Essa ideia um dos mecanismos sugeridos para a ocorrncia da esclerose mltipla, em que os antgenos esto
presentes na bainha de mielina no crebro, rgo em que h maior seletividade na passagem de clulas do sistema
imune pela barreira hematoenceflica.
FALHA NA TOLERNCIA PERIFRICA

Nesse caso, a perda da tolerncia ocorre em linfcitos T ou B que j migraram para os rgos linfoides
secundrios. As principais causas da perda da tolerncia dessas clulas ocorrem por:
Falha na anergia: como sabemos, o processo de anergia se d por meio da supresso dos co-estimuladores
(CD40, CD40L, CD28, B7, etc), o que gera a tolerncia perifrica. Durante infeces, inflamaes ou necrose
tecidual, as clulas aumentam a expresso dessas molculas, podendo causar resposta aos antgenos e perda
da tolerncia a antgenos prprios e o consequente desenvolvimento de doenas autoimunes. Ex: esclerose
mltipla, tireoidite e diabetes mellitus dependente de insulina. Os vrus tambm induzem produo de TNF- e
IFN-, que aumentam a expresso de molculas do MHC-I e do MHC-II (HLA-DR).
Falha na morte celular induzida por ativao por antgenos prprios (apoptose): quando os antgenos
esto em altas concentraes, o estmulo repetitivo dos linfcitos T causa a morte por apoptose. A falha na
morte mediada por Fas-FasL pode levar persistncia dos linfcitos auto-reativos e ocorrncia de doena
autoimune.
Falha na supresso de linfcitos T auto-reativos por citocinas regulatrias: os linfcitos Th1/Tc1
(reguladores) produzem citocinas que regulam a expanso dos linfcitos Th2/Tc2, e vice-versa. Falhas na
regulao por meio dos linfcitos T reguladores (devido a uma baixa dessas clulas), pode gerar doenas
autoimunes. Uma das propostas da ocorrncia de doenas autoimunes que linfcitos Th1 ou Tc1 produzem IL-
2 e IFN-, o que ativa macrfagos e LTc1, provocando doenas autoimunes mediadas por clulas, como no caso
da diabetes tipo I e da artrite reumatoide. H evidncias ainda de que a reduo de linfcitos T regulatrios
CD4+CD25+, secretores do TGF-, propicia o desenvolvimento de tireoidite, gastrite e diabetes tipo I. O efeito
supressor das clulas regulatrias pode ser reduzido pela produo de IL-6 por clulas dendrticas ativadas via
receptor Toll.
REAO CRUZADA ENTRE MOLCULAS PRPRIAS E ANTGENOS

A semelhana entre molculas prprias e os antgenos pode desencadear o surgimento de doenas autoimunes.
Reao cruzada consiste na ao dos anticorpos contra molculas prprias que apresentam semelhanas
morfofuncionais com antgenos patolgicos.
Na febre reumtica, infeces de garganta com alguns sorotipos de estreptococos -hemolticos levam
produo de anticorpos contra a protena M da parede celular bacteriana. Alguns desses anticorpos reagem de forma
cruzada com protenas do sarcolema do miocrdio e miosina, causando inflamao local (cardite).
Reaes cruzadas ocorrem tambm na doena de Chagas, em que anticorpos contra antgenos do
Trypanossoma cruzi reagem com a laminina.
Os eptopos compartilhados entre o vrus cosackie B3 e as clulas cardacas parecem estar associadas com a
miocardite induzida por vrus, o mimetismo entre o poliovrus e o receptor de acetilcolina parece estar envolvido com a
patognese da miastenia grave.
A prpria esclerose mltipla desencadeada por uma reao cruzada entre a protena da bainha de mielina
(MBP) e o vrus da hepatite B.
ALTERAES ESTRUTURAIS DE EPTOPOS APS INFECO OU LESES FSICAS OU QUMICAS

A liberao de molculas txicas durante uma infeco, o contato com substncias qumicas ou com radiaes
podem levar a alteraes em algumas molculas presentes nas clulas e uma resposta de autoagresso. Quando o
eptopo alterado, peptdeos diferentes podem ser apresentados pelos linfcitos B e estes podem ser ativados por
linfcitos T que secretam citocinas estimulatrias, levando produo de anticorpos auto-reativos. Nas anemias
hemolticas, na prpura trombocitopnica e nas agranulocitoses associadas ingesto de determinados
medicamentos e ps-infeco ocorre esse tipo de mecanismo.
FATORES RELACIONADOS DIETA

A dieta e o estado nutricional do hospedeiro so importantes no apenas na funo imunolgica na resistncia a
infeces, mas tambm na suscetibilidade a doenas autoimunes. Dieta rica em gorduras; pobre em cidos graxos
insaturados; e pobre em vitaminas um fator de risco associado ao desenvolvimento de doenas autoimunes. Os nveis
de ferro interferem no controle do balano Th1/Th2 e pode modular suscetibilidade a doenas autoimunes. cidos
graxos insaturados, monoinsaturados (leo de oliva) e poliinsaturados, que renem os leos mega 3 (leos de peixes)
e mega 6 (leo de aafro e borragem), tambm interferem no desencadeamento das doenas autoimunes.
FATORES NEUROENDCRINOS
Como resultado do estresse, o neuropeptdio fator de liberao de corticotrofina (CRF) produzido pelo
hipotlamo, o que ativa a produo de ACTH pela hipfise e a produo de glicocorticoides pela adrenal. Corticoides
apresentam efeitos supressivos sobre a resposta imune e induzem vrias alteraes metablicas. Em pacientes com
101
artrite reumatoide, os nveis de CRF nas articulaes esto aumentados e a produo de glicocorticoides inibe a
resposta TH1, que predomina nessa enfermidade.
DOENAS AUTOIMUNES
As principais doenas autoimunes podem ser enquadradas em alguns processos de hipersensibilidade, tais
como:
Hipersensibilidade Citotxica:
Pnfigo
Anemia Hemoltica Auto Imune
Febre Reumtica
Prpura Trombocitopnica
Doena de Graves
Miastenia Grave
Hipersensibilidade Complexo Imune:

Lupus Eritematoso Sistmico
Endocardite Bacteriana
Hipersensibilidade Tardia:
Artrite Reumatoide
Esclerose Mltipla
Diabetes Tipo I
Tais doenas podem ainda ser classificadas quanto ao sistema:

Reumticas (inflamaes articulares): Lpus Eritematoso Sistmico; Artrite Reumatoide
Endcrina: Diabetes tipo I; Tireoidite de Hashimoto; Doena de Graves
Gastrointestinais: Doena Celaca; Anemia Perniciosa
S.N.C.: Esclerose Mltipla; Miastenia Grave
Cutnea: Pnfigo
DOENAS REUMTICAS
Lpus Eritematoso Sistmico
O lpus eritematoso (LES) uma doena autoimune crnica, multissistmica, com perodos de exacerbao e
remisso; afeta predominantemente pessoas do sexo feminino (razo mulher/homem = 10:1), na idade entre 20 e 60
anos. mais incidente entre negras e orientais. O LES caracterizado pela produo de anticorpos que agem contra
constituintes nucleares (da sua manifestao sistmica): anti-DNA, anti-histonas e anti protenas do nuclolo.
O LES desenvolve-se na dependncia da associao de fatores genticos, hormonais e ambientais. No aspecto
gentico, o surgimento desta sndrome tem sido correlacionada expresso de determinados alelos das molculas
MHC-II: nos indivduos caucasianos, o alelo HLA-DR3 e nos orientais o alelo HLA-DR2. Em relao aos aspectos
ambientais, o surgimento do LES tem sido associado exposio luz ultra-violeta (UV), em especial UV-B, e a
medicamentos como procainamida, hidralazina, clorpromazina, isoniazidas, practolol e metildopa.
O mecanismo imunolgico est relacionado com o desequilbrio na regulao da resposta imune nos pacientes
com LES, o que leva produo de diferentes anticorpos auto-reativos. Esses anticorpos reagem, com maior frequncia,
com constituintes nucleares, em particular DNA (o mecanismo de produo de anticorpos anti-DNA provavelmente
ocorre pelo reconhecimento por linfcitos B do DNA prprio alterado associado a protenas nucleossomais),
ribonucleoprotenas, histonas e antgenos presentes nos nuclolos. Os complexos imunes formados por esses
anticorpos e os respectivos antgenos no so removidos da circulao e so depositados nos glomrulos renais, nas
articulaes, na pele e nos vasos sanguneos, o que provoca processo inflamatrio local.
Pacientes com LES apresentam defeitos na resposta imune e a maioria destes est associada ao cromossomo
nmero 1. Um dos defeitos observados o aumento da expresso das molculas CD40L que, embora seja um marcador
de linfcitos T, nos pacientes com lpus, este tambm est aumentado na superfcie dos linfcitos B. A interao dos
linfcitos T e B CD40L+ com macrfagos e clulas dendrticas CD40+ pode aumentar a ativao dessas clulas.
As manifestaes clnicas da LES so mediadas pelo depsito e sedimentao de imuno-complexos (sistema
complemento, anticorpos, etc.) em determinadas regies:
102
Manifestaes renais decorrentes do depsito

de Igs nos glomrulos: hematria, proteinria,
cilindros
Fadiga febre, nuseas, anorexia,
Manifestaes cutneas como o eritema malar
(asa de borboleta)
Artralgias, artrite
Hemorragias (anticorpos contra cardiolipina-
plaquetria, componente proteico da plaqueta)
Plaquetopenia, linfopenia, vasculite
O principal teste diagnstico para o LES a

deteco de anticorpos que reagem com constituintes
do ncleo celular, como os anticorpos antincleo
(ANA) que esto presentes na maioria dos pacientes,
sendo eles detectados pela tcnica da
imunofluorescncia indireta. No Brasil, a nomenclatura
empregada nos laboratrios de anlises clnicas foi
adaptada a partir de idiomas estrangeiros, o que levou
a uma variedade de padres conhecidos como
padres FAN (fator antinuclear).
Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide (AR) uma doena autoimune caracterizada pela inflamao crnica (hipersensibilidade
tardia como mecanismo imunolgico) das articulaes sinoviais com destruio progressiva de estruturas cartilaginosas
e sseas. As principais articulaes afetadas so as das mos, punhos, joelhos e ps, em geral, de forma simtrica.
Fatores hormonais provavelmente esto envolvidos porque a incidncia maior ocorre em mulheres (3:1) de 35 a 50 anos
de idade.
Alm dos fatores hormonais, agentes infecciosos tm sido associados ao surgimento da artrite reumatoide, tais
como: Mycoplasma, vrus da rubola, citomegalovrus, herpes vrus, parvovrus B19, o vrus Epstein-Barr e o
Mycobacterium tuberculosis. H forte associao nesses pacientes com a expresso das molculas de MHC-II: HLA-
DR4 e HLA-DR1.
O lquido presente em articulao sinovial
normal acelular; no entanto, quando a artrite
reumatoide se desenvolve, este fica enriquecido
predominantemente de neutrfilos, embora
macrfagos, linfcitos T e clulas dendrticas estejam
presentes. A membrana sinovial composta de uma a
duas camadas celulares torna-se infiltrada por clulas
provenientes do sangue e passa a apresentar de seis
a oito camadas. Essas camadas so compostas, na
parte mais externa, sobretudo por macrfagos
ativados (denominados sinovicitos tipo A) com uma
camada subjacente de clulas tipo fibroblastos
(sinovicitos tipo B). O local de maior leso na
articulao ocorre na juno da membrana sinovial
com a cartilagem e o osso, onde se forma o pannus,
estrutura celular rica em macrfagos. A destruio da
cartilagem deve-se a produo de
metaloproteinases, enzimas produzidas pelos
macrfagos e fibroblastos ativados pela IL-1 e TNF-,
que destroem o colgeno das articulaes
acometidas.
As citocinas que desencadeiam o desenvolvimento da hiperplasia dos fibroblastos da membrana sinovial so
oriundas da ativao crnica de macrfagos: fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, responsvel pelo
aumento da proliferao dos fibroblastos), fator de crescimento de fibroblastos (FGF, responsvel pela induo da
migrao e proliferao de clulas do endotlio causando a formao de novos vasos) e fator de crescimento e
transformao (TGF-, associado tanto com o reparo das leses quanto com a fibrose nas articulaes).
Linfcitos B presentes nas membranas sinoviais produzem anticorpos contra a poro Fc das IgG; esses
anticorpos, denominados fatores reumatoides, reagem com carboidratos alterados nesse fragmento da IgG. Os fatores
reumatoides mais comum so Igs da classe IgM, embora IgG e IgA tambm possam apresentar estas caractersticas.
103
Os achados diagnsticos so anticorpos contra colgeno e estruturas das cartilagens, que tambm so fatores
reumatoides.
DOENAS DO SISTEMA NERVOSO

Esclerose Mltipla
A esclerose mltipla (EM) uma doena inflamatria que ocorre no sistema nervoso central (SNC) e leva
perda da bainha de mielina que reveste os axnios, bainha esta que propicia maior rapidez e eficcia na transmisso
dos impulsos eltricos entre neurnios. A desmielinizao resulta em diferentes quadros clnicos, dependendo na rea
do SNC mais afetada (o crebro, tronco cerebral, medula espinhal, nervo ptico). A EM acomete mais as mulheres e
vrios fatores, entre eles hormonais, ambientais e genticos, esto envolvidos.
Trata-se de um processo de hipersensibilidade tardia, mediada por linfcitos Th1. A estrutura alvo na EM
protena bsica de mielina (MBP). O adenovrus tipo 2 tem uma sequncia de aminocidos similar quela presente na
MPB que ativam linfcitos T auxiliares que ultrapassam a barreira hematoenceflica. A polimerase do vrus da hepatite B
tambm compartilha seis aminocidos com uma regio da MBP. O tratamento da EM feito por meio do IFN-
justamente por ser um fator antiviral e anti-proliferativo.
Evidncias mais recentes sugerem que os linfcitos T citotxicos e os macrfagos podem estar associados com
a destruio dos oligodendrcitos por mecanismos de apoptose pelo complexo Fas-FasL, granzimas e perforinas
(citotoxicidade).
As manifestaes clnicas envolvem: problemas visuais, distrbios da linguagem, da marcha, do equilbrio, da
fora, fraqueza transitria no incio da doena, em uma ou mais extremidades, dormncias.
Miastenia Grave
A miastenia grave uma doena autoimune que
afeta os receptores de acetilcolina (rACh, receptor
colinrgico do tipo nicotnico) da juno neuro-muscular,
levando fraqueza de msculos estriados. Os msculos
mais suscetveis doena so os associados com os
nervos cranianos, sendo afetados, em mais de 50% dos
casos, os msculos oculares. Em alguns casos, os
indivduos apresentam timoma (tumor do timo que induz
produo de anticorpos contra protenas semelhantes
no timo normal e no rACh) ou esto submetidos ao
tratamento com D-penicilina, medicamento utilizado no
tratamento da artrite reumatoide. caracterizada por um
mecanismo que evolve a hipersensibilidade citotxica.
O rACh constitudo de duas cadeias , uma
cadeia , uma e outra . Os anticorpos anti-rACh
reconhecem a cadeia e, quando se associam a esta
molcula, alm de bloquear a associao da acetilcolina,
ativam o sistema complemento e levam leso da placa
neuromuscular pela induo da resposta inflamatria
local.
Com isso, a clnica caracterstica da miastenia grave, alm de fraqueza muscular generalizada, envolve outros
fatores decorrentes desta fraqueza. Mais frequentemente, o primeiro sintoma verificado a fraqueza dos msculos dos
olhos. Pode estagnar por a ou progredir para os msculos da deglutio, fonao, mastigao ou dos membros. Os
sintomas variam de doente para doente, mas tipicamente podem incluir a queda de uma ou ambas as plpebras (ptose),
viso dupla (diplopia), fraqueza dos msculos oculares (estrabismo), dificuldade em engolir (disfagia), dificuldade em
falar, fala com a voz anasalada (disfonia), fraqueza nos msculos da mastigao (com consequente descaimento da
mandbula), ou do pescoo com queda da cabea para diante, fraqueza dos msculos dos membros (com dificuldade
para subir degraus ou andar, ou elevar os braos para pentear, barbear ou escrever). A fraqueza dos msculos
respiratrios uma complicao potencialmente fatal.
DOENAS ENDCRINAS
Doena de Graves
A doena de Graves caracteriza-se por hipertireoidismo, uma vez que o rgo
alvo desta autoimunidade a glndula tireoide.
Os pacientes apresentam anticorpos que reconhecem o hormnio
tireoestimulante (TSH). Esse anticorpo compete com o TSH pelo mesmo stio de ligao
no receptor e, diferentemente da miastenia grave, leva contnua ativao da tireoide, ao
aumento consequente dos hormnios tiroxina (T4) e triodotironina (T3) e reduo do
TSH.
104
Alta: T3,T4
Baixa de TSH
Em cerca de 8% dos casos, ocorre oftalmoplegia, com protuberncia dos olhos (exoftalmia), desconforto e, s
vezes, dor. O tecido periorbitrio e os msculos so infiltrados com linfcitos. Os sintomas mais comuns so: agitao,
sudorese, insnia, diarreia, taquicardia.
Hipotireoidismo de Hashimoto
A tireoidite de Hashimoto uma doena
inflamatria crnica que afeta a tireoide, caracterizando
hipotireoidismo. Os pacientes apresentam dois tipos de
anticorpos: a antiperoxidase tireoidea (anticorpos
contra a peroxidase tireidea, enzima presente na borda
apical das clulas da tireoide que realiza a iodao da
tireoglobulina) e a antitereoglobulina.
Alta: TSH
Baixa de T3 e T4
Os anticorpos contra essas enzimas so

produzidos em altas concentraes e, alm de destruir
as clulas pela ativao do sistema complemento,
interferem na ao cataltica contribuindo para o
surgimento do hipotireoidismo, desenvolvendo os
seguintes sinais clnicos: aumento de peso, sonolncia
e bcio.
Diabetes Mellitus Insulinodependente ou Tipo I

A diabetes tipo I uma doena autoimune na qual so destrudas as clulas , produtoras de insulina, das
ilhotas de Langerhans do pncreas. Alm das clulas , que constituem cerca de 80% das ilhotas, fazem parte destas as
clulas secretoras de glucagon (clulas ) e somastotatina (clulas ), que no so afetadas pela doena. A destruio
das clulas acarreta a diminuio da produo de insulina, resultando em hiperglicemia e na necessidade de
administrao de insulina exgena.
O desenvolvimento dessa doena, assim como de outras doenas autoimunes, est associado a fatores
genticos, ambientais e hormonais. Em 95% dos pacientes, observa-se a expresso dos alelos das molculas do MHC-II
HLA-DR3 e/ou HLA-DR4. Outro alelo importante que tem sido associado ao desenvolvimento da diabetes tipo I o HLA-
DQ. O sequenciamento dos aminocidos desses alelos humanos tem demonstrado que a suscetibilidade est associada
expresso de serina, alanina ou valina na posio 57 da cadeia do HLA-DQ, enquanto a resistncia est relacionada
expresso de cido asprtico. Em outras palavras, indivduos normais apresentam na posio 57 da cadeia do HLA-
DQ o cido asprtico, enquanto em diabticos os aminocidos podem ser a valina, a serina ou a alanina.
Infeco pelos vrus cosackie B-4 pode proceder o incio da diabetes e supe-se que a infeco altere molculas
prprias das ilhotas, resultando uma resposta de autoagresso. Infeco congnita pelo vrus da rubola em indivduos
HLA-DR3 tambm aumenta a prevalncia da diabetes tipo I. Este vrus apresenta uma sequncia na protena E1 idntica
ao segmento do alelo HLA-DQ em pacientes diabticos.
Em pacientes com diabetes, a maioria das ilhotas com reduo no nmero de clulas apresenta um infiltrado
constitudo sobretudo de linfcitos T CD8+ (que induzem a apoptose das clulas das ilhotas, produzindo altas
concentraes de IL-1 que estimula a produo de NO, que induz, por sua vez, a expresso de Fas nas clulas ), com
proporo varivel de linfcitos T CD4+, linfcitos B, clulas NK e macrfagos. A ativao de mecanismos dependentes
de perforina/granzima sugerida pelo aumento da expresso das molculas do MHC-I na superfcie das clulas das
ilhotas.
Os sinais clnicos so: urinar em grande quantidade e muitas mais vezes (poliria); sede constante e intensa
(polidipsia); fome constante e difcil de saciar (polifagia); fadiga; prurido no corpo; viso turva (retinopatia diabtica).
DOENAS CUTNEAS
Pnfigo
O pnfigo corresponde a uma srie de doenas em que h a formao de bolhas no interior da epiderme em
decorrncia da produo de anticorpos contra molculas responsveis pela juno entre as clulas epiteliais, as
caderinas desmossomais. A destruio dessas protenas que estabelecem a juno das clulas epiteliais gera a
formao de bolhas cutneas.
O pnfigo foliceo caracterizado por bolhas que surgem na epiderme superficial; nesses pacientes, os
anticorpos reconhecem a caderina desmossomal conhecida como desmoglena 1.
O pnfigo vulgar caracterizado por bolhas que se desenvolvem na epiderme profunda, sendo elas mais
severas; o antgeno reconhecido nesse caso a desmoglena 3. A destruio das caderinas pela associao dos
105
anticorpos IgG com ou sem ativao do sistema complemento so os provveis mecanismos que levam formao das
bolhas.
PERSPECTIVAS DAS DOENAS AUTOIMUNES

O estudo e o desenvolvimento de tratamentos alternativos para as doenas autoimunes esto cada vez mais em
evidncia. A dificuldade para determinar os alvos celulares; a dificuldade de isolamento e a dificuldade em sua anlise
so os principais obstculos de se obter meios de tratamento eficazes. Da a importncia de se utilizar modelos
experimentais em animais para buscar novas terapias que no s diminuam os efeitos das doenas autoimunes, mas
tragam a cura.
106
IMUNOLOGIA: IMUNOLOGIA DOS TUMORES
Neoplasia (do grego, neo = novo + plasia = formao) ou tumor so termos utilizados para determinar um
crescimento autnomo de clones de clulas que escapam das restries normais de proliferao celular e passam a
exibir graus variveis de fidelidade a seus precursores. Dependendo da sua velocidade e forma de crescimento, o tumor
pode ser benigno ou maligno (tambm responde pelo termo cncer). O cncer, portanto, resulta de mutaes que
causam crescimento celular descontrolado.
As clulas proliferam apenas quando instrudas para faz-lo por outras clulas vizinhas; tal inteno propicia que
o tamanho e a arquitetura de um determinado rgo sejam mantidos. Toda clula do nosso organismo apresenta um
controle de crescimento, diferenciao e diviso. Esses processos, no entanto, geneticamente regulados podem ser
alterados nas clulas normais por um acmulo de mutaes que ocorrem durante a proliferao. Quando ocorre um
erro nestes controles, o tecido estar sujeito formao de neoplasias. As clulas multadas, alm de proliferarem de
forma descontrolada, por no responderem aos fatores inibitrios de crescimento, geralmente perdem sua forma
caracterstica. A massa resultante desse crescimento pode comprimir tecidos vizinhos, danificando-os, ou clulas dessa
massa podem invadir tecidos distantes, constituindo o que se denomina metstase.
ONCOGENES
Diz-se que uma clula diferenciada quando esta
madura, sendo capaz de desempenhar suas funes no
organismo. Para alcanar esta fase, a clula submetida a
vrias etapas de diferenciaes e proliferaes reguladas por
genes que controlam a proliferao celular, conhecidos como
oncogenes (proto-oncogenese e antioncogenes). Os
proto-oncogenes ativam a proliferao (estmulo positivo) e
os antioncogenes a suprimem (estmulo negativo).
Quando ocorre descontrole da expresso de um destes genes (ativao ou inibio destes genes), pode ocorrer
o processo de neoplasia. Normalmente, ocorrem alteraes estruturais dos oncogenes, como uma troca de base
nitrogenada normal da cadeia deste oncogene por outra de estrutura semelhante (a troca de uma purina por outra
purina; ou a troca de uma pirimidina por outra pirimidina).
Alteraes que propiciam hiperatividade dos proto-oncogenes ou supresso dos antioncogenese podem levar ao
surgimento de um tumor (o contrrio, no caracterstica de neoplasia). Entretanto, para que um tumor se desenvolva,
mutaes devem ocorrer em cerca de uma dzia ou mais destes genes que regulam a proliferao celular. Os genes
que sofrem constante mutao so: p53, Rb, bcl-2, cdK, ciclina, etc. Estas alteraes so guiadas por fatores genticos
e adquiridos (radiao, qumicos, biolgicos, etc).
PROTO-ONCOGENES
O controle da proliferao celular pelos proto-oncogenes pode ocorrer em vrias etapas. Estes genes podem
codificar protenas que atuam como receptores de membrana celular para diversos tipos de fatores de crescimento;
podem codificar protenas que levam propagao dos sinais intracelulares citoplasmticos ou podem controlar a
diviso celular. Alguns exemplos incluem:
O receptor Erb-B2 um receptor que desencadeia sinais proliferativos mesmo na ausncia de fatores de
crescimento. Ele expresso por clulas do cncer da mama.
Sarcomas e gliomas liberam concentraes excessivas do fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e muitos secretam TGF-, que exerce ao parcrina (atuam nas clulas vizinhas) e autcrina (sobre si
mesma).
Os oncogenes da famlia Ras codificam protenas que transmitem sinais estimulatrios de fatores de
crescimento para outras protenas citoplasmticas.
ANTIONCOGENES OU GENES SUPRESSORES DO TUMOR

A perda da atividade dos antioncogenes causa reduo na inibio da proliferao celular, o que pode propiciar
o surgimento de tumores slidos. Tumores de mama, prstata, pulmo e bexiga so caracterizados por alterao ou
perda de mltiplos genes supressores do tumor. Alguns exemplos deles incluem:
O p53, expresso no cromossomo 17 humano, responsvel por reparar erros no DNA. Certas mutaes no p53
podem levar a um reduzido controle na habilidade da clula na formao de vasos sanguneos, porque este
antioncogene regula a produo de trombospondina, protena que inibe o crescimento de novos vasos. Estes
vasos neoformados ajudam o tumor a se nutrir e a conduzir clulas para locais distantes (metstase). A p53
107
tambm est associada induo de apoptose. A inativao da p53 reduz a probabilidade de clulas
geneticamente alteradas serem eliminadas por apoptose.
Alm das alteraes na p53, as clulas tumorais podem produzir quantidades excessivas de Bcl-2, que previne
a apoptose.
VIGILNCIA IMUNOLGICA TUMORAL

Os agentes que induzem uma neoplasia so designados como agentes carcinognicos. Contudo, mesmo
sendo expostos diariamente a agentes qumicos, biolgicos e radioativos que poderiam levar formao de clulas
neoplsicas, no to comum o desenvolvimento de tumores. Isso corre devido a possibilidade de que cnceres
possam ser erradicados por respostas imunolgicas especficas, o que levou ao conceito de vigilncia imunolgica. O
sistema imune inato responde s clulas tumorais por meio das clulas natural killers (NK), enquanto que o sistema
imune adquirido responde s elas por meio dos linfcitos T citotxico (CD8+).
Vrias caractersticas dos antgenos tumorais e das respostas imunolgicas aos tumores so fundamentais para
a compreenso da imunidade tumoral e para o desenvolvimento de estratgias de imunoterapia contra cncer:
Tumores expressam antgenos que so reconhecidos como estranhos pelo sistema imunolgico do hospedeiro
portador do tumor.
As respostas imunolgicas frequentemente falham na preveno do crescimento de tumores. Isso ocorre porque
as clulas tumorais derivam de clulas do hospedeiro e, portanto, se parecem com as clulas normais em muitos
aspectos. Tanto que tumores que provocam respostas imunolgicas fortes incluem aqueles induzidos por vrus
oncognicos, nos quais as protenas virais so antgenos estranhos. Alm disso, os rpidos crescimento e
disseminao do tumor podem superar a capacidade do sistema imunolgico de erradicar as clulas tumorais, e
o controle de um tumor exige que todas as clulas malignas sejam eliminadas. Outro fator reside na ideia que
muitos tumores tm mecanismos especializados para evadir as respostas imunolgicas do hospedeiro.
O sistema imunolgico pode ser ativado por estmulos externos para destruir clulas tumorais eficazmente e
erradicar tumores.
ANTGENOS TUMORAIS
O desenvolvimento de uma neoplasia por clulas multadas geneticamente, faz desencadear a expresso de
vrios antgenos que so reconhecidos pelo sistema imune como um corpo estranho. Uma diversidade de antgenos
tumorais (antgenos que so expressos por clulas tumorais) que podem ser reconhecidos por linfcitos T e B tem sido
identificada em cnceres humanos e animais. Dentre eles, temos:
Produtos de genes mutados (oncogenes): alguns antgenos tumorais so produzidos por mutantes
oncognicos de genes celulares normais. Muitos tumores expressam genes cujos produtos so
necessrios para transformao maligna ou para manuteno do fentipo maligno do tumor. Com
frequncia, estes genes so produzidos por mutaes pontuais, delees, translocaes cromossmicas
ou inseres de genes virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor. Os
produtos desses proto-oncogenes e genes supressores de tumor alterados so sintetizados no
citoplasma das clulas tumorais e, como qualquer protena do citosol, podem entrar na via de
processamento de antgenos classe I, ou mesmo de classe II em clulas apresentadoras de antgeno
(APCs) que tenham fagocitado as clulas tumorais mortas e podem estimular respostas de clulas T no
hospedeiro.
o Mutaes de Ras (aproximadamente 10% dos carcinomas humanos)
o Produto p210 de rearranjos de Bcr/Abl
o Hiperexpresso de Her-2/neu (carcinoma de mama e outros)
Protenas celulares anormalmente expressadas (antgenos superexpressos): os antgenos tumorais

podem ser protenas celulares normais que so expressas anormalmente em clulas tumorais e que
provocam respostas imunolgicas. Alguns antgenos tumorais so protenas normais que so produzidas
em nveis baixos nas clulas normais e superexpressas nas clulas tumorais. Um desses antgenos a
tirosinase, uma enzima envolvida na biossntese de melanina, expressa apenas em melancitos normais
e em melanomas.
o A tirosinase, quando muito expressa por seus genes produtores, relacionam-se com os
melanomas.
o As protenas MAGE (melanoma associated gene) so antgenos reconhecidos por clones de
linfcitos Tc que apresentam funo biolgica desconhecida e no so expressos apenas em
clulas de melanoma, mas em uma variedade de tumores (mama, pulmo, bexiga, prstata,
laringe e sarcomas). O MAGE um gene que expressado normalmente pelo organismo, mas
por apenas alguns rgos. Entretanto, o desenvolvimento de uma neoplasia causado quando
este gene se expressa em regies como a pele (melanoma) e mama (carcinoma de mama).
108
Antgenos virais: so aqueles antgenos tumorais associados com infeco por vrus de DNA ou RNA.
A maioria dos tumores est associada com os vrus de DNA: o papilomavrus (HPV), o vrus Epstein-Barr
(EBV), da hepatite B (HBV) e o vrus do sarcoma de Kapose (KSHV, da mesma famlia do Herpes
simplex, diretamente relacionado com a imunodeficincia, como a AIDS). No caso dos seres humanos,
apenas um tipo de vrus de RNA est relacionado com o surgimento de tumores: os retro vrus HTLV-I e
HTLV-II. Normalmente, todos estes vrus infectam clulas mais resistentes (as quais no so lisadas por
eles) e induzem a expresso de antgenos tumorais (formados pelo prprio material gentico viral
introduzido na clula) por elas.
o EBV relacionado com linfoma de clula B.
o HPV relacionado com o carcinoma cervical (cncer de colo de tero).
Antgenos glicolipdicos: a maioria dos tumores humanos e experimentais expressa nveis mais altos
do que o normal ou formas anormais de glicoprotenas e glicolipdeos de superfcie (que normalmente
no so expressos), podendo servir marcadores diagnsticos e alvos para terapia. Essas molculas
alteradas incluem gangliosdeos, antgenos de tipos sanguneos e mucinas. Entre os glicolipdeos
expressos em nveis elevados nos melanomas esto os gangliosdeos GM 2, GD2 e GD3. Vrias mucinas
(glicoprotenas de elevado peso molecular) tm sido o foco de estudos diagnsticos e teraputicos,
incluindo CA-125 e CA-19-9, expressas em carcinomas de ovrio, e MUC-1, expressa em carcinomas de
mamas.
o MUCINAS- CA-125 e CA-19-9: carcinoma ovariano
o MUC-1: carcinoma mamrio
Antgenos de diferenciao tecido-especfico: alguns tumores tambm expressam molculas que

esto normalmente presentes nas clulas de origem. Esses antgenos so chamados de antgenos de
diferenciao porque so especficos para linhagens ou estgios particulares de diferenciao de
diversos tipos de clulas. So importantes como alvos potenciais para a imunoterapia e identificao do
tecido de origem dos tumores. Os linfomas podem ser diagnosticados como tumores derivados de
clulas B pela deteco de marcadores de superfcie caractersticos dessa linhagem, como o CD10
(anteriormente denominado antgeno de leucemia linfoblstica aguda comum, ou CALLA) e o CD20.
Anticorpos contra essas molculas tambm so usados para a imunoterapia antitumoral.
o CD10 (marcador de clula imatura): leucemia linfoblastica aguda, em que existem clulas B
imaturas na circulao.
Antgenos oncofetais: so protenas expressas em altos nveis nas clulas cancerosas e em fetos de
desenvolvimento normal, mas no em tecidos adultos. Estes antgenos oncofetais so expressos apenas
e uma determinada poca da vida (como na fase embrionria) e, ao decorrer do desenvolvimento,
deixam de ser expressos. Entretanto, no advento da formao de uma neoplasia, podem ser expressos
novamente. Acredita-se que os genes codificadores dessas protenas so silenciados durante o
desenvolvimento, sendo reativados em transformaes malignas. No h evidncias que os antgenos
oncofetais sejam importantes indutores ou alvos de imunidade antitumoral. Os dois antgenos oncofetais
mais extensamente caracterizados so os antgenos carcinoembrionrio (CEA) e alfafetoprotena (AFP).
o CEA (antigeno carcinoembrionario) uma protena integral da membrana altamente glicosada,
pertencente superfamlia das imunoglobulinas (Ig). Ela funciona como uma molcula de
aderncia intercelular, promovendo a ligao das clulas tumorais entre si. Uma elevada
expresso de CEA normalmente restrita a clulas do intestino, do pncreas e fgado durante os
primeiros 6 meses de gestao, e uma expresso reduzida observada em adultos normais na
mucosa colnica e na mama durante a lactao. A expresso de CEA aumentada em muitos
carcinomas de pncreas, colo do tero, estmago e mama. A utilidade do CEA como marcador
diagnstico para o cncer limitada pelo fato de o CEA srico ser tambm elevado em quadros
de doenas no-neoplsicas, como condies inflamatrias crnicas intestinais ou hepticas.
o AFP (alfafetoprotena): uma glicoprotena circulante normalmente sintetizada e secretada no
desenvolvimento fetal pelo fgado e pelo saco vitelnico. Nveis sricos de AFP podem estar
significativamente elevados em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de clulas
germinativas e, ocasionalmente, cnceres gstricos e pancreticos. Seu valor diagnstico como
um marcador tumoral limitado pelo fato de que elevados nveis sricos tambm so
encontrados em doenas no-neoplsicas, como a cirrose hepticas.
RESPOSTAS IMUNOLGICAS CONTRA TUMORES

Os mecanismos efetores tanto da imunidade natural quanto adquirida destroem clulas tumorais in vitro. Os
antgenos tumorais vistos na seo anterior so imunognicos, ou seja, so capazes de iniciar uma resposta imune. Os
agentes envolvidos nesta resposta imune contra os tumores so: clulas NK (por meio da citotoxicidade), Linfcito T
109
citotxico (citotoxicidade), anticorpos (sistema complemento e ADCC) e macrfagos (enzimas lisossomais e radicais
livres como o NO e ROIS).
LINFCITO T CD8+
O principal mecanismo da imunidade
tumoral a destruio das clulas tumorais por
Linfcitos T citotxicos CD8+ (por meio de
granzimas e perforinas). Estes linfcitos podem
desempenhar uma funo de vigilncia ao
reconhecer e destruir clulas potencialmente
malignas que expressam peptdeos derivados de
protenas celulares mutantes ou protenas virais
oncognicas, apresentados em associao a
molculas de MHC classe I.
As repostas de clulas T CD8+ especficas contra antgenos tumorais podem exigir apresentaes cruzadas
(cross-priming) dos antgenos tumorais por APCs profissionais, como as clulas dendrticas. Isso porque a maioria das
clulas tumorais no deriva de APCs e, portanto, no expressa os co-estimuladores necessrios para dar incio s
respostas de clulas T nem as molculas do MHC classe II necessria para estimular as clulas T auxiliares que
promovem a diferenciao das clulas T CD8+. Os antgenos tumorais so processados dentro das APCs e os
peptdeos derivados desses antgenos so apresentados ligados s molculas do MHC classe I para reconhecimento
pelas clulas T CD8+. Estas se diferenciam em LTc antitumorais e as APCs expressam molculas do MHC classe II que
podem apresentar antgenos tumorais internalizados, bem como ativar clulas T CD4+ auxiliares.
CLULA NK
As clulas NK destroem muitos tipos de clulas tumorais,
especialmente aquelas que tm expresso de molculas do MHC classe I
reduzida mas expressam ligantes para receptores ativadores das clulas
NK. Estas clulas tambm respondem na ausncia de molculas do MHC
classe I porque o reconhecimento dessas molculas fornece sinais
inibitrios para algumas clulas NK. Este fato importante porque alguns
tumores perdem a expresso de molculas do MHC classe I, talvez como
resultado da seleo contra as clulas que expressam MHC classe I feita
pelos LTc. Essa perda das molculas do MHC classe I torna os tumores
alvos particularmente bons para clulas NK.
Alguns tumores tambm expressam MICA, MICB e ULB, os quais
so ligantes para o receptor ativador NKG2D nas clulas NK. Alm disso,
as clulas NK podem ser direcionadas para as clulas revestidas por
anticorpos IgG pelos receptores Fc (FcRIII ou CD16). A capacidade
tumoricida das clulas NK aumentada pelas citocinas, incluindo IL-2 e
IFN.
Em resumo, a clula NK apresenta dois receptores: um de ativao e outro de inibio. Quando a clula NK
interage com uma clula normal, seu receptor de inibio, que interage com molculas do prprio, realiza eventos
intrnsecos que se sobressaem, fazendo com que a clula passe despercebida, no ocorrendo morte celular. J quando
a clula tumoral, as molculas do MHC ligadas a molculas do prprio no so expressas, e a NK reconhece apenas o
eptopo tumoral (ou viral) por meio de seu receptor de ativao, desencadeando respostas imunolgicas contra aquela
clula.
ANTICORPOS, ADCC E ATIVAO DO SISTEMA COMPLEMENTO

Portadores de tumor podem produzir anticorpos contra diversos antgenos tumorais. Por exemplo, pacientes com
linfomas associados ao EBV possuem anticorpos sricos contra antgenos codificados por EBV expressos na superfcie
do linfoma. Os anticorpos podem destruir as clulas tumorais por meio da ativao do complemento (via clssica) ou
da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) mediada por clulas, na qual macrfagos portadores de
receptor Fc ou clulas NK medeiam a destruio.
Os anticorpos especficos para vrus oncognicos, como HPV, podem evitar infeco por estes vrus e desse
modo prevenir tumores induzidos por vrus.
MACRFAGOS
A maneira como os macrfagos so ativados pelos tumores no conhecida. Possveis mecanismos influenciam
o reconhecimento direto de alguns antgenos da superfcie das clulas tumorais e a ativao dos macrfagos pelo IFN-
produzido pelas clulas T especficas para o tumor. Os macrfagos, agora ativados, podem destruir clulas tumorais por
meio de vrios mecanismos, provavelmente os mesmos usados na destruio macrofgica de organismos infectantes.
Esses mecanismos incluem a liberao de enzimas lisossmicas, de espcies reativas de oxignio e xido ntrico.
110
Macrfagos ativados tambm produzem a citocina fator de necrose tumoral (TNF), caracterizada pela primeira
vez, conforme seu nome sugere, como um agente capaz de destruir tumores principalmente pela induo de trombose
nos vasos sanguneos tumorais.
ESCAPE TUMORAL
Muitos tumores malignos possuem mecanismos que permitem a evaso ou resistncia s respostas
imunolgicas do hospedeiro. Estes mecanismos visam explicar como o cncer sobrevive mesmo na presena de clulas
de defesa.
Edio e escape tumorais podem ser resultado de vrios mecanismos:
As clulas tumorais, por se originarem de clulas normais, podem ser estruturalmente iguais a elas, induzindo
assim, a tolerncia imunolgica por serem fracamente imunognicas.
Rpido crescimento que supera a capacidade do sistema imune.
As clulas tumorais causam mutaes nos genes MHC ou nos genes necessrios para o processamento de
antgenos, causando ausncia de reconhecimento do tumor pela clula T.
Ausncia de produo de antgenos tumoral, mesmo apresentando MHC, o que no permite o reconhecimento
e ativao da clula T.
Produo de protenas imunossupressoras (IL-10 e TGF-), inibindo diretamente a ativao das clulas T.
Tumores podem no induzir os LTa porque a maioria das clulas tumorais no expressa co-estimuladores ou
molculas do MHC classe II. vlido lembrar que os co-estimuladores so necessrios para dar incio s
respostas das clulas T, e as molculas do MHC classe II so exigidas para ativao das clulas T auxiliares,
que estimulam a diferenciao dos LTc, em algumas situaes. Portanto, a induo de respostas de clulas T
especficas para tumor com frequncia requer apresentao cruzada por clulas dendrticas, que expressam co-
estimuladores e molculas classe II.
As clulas T reguladoras podem suprimir respostas das clulas T aos tumores.
Tumores perdem a expresso de antgenos que provocam respostas imunolgicas.
Produtos de clulas tumorais podem suprimir respostas imunolgicas antitumorais. Um exemplo o fator de
crescimento transformante-, que secretado em grande quantidades por muitos tumores e inibe a proliferao
e as funes efetoras dos linfcitos e macrfagos.
IMUNOTERAPIA
Temos duas formas de terapia: (1) a terapia convencional (quimioterapia e radioterapia), que tem o objetivo de
destruir as clulas multadas em proliferao; (2) e a imunoterapia (imunizao passiva e imunizao ativa), que visa
potencializar a resposta imune aos tumores, de forma que o prprio sistema imune destrua a massa tumoral, e no os
medicamentos.
A imunoterapia de tumores visa potencializar a fraca resposta imunolgica aos tumores (imunidade ativa), ou
administrar anticorpos ou clulas T especficos para tumor, uma forma de imunidade passiva.
A imunidade ativa consiste na administrao de vacinas tumorais, no aumento da expresso de citocinas ou co-
estimuladores e na estimulao inespecfica do sistema imune (por agentes inflamatrios e ativadores policlonais). A
imunidade passiva, por sua vez, consiste na transferncia de linfcitos T e de anticorpos. Esta mais rpida, mas no
leva
IMUNIZAO ATIVA VACINAS TUMORAIS

A imunizao de indivduos portadores de tumor com clulas tumorais mortas ou antgenos tumorais pode
resultar em respostas imunolgicas aumentadas contra o tumor.
111
J sabemos que a ativao de linfcitos T

citotxicos e T auxiliares depende do reconhecimento
de antgenos associados ao MHC classes I e II,
respectivamente, na membrana das APCs. A vacina
consiste justamente na inoculao de plasmdeos
contendo em seu interior molculas de DNA
codificador (DNAc) de antgenos tumorais, estando
estes antgenos expressos em sua superfcie. Uma
vez inoculados, estes plasmdeos so fagocitados por
APCs, como as clulas dendrticas, e so
apresentadas, via MHC, para linfcitos T citotxicos,
os quais, ativados, passam a responder efetivamente
contra clulas que apresentarem este antgeno
(clulas tumorais).
Por sua vez, antgenos tumorais compartilhados por muitos tumores (como MAGE, tirosinase, antgenos gp100
em melanomas e protenas Ras e p53 multadas) so imungenos potencialmente teis para todos os pacientes com
certos tipos de cnceres.
Uma limitao de se tratar tumores j estabelecidos com vacinas a de que tais vacinas precisam ser
teraputicas, e no apenas preventivas, e com frequncia difcil induzir uma resposta imunolgica forte o suficiente
para erradicar todas as clulas de tumores em crescimento.
IMUNIZAO ATIVA - AUMENTO DA EXPRESSO DE CITOCINAS E CO-ESTIMULADORES

A imunidade contra tumores mediada
por clulas pode ser aumentada pela
expresso de citocinas e co-estimuladores em
clulas tumorais e pelo tratamento de
indivduos portadores de tumor com citocinas
que estimulam a diferenciao de linfcitos T e
clulas NK.
Como j foi discutido, as clulas
tumorais podem induzir respostas imunolgicas
fracas porque so desprovidas de co-
estimuladores e porque, geralmente, no
expressam molculas do MHC classe II, no
ativando, portanto, as clulas T auxiliares. Por
isso, duas abordagens potenciais para reforar
as respostas imunolgicas do hospedeiro ao
tumor so fornecer artificialmente a co-
estimulao para as clulas T especficas para
tumores e fornecer citocinas que possam
potencializar a ativao das clulas T
especficas de tumor, particularmente a dos
LTc CD8+.
Por exemplo, na figura acima, em (A), uma clula tumoral foi transfectada com gene de co-estimulador dos
linfcitos (como o B7) ou de IL-2, sendo induzida a produzir e expressar estas molculas. A molcula de B7 expressa
reconhecida pelo CD28 da clula T, a qual estimulada. Esta estimulao sofre uma maior somao quando o IL-2,
produzido por genes previamente inoculados na clula tumoral, interage com a clula T e esta, por intermdio do IL-2,
aumenta sua proliferao e diferenciao em clulas T tumor-especficas. Este efeito gera clones ativados de clulas T
tumor-especficas.
Em (B), ainda na figura acima, a clula tumoral foi transfectada com gene de fator estimulador de colnias de
granulcitos-macrfagos (GM-CFS), que, uma vez produzido pela clula tumoral, promove o recrutamento e maturao
de clulas dendrticas. Estas clulas ingerem, processam e apresentam antgenos tumorais s clulas T tumor-
especficas, ativando-as, resultando na rejeio mediada por clulas T do tumor (incluindo as clulas tumorais no
infectadas).
IMUNIZAO ATIVA - ADMINISTRAO SISTMICA DE

CITOCINAS
As citocinas como IL-2, TNF e GM-CFS podem ser
administradas sistemicamente para induo ativa da resposta
imune, por meio da ativao das clulas estimuladas por estas
citocinas.
112
IMUNIZAO ATIVA - ESTIMULAO INESPECFICA DO SISTEMA IMUNE

Respostas imunolgicas a tumores podem ser estimuladas pela administrao local de substncias inflamatrias
ou por tratamento sistmico com agentes que funcionam como ativadores policlonais de linfcitos.
A inoculao de agentes inflamatrios, como as micobactrias BCG, gera a ativao de macrfagos e, desta
forma, a morte mediada por macrfagos das clulas tumorais realizada por macrfagos ativados.
Uma outra abordagem para a estimulao imunolgica a administrao de doses baixas de anticorpos anti-
CD3 ativadores, anticorpo que estimula a proliferao de subtipos de linfcitos T (ativador policlonal). Esse tratamento
resulta na ativao das clulas T e, concomitantemente, na preveno do crescimento tumoral (efeito antitumoral).
IMUNIZAO PASSIVA TRANSFERNCIA DE LINFCITOS T (TERAPIA

CELULAR ADOTIVA)
Imunoterapia celular adotiva a transferncia de clulas imunolgicas
cultivadas que tenham reatividade antitumoral em um paciente portador de tumor. As
clulas a serem transferidas so linfcitos isolados, propagados e cultivados (em altas
concentraes de IL-2) de pacientes com tumor. Estas clulas T j so inoculadas
prontas para agir contra o crescimento tumoral.
IMUNIZAO PASSIVA ADMINISTRAO DE ANTICORPOS

A terapia com anticorpos monoclonais especficos para tumor pode ser til na
imunoterapia especfica contra tumores. Os anticorpos inoculados podem erradicar os
tumores por meio dos mesmos mecanismos efetores usados na eliminao de
microrganismos, incluindo opsonizao e fagocitose, e a ativao do sistema
complemento. Alm disso, alguns anticorpos podem ativar diretamente vias de
apoptose intrnsecas nas clulas tumorais; este o mecanismos proposto para o uso
de anti-CD30 para tratar linfomas. Anticorpos monoclonais especficos para o produto
oncognico Her-2/Neu, expresso em altos nveis em alguns tumores, tiveram sucesso
em pacientes com cncer de mama, sendo agora aprovados para uso clnico. Os
anticorpos anti-Her-2/Neu interferem ainda com as funes de sinalizao de
crescimento da molcula de Her-2/Neu.
113
IMUNODEFICINCIAS
A integridade e bom funcionamento do sistema imunolgico so essenciais para a defesa contra microrganismos
infecciosos e seus produtos txicos e, consequentemente, para a sobrevivncia de todos os indivduos. Defeitos em um
ou mais componentes do sistema imunolgico podem causar doenas srias e frequentemente fatais, chamadas
coletivamente de imunodeficincias.
Essas doenas so classificadas em dois grupos: (1) as imunodeficincias primrias ou congnitas, que so
defeitos genticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infeces, que se manifesta precocemente em
bebs e crianas, sendo uma condio constitutiva do indivduo desde o seu nascimento; (2) e as imunodeficincias
adquiridas ou secundrias, que se desenvolvem devido desnutrio, cncer disseminado, tratamento com
imunossupressores ou infeco das clulas do sistema imunolgico, especialmente com o vrus da imunodeficincia
humana (HIV), o agente etiolgico da sndrome da imunodeficincia adquirida (AIDS).
CARACTERSTICAS DAS IMUNODEFICINCIAS

A principal consequncia da imunodeficincia a maior suscetibilidade a infeces. A deficincia da imunidade
humoral resulta em um aumento da suscetibilidade a infeces com bactrias piognicas, enquanto defeitos na
imunidade celular levam a infeces com vrus e outros microrganismos intracelulares.
Os pacientes com imunodeficincias tambm so suscetveis a determinados tipos de cncer. Muitos desses
tumores parecem ser causados por vrus oncognicos, como o vrus Epstein-Barr (EBV).
A imunodeficincia pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativao dos linfcitos ou de defeitos nos
mecanismos efetores da imunidade natural e adquirida.
Paradoxalmente, determinadas imunodeficincias esto associadas a um aumento na incidncia de
autoimunidade (devido deficincia dos linfcitos T reguladores, que normalmente mantm a autotolerncia).
IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS (PRIMRIAS)

Nas diversas imunodeficincias, a anormalidade primria pode ser nos componentes do sistema imunolgico
natural, em estgios diferentes do desenvolvimento dos linfcitos ou nas respostas dos linfcitos maduros ao estmulo
antignico.
O tipo de imunodeficincia primria mais comum na populao humana a relacionada com a imunidade
humoral (mediada por linfcitos B), correspondendo a cerca de 60% dos casos. A forma mais grave a
imunodeficincia combinada em linfcitos T e B encontrada em cerca de 17% dos casos de imunodeficincia
primria. A incidncia de casos de imunodeficincia em fagcitos similar (12%) s de imunodeficincia em linfcitos
T e B. O restante dos casos de imunodeficincias est relacionado reduo na funo de linfcitos T (7%),
produo de molculas do sistema complemento (1%) e outras causas conhecidas ou no (2%).
IMUNODEFICINCIA EM LINFCITOS B
As doenas relacionadas com defeitos nas clulas B (causa de imunodeficincia primria mais comum) so as
seguintes: agamoglobulinemia ligado ao X, hiper IgM, deficincia de IgA e hipogamaglobulinemia transitria da infncia.
Independente do tipo, as deficincias de linfcitos B geram carncia de anticorpos.
1. Agamoglobulinemia associada ao cromossomo X (Sndrome de Bruton): foi descrita pela primeira vez pelo
mdico Ogden C. Bruton, em 1952. Este tipo de agamablobulinemia mais comum em crianas do sexo
masculino, sendo ela associada a defeitos no cromossomo X e se manifeta entre os 5 e 9 meses aps o
nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna comeam a ser substitudas pelas da criana. Nesta
doena, a criana sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral.
O defeito nesta doena a ausncia ou mutao de um gene
que origina uma tirosina quinase importante no processo de
amadurecimento (diferenciao e ativao celular), a qual foi
denominada de tirosina quinase do linfcito B ou de Bruton
(Btk). Sem esta tirosina, o linfcito B torna-se incapaz de
alcanar a sua maturidade (ou seja, apresentar BCR em sua
membrana composto de IgM, IgD, Ig e Ig).
caracterizada pelos seguintes fatores:
Defeito no amadurecimento do linfcito
Baixa de LB e anticorpos
Ausncia de plasmcitos
114
Diminuio da ativao dos LT devido deficincia no papel de APC realizada pelo linfcito B.
Leva ao surgimento de vrias infeces recorrentes, como otite mdia, bronquite, pneumonia e meningite
ocasionadas, em geral, por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, outras espcies de
Streptococcus e bactrias gram-negativas.
Tratamento: esses pacientes necessitam receber doses mensais de gamablobulina intramuscular ou
endovenosa e antibiticos. A administrao endovenosa prefervel intramuscular, que, alm de
dolorosa, leva maior degradao das imunoglobulinas e no permite a administrao de altas doses.
2. Deficincia Seletiva de Imunoglobulinas A: durante uma resposta imune primria, os linfcitos B secretam
inicialmente IgM e aps interao com os linfcitos T auxiliares, dependendo das citocinas liberadas, passam a
produzir IgG, IgA ou IgE (mecanismo chamado de troca de isotipo). No caso da deficincia seletiva em IgA,
ocorre a manuteno da produo de IgM e IgG e a reduo na sntese de IgA1 e IgA2 nas formas srica e
secretria. A concentrao de IgA srica nos indivduos acometidos por essa sndrome de 5g/mL (enquanto
uma pessoa normal produz entre 2 a 4 mg/mL) com nveis normais ou elevados de IgM e IgG.
O defeito nesses pacientes um bloqueio na diferenciao das clulas B em plasmcitos secretores de IgA. O
mecanismos para este defeito ainda incerto, mas sugere-se que seja um defeito intrnseco do LB ou
anormalidades na transcrio do TGF-. Nos seres humanos, o TGF- responsvel pela troca de IgM em IgA.
Como o IgA a principal Ig de mucosa, a sua deficincia por levar a um aumento na incidncia de infeces
bacterianas e virais das vias areas superiores e dos sistemas gastrintestinal e urogenital. No entanto, em certos
casos, em especial na primeira dcada de vida, talvez pelas concentraes normais de IgM e IgG, os pacientes
so assintomticos.
Ausncia de diferenciao do LB em plasmcitos secretos de IgA.
Sinais e sintomas variveis (infeces respiratrias, diarreias e doenas autoimunes), mas alguns
portadores mostram-se assintomticos.
A administrao de gamaglobulina no efetiva porque quase no existe IgA nesses preparados. Para
indivduos sintomticos, o tratamento das infeces deve ser realizado para evitar doenas pulmonares
crnicas.
3. Sndrome da Hiper-IgM ligada ao X: o que ocorre deficincia em IgG e IgA associada a uma produo
aumentada de IgM. Indivduos normais produzem cerca de 1,5 mg/mL de IgM, enquanto estes pacientes podem
produzir at 20 mg/mL. Como os pacientes apresentam muita IgM, mas no a converte em outros isotipos de
Igs, ele sofre imunodeficincia por carncia das demais imunoglobulinas. Este defeito est associado ao
cromossomo X e manifesta-se nos meninos aps o primeiro ano de vida, quando as imunoglobulinas maternas
declinam.
A falha no cromossomo X est relacionada ausncia de produo de molcula CD40L (CD154), presente em
linfcitos T ativados e importante na ativao de linfcitos B e de outras clulas. A deficincia na expresso do
CD40L leva ausncia da troca de isotipo e hiperproduo de IgM. Ocorre com isso um defeito na ativao e
funo dos linfcitos e na ativao de LB dependente de LT. Isso ocorre porque a troca de isotipos est
relacionada com a participao dos linfcitos T auxiliares.
Defeito na ativao e funo dos linfcitos e defeito na ativao de LB dependente de LT
causada por mutaes no gene que sintetiza o CD40 ligante do LT (que se liga ao CD40 da APC), o
que leva a inativao do LB.
Ocorre ausncia de mudana de istopo: baixa de IgG, IgA associada alta de IgM devido a um
mecanismos compensatrio.
Sinais e sintomas: otite, pneumonia, septicemia, doenas autoimunes (IgM liga-se a protenas prprias),
anemia, neutropenia, trombocitopenia.
O tratamento dessa sndrome realizado com a administrao de gamaglobulina endovenosa.
4. Hipogamaglobulinemia Transitria da Infncia: ao nascer, a criana conta a proteo mediada pela IgG
materna que fora transferida pela placenta (o IgA oferecido criana durante o perodo da lactao). Essas Igs
comeam a ser transferidas da me para o filho a partir do quarto ms de gestao e, nesse perodo, a criana
passa a produzir IgM. Ao nascer, as IgGs maternas comeam a declinar e entre o 4 a 5 ms de vida e quase
no esto mais presentes no sangue perifrico da criana. Nessa fase, a IgM produzida pela criana
corresponde cerca de 50% da concentrao encontrada durante a vida adulta; no entanto, a concentrao de
IgG encontra-se muito reduzida (20% do adulto), possibilitando o aumento de infeces das vias areas. Assim,
entre 3 e 12 meses de idade, a criana fica mais suscetvel a infeces at que a IgG atinja nveis protetores.
IMUNODEFICINCIA EM LINFCITOS T
A nica sndrome que acomete os linfcitos T a Sndrome DiGeorge.
115
1. Sndrome de DiGeorge (Aplasia Tmica Congnita): caracteriza-se imunologicamente pela malformao

(aplasia ou hipoplasia congnita) do timo. Associada deficincia na maturao de linfcitos T, os portadores
dessa sndrome apresentam hipocalcemia, hipoparatireoidismo, cardiopatia e anomalias na estrutura do
esfago, da boca e do pavilho auditivo. Essas anormalidades se devem a alteraes que ocorrem durante a
vida intra-uterina. Um dos fatores que tem sido associado a essa sndrome o alcoolismo materno.
H, portanto, um defeito no amadurecimento de LT devido a uma deleo no cromossomo 22q 11.2, o que gera
uma malformao congnita do timo entre a 6 e 8 semana de gestao. Acontece uma produo de normal de
anticorpos, uma vez que os LB esto normais, mas caracterstico um nmero reduzido ou anormal de LT.
Deleo no cromossomo 22q 11.2
Malformao congnita no timo (hipoplasia ou aplasia) entre a 6 e 8 semana de gestao
Defeito no amadurecimento de LT
Sinais e sintomas: deformidade facial (orelha e boca), hipocalcemia, cardiopatias, tetania, infecoes
Recorrentes
Tratamento: transplante de timo.
DEFICINCIA COMBINADA EM LINFCITOS T E B

As imunodeficincias combinadas congnitas so graves e resultam em defeitos na progresso em vrios pontos
de controle durante o desenvolvimento dos linfcitos T, associadas ou no a defeitos no desenvolvimento das clulas B.
Os distrbios que afetam tanto a imunidade humoral quanto a celular so chamados de imunodeficincias
combinadas graves (severe combined immunodeficiency disease - SCIDs).
1. Imunodeficincia combinada severa (SCID) ligada ao X: corresponde a uma srie de sndromes em que
ocorre a deficincia nas respostas celular e humoral nas quais diferentes mecanismos esto envolvidos. O mais
famoso dos casos foi o do Garoto da Bolha, que viveu isolado por 12 anos at morrer por complicaes de um
transplante.
Este tipo de imunodeficincia caracteriza-se pela ausncia ou reduo de linfcitos T por bloqueio no
desenvolvimento tmico devido a um defeito dos precursores dos linfcitos T na medula ssea.
O defeito nos pacientes com essa sndrome reside em mutaes no cromossomo X, especificamente no gene
da cadeia comum dos receptores para citocinas IL-2 (ativador de clulas T), IL-15 (ativao de clulas NK),
IL-7 (participa da maturao das clulas da linhagem mieloide e linfoide na medula ssea). Este defeito gera um
amadurecimento prejudicado de LT e NK.
Em virtude da ausncia de linfcitos T e clulas NK, a criana com SCID-X pode, nos primeiros meses de vida,
apresentar infeces persistentes com microrganismos oportunistas (Candida albicans, Pneumocystis carinii,
vrus da varicela, do sarampo e vrus Epstein-Barr). Essas crianas perdem a capacidade de rejeitar tecidos
estranhos e so mais suscetveis a reaes de GVH.
O nico tratamento adequado o transplante de medula ssea HLA-compatvel ou haploidntico (idntico em
um hapltipo, ou seja, no conjunto de genes do MHC herdados de um dos pais).
2. Deficincia em adenosina deaminase (ADA): est relacionada a delees ou mutaes no gene da enzima
adenosina deaminase (ADA), importante na via selvagem do metabolismo das purinas, o que leva a uma
diminuio na sntese de DNA. Ocorre, com isso, um acmulo de metablitos txicos para os linfcitos e uma
diminuio no nmero de Linfcitos B e Linfcitos T.
As pessoas heterozigticas apresentam a metade da concentrao de ADA e podem apresentar-se clinicamente
normais ou apresentar infeces repetitivas e doenas autoimunes. A sndrome atinge de forma mais dramtica
apenas os homozigotos, fazendo apresentar um quadro clnico similar aos outros tipos de SCID: doenas virais,
bacterianas, fngicas e propenso reao GVH quando transplantados com infuso celular rica em linfcitos T.
A terapia mais adequada atualmente o transplante alogneico de medula ssea, que restaura a imunidade do
paciente.
3. Sndrome na expresso de molculas do MHC II ou

Sndrome do linfcito nu: uma sndrome
autossmica recessiva que acomete crianas em seu
1 ano de vida, sendo ela fatal. caracterizada por um
defeito na ativao dos linfcitos devido a uma
reduo ou ausncia de expresso de molculas do
MHC-II na membrana das APCs profissionais
(macrfagos, linfcitos B e clulas dendrticas). Com a
ausncia na expresso dessas molculas, a seleo
tmica de linfcitos T CD4+ anormal, reduzindo sua
maturao e sua migrao para os rgos linfoides
secundrios. A reduo no nmero de linfcito T CD4+
116
impossibilita a maioria das respostas T-dependentes, ou seja, a produo de anticorpos contra estruturas
proteicas, respostas e tumores e infeces intra e extracelulares.
A expresso das molculas do MHC-II inicialmente regulada nas etapas de transcrio. Entretanto, o defeito
est associado no com os genes do MHC, mas com os genes que codificam os fatores reguladores da
transativao da molcula, tais como: RFX5 e CIITA (protenas de transativao do MHC-II).
Ocorre, portanto, uma baixa produo ou inexistncia do HLA-DP, DQ e R nas APCs profissionais, resultando
em falhas na apresentao antignica aos LT e falhas nas respostas imunes T dependentes.
Os sinais e sintomas so semelhantes s demais SCID e a terapia utilizada o transplante de medula ssea.
SCID - DEFEITOS NA RESPOSTA DE FAGCITOS, LEUCCITOS E OUTRAS CLULAS DA RESISTNCIA

NATURAL
1. Doena granulomatosa crnica: afeta uma criana em um milho nos EUA e prevalece nas do sexo masculino
(4:1). Pode estar associada a defeitos no cromossomo X (defeito na gp91) ou pode ser autossmico (defeito na
p47). O que ocorre, um defeito na imunidade inata devido falha das clulas dos sistemas granulcito
polimorfonuclear (neutrfilos e eosinfilos) e fagoctico mononuclear (moncitos-macrfagos) em produzir
-
molculas txicas oriundas do metabolismo do oxignio, como o nion perxido (O 2 ) e o perxido de hidrognio
(H2O2).
H, portanto, um defeito na atividade microbicida os fagcitos devido a uma mutao na enzima fagcito-oxidase
ou phox (phagocyte oxidase), complexo enzimtico que participa da produo dos produtos txicos derivados do
oxignio (ROI).
Dessa forma, os que herdam esse defeito so acometidos de infeces recorrentes de origem bacteriana e
fngica e formao excessiva de granulomas (respostas imunes crnicas). Os microrganismos que afetam esses
pacientes geralmente so de baixa virulncia e so catalase positivos (Staphylococcus, Klebsiella, Escherichia
coli, Pseudomonas). Essas infeces afetam pele, ossos, tecido conjuntivo, sistema respiratrio, linfonodos,
fgado e bao. Os granulomas se formam na maioria desses tecidos porque, como os microrganismos no so
eliminados, ocorre induo de resposta imune celular crnica, com ativao de linfcitos T e macrfagos.
2. Sndrome de Chdiak-Higahi: uma imunodeficincia inata herdada de forma autossmica recessiva (defeito
no cromossomo 1) e caracteriza-se por infeces piognicas, albinismo oculocutneo e alta incidncia de
tumores linforreticulares.
Os neutrfilos desses pacientes, durante o processo de maturao, apresentam lisossomos gigantes, morrendo
precocemente, o que causa neutropenia leve. Os neutrfilos sobreviventes apresentam anomalias na produo
de enzimas lisossmicas, reduzindo a morte parasitria.
A deficincia na exocitose dos grnulos gigantes dos neutrfilos interfere tambm na atividade de clulas NK e
linfcitos T, o que pode estar associado alta incidncia de tumores linforreticulares.
Ocorre ainda defeito nas plaquetas (gerando sangramentos), nos melancitos (gerando albinismo), e nas clulas
de Schwann (consequncias neurolgicas).
3. Deficincia de adeso Leucocitria: uma SCID tambm caracterizada por defeito na imunidade inata. Pode
ser de dois tipos:
Deficincia na adeso dos leuccitos tipo 1 (LAD-1): uma imunodeficincia de herana
autossmica recessiva em que ocorre ausncia ou reduo na expresso de molculas importantes na
adeso das clulas ao endotlio vascular e na interao com outras clulas do sistema imune como as
integrinas 2, CD11, CD18. Resulta em infeces recorrentes por Staphylococcus, bactrias gram
negativas e fungos.
Deficincia na adeso dos leuccitos tipo 2 (LAD-2): est associada a defeito autossmico recessivo
em que o gene alterado codifica a enzima fucosiltransferase, importante na sntese do sialil Lewis X,
componente dos ligantes E-selectina e P-selectina. Ocorre ento reduo na fase inicial de adeso das
clulas ao endotlio vascular (fase de rolamento) com consequentes infeces recorrentes bacterianas
similares que ocorre em pacientes com LAD-1.
TRATAMENTO DAS IMUNUDEFICIENCIAS CONGENITAS

Minimizar e controlar as infeces e substituir os componentes defeituosos ou ausentes do sistema imunolgico
pela transferncia adotiva ou transplante.
Realizar imunizao passiva com gamaglobulina extremamente valiosa para os pacientes com
agamaglobulinemia.
Transplante de medula ssea, principalmente no tratamento de SCID com deficincia de ADA, sndrome do
linfcito nu e LAD.
Terapia gentica para o tratamento dos distrbios dos linfcitos seria a reposio do gene defeituoso nas
clulas-tronco auto-renovveis.
Combater e diminuir as infeces recorrentes
117
IMUNODEFICINCIAS SECUNDRIAS
Deficincias imunolgicas frequentemente se desenvolvem devido a anormalidades que no genticas, mas
adquiridas durante a vida. Dentre essas anormalidades a mais proeminente a infeco pelo HIV. As doenas de
imunodeficincias adquiridas so causadas por dois tipos principais de mecanismos patolgicos: (1) a imunossupresso,
que pode ocorrer como uma complicao biolgica de outra doena; (2) as imunodeficincias iatrognicas, que podem
se desenvolver como complicao do tratamento de outras doenas.
Doenas nas quais imunodeficincias uma complicao comum incluem a desnutrio, neoplasias e infeces.
As causas mais comuns de imunodeficincias adquiridas so:
Infeco pelo vrus da imunodeficincia humana: o vrus causa a imunodeficincia por causar depleo das
clulas T auxiliares.
Desnutrio proteico-calrica: est associada deficincia da imunidade celular e humoral contra os
microrganismos devido a distrbios metablicos causados pela deficincia na ingesto de protenas, o que inibe
o desenvolvimento e a funo dos linfcitos.
Neoplasias, metstases de cncer e leucemia envolvendo a medula ssea: pacientes com cncer
disseminado so suscetveis a infeces devido deficincia nas respostas da imunidade celular e humoral a
uma variedade de organismos devido a reduo da rea para o desenvolvimento dos leuccitos. Tumores de
medula ssea e leucemias que se desenvolvem na medula ssea podem interferir com o crescimento e
desenvolvimento de linfcitos normais e outros leuccitos. Alm disso, tumores podem produzir substncias que
interfiram com o desenvolvimento ou funo dos linfcitos. Alm desses fatores, as clulas neoplsicas em
processo de proliferao consomem muitos nutrientes que antes eram encaminhados para a formao e
maturao de outras clulas, como as do sistema imunolgico.
Radioterapia e quimioterapia: estes tipos de terapia causam reduo dos precursores de linfcitos na medula
ssea.
Imunossupressores: a imunossupresso iatrognica mais frequente devido aos tratamentos com frmacos
que destroem ou desativam linfcitos. Alguns frmacos so administrados na inteno de causar
imunossupresso nos pacientes, no tratamento de doenas inflamatrias ou para prevenir a rejeio dos
transplantes. O anti-inflamatrio e o imunossupressor usados como mais frequncia so os corticoides e a
ciclosporina, respectivamente.
Remoo de rgos linfoides: a ausncia do bao secundria a remoo cirrgica, ps-trauma ou como
tratamento de determinadas doenas hematolgicas submete os pacientes a infeces devido reduo na
fagocitose dos microrganismos. Alm do bao, alguns linfonodos podem ser retirados durante processos
cirrgicos de retirada de tumor (como o de mama), propiciando uma queda na resposta imune na regio
pertinente aos linfonodos retirados.
Infeces crnicas: de um modo geral, podem causar imunodeficincia.
Diferentemente da primria, a imunodeficincia secundria classicamente descrita e resumida na patologia da

Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (SIDA), do ingls Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), causada
pelo Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV).
SNDROME DA IMUNODEFICINCIA ADQUIRIDA (AIDS)

A AIDS uma doena causada pela infeco com o HIV, sendo caracterizada pela imunossupresso profunda
associada a infeces oportunistas e tumores malignos, perda de peso e degenerao do sistema nervoso central
(SNC). O HIV infecta vrios tipos de clulas do sistema imunolgico, principalmente as clulas T auxiliares CD4+,
macrfagos e clulas dendrticas.
O HIV j foi encontrado nas mais diversas secrees orgnicas como sangue, smen, secrees vaginais, leite
materno, saliva e urina, entretanto, estas secrees no so obrigatoriamente meios de transmisso deste vrus. Os
modos de transmisso mais comuns e descritos na literatura so: contato sexual, compartilhamento de agulhas e
transmisso vertical (materno-fetal).
ESTRUTURA E GENES DO HIV

Uma partcula infecciosa do HIV consiste em duas fitas de RNA idnticas acondicionadas em um ncleo de
protenas virais cercadas por uma dupla camada de fosfolipdios derivada da membrana da clula hospedeira, incluindo
protenas virais da membrana. Apresenta o arranjo bsico da sequncia de cidos nucleicos caracterstica de todos os
retrovrus.
Em seu envelope fosfolipdico (oriundo da clula hospedeira), se inserem as glicoprotenas gp120 (120
kDaltons) e gp41 (41 kD), sendo que esta funciona como uma haste para a gp120. Abaixo do envelope, encontramos a
matriz de p17 (17 kD) e, mais profundamente ainda, um capsdeo p24 (24 kD). Dentro deste capsdeo, encontramos o
material gentico do vrus e suas enzimas correlacionadas.
O material gentico do vrus constitudo, portanto, de duas fitas de RNA, associado com as enzimas
transcriptase reversa, integrase e proteases. Repeties terminais longas (LTRs) em cada extremidade do genoma
118
regulam a expresso gentica viral. Os genes estruturais e enzimticos mais importantes identificados e localizados
entre os LTRs so:
Gag: origina uma protena precursora (p53) que, clivada, d origem s protenas da matriz e do capsdeo viral
(p24, p17 e p15);
Pol: origina a protena precursora (p160) das enzimas envolvidas na replicao e integrao viral: transcriptase
reversa (p66/p55), integrase (p32) e protease (p10);
Env: origina a protena precursora (gp160) que clivada pela protease viral nas glicoprotenas do envelope:
gp120 e gp41.
CICLO BIOLGICO DO HIV

A infeco das clulas pelo HIV comea
quando a glicoprotena do envelope (produzida pelo
LTR Env) de uma partcula viral se liga ao CD4 e a
um co-receptor (receptor de quimiocina) do linfcito
T. A subunidade gp41 transmembrana do vrus
apresenta uma ligao no covalente com a
subunidade gp120 externa (formando o complexo
Env). Este complexo o mediador de um processo
de diversas etapas de fuso entre o envelope do
vrion e a membrana da clula-alvo. A primeira etapa
desse processo a ligao das subunidades gp120
s molculas do CD4, a qual induz uma alterao
conformacional que promove a ligao secundria da
gp120 a um co-receptor de quimiocina. A ligao do
co-receptor induz uma alterao da gp41 que expe
uma regio hidrofbica, chamada de peptdeo de
fuso, que se insere na membrana celular, permitindo
que a membrana viral se funda com a membrana da
clula alvo.
Depois que o vrion do HIV entra na clula,
toda sua estrutura desfeita e apenas o RNA viral e
as enzimas no complexo nucleoprotena persistem e
so ativadas, iniciando o ciclo de reproduo viral. Sob a ao da transcriptase reversa, as duas fitas de RNA so
transcritas para duas fitas de DNA. Essas fitas de DNA denominadas pr-vrus so ento inseridas no material gentico
da clula hospedeira por meio da ao da integrase. O pr-vrus pode permanecer inativo por meses ou anos, com
pouca ou nenhuma produo de novas protenas virais.
A replicao viral depende do estado de ativao das clulas que albergam os vrus, ou seja, macrfagos,
clulas dendrticas e linfcitos T.
119
A transcrio dos genes do pr-vrus integrado regulada pelo LTR a montante dos genes estruturais do vrus, e
as citocinas ou outros estmulos fisiolgicos para as clulas T e macrfagos acentuam a transcrio do gene viral. O LTR
contm sequncias sinalizadoras de poliadenilao, a sequncia promotora TATA Box e locais de ligao para dois
fatores de transcrio da clula do hospedeiro, NF-B e SP1. O incio da transcrio do gene do HIV nas clulas T est
ligado ativao das clulas T por antgenos ou citocinas (como a IL-2 e o TNF). Esse fenmeno significativo para a
patogenia da AIDS porque a resposta normal de uma clula T, com infeco latente, a um microrganismo pode ser a
maneira pela qual o perodo de latncia terminado e a produo do vrus se inicia.
A sntese de partculas virais maduras, infecciosas, comea depois que transcritos completos do RNA viral so
produzidos e os genes virais so expressos como protenas. Os RNA mensageiros que codificam as diversas protenas
do HIV so derivados de um nico transcrito completo do genoma por eventos diferenciais de corte e emenda. A
expresso do gene do HIV pode ser dividida em um estgio inicial, durante o qual genes reguladores so expressos, e
um estgio tardio, no qual os genes estruturais so expressos e genomas virais completos so adicionados. Os genes
tardios incluem o env, gag e pol (este, responsvel pela produo do material gentico viral).
Aps a transcrio dos diversos genes virais, as protenas virais so sintetizadas no citoplasma. A montagem
das partculas virais infecciosas se inicia pelo acondicionamento de transcritos complexos RNA do genoma pro-viral em
um complexo de nucleoprotenas do ncleo, codificadas pelo gag, e as enzimas codificadas pelo gene pol, necessrio
para o prximo ciclo de integrao. Esse complexo nucleoprotena , ento, fechado em um envelope (que j vinha
sendo formado no citoplasma) e liberado da clula por um processo de brotamento da membrana plasmtica. A taxa de
produo do vrus pode alcanar nveis to altos que leva morte da clula. Alm destes mecanismos de morte por
sntese acelerada de novos vrus, a clula pode ser atacada pelo prprio sistema imune do indivduo (linfcitos T
citotxico), uma vez que em sua superfcie a clula apresenta agora protenas estranhas sintetizadas pelo pr-vrus do
HIV. Estes motivos so os principais responsveis pela imunodeficincia caracterstica da AIDS: (1) morte acelerada dos
linfcitos T CD4+; (2) mal funcionamento das clulas T CD4+ restantes.
Depois que o vrus completa seu ciclo de vida na clula infectada, partculas virais livres so liberadas de uma
clula infectada e se ligam a uma clula no infectada, propagando, assim, a infeco. Alm disso, gp120 e gp41, que
so expressas na membrana plasmtica das clulas infectadas antes da liberao do vrus, podem ser mediadoras da
fuso clula-clula com uma clula no infectada que expressa CD4 e co-receptores em assim, o genoma do HIV pode
ser passado diretamente entre as clulas fundidas.
1
OBS : Todo este evento se repete no caso de infeces de macrfagos e clulas dendrticas, diferenciando apenas na
fase inicial: o gp120 no se liga mais molcula de CD4, inexistente nessas clulas, mas se liga diretamente ao receptor
de quimiocina.
PATOGENIA DA INFECO PELO HIV

A patogenia causada pelo HIV comea com a infeco aguda, parcialmente controlada pelo sistema imunolgico
adquirido, e avana para uma infeco crnica progressiva dos tecidos linfoides perifricos. A infeco pelo HIV
expressa, na maioria dos pacientes, em trs fases:
Infeco primria: caracteriza-se por sndrome tipo mononucleose no-especfica, de curso varivel.
Perodo de latncia clnica: que se expressa, em mdia, em 10 anos.
Doena clnica ou AIDS: se distingue por sintomas constitucionais persistentes e/ou aumento da suscetibilidade
a infeces oportunistas e neoplasmas.
1. Infeco primria: fase que segue entrada do vrus, em que o paciente apresenta inflamaes agudas,
letargia, febre, mal-estar, dores de cabea, dor retro-orbital, fotofobia, linfadenopatia e erupes cutneas
maculopapulares. A replicao viral desencadeia um aumento dos Linfcitos T (resposta imune). As primeiras
120
semanas da infeco (entre 3 e 6 semanas), caracterizam-se pela intensa replicao viral, detectada por
viremia alta, presena de concentraes elevadas de antgenos p24 no sangue e clulas mononucleares
contendo pr-vrus (DNA) ou RNA.
A replicao viral seguida por reduo da viremia, que , provavelmente, resultante da resposta imune contra o
vrus por meio da ativao dos linfcitos T citotxicos CD8+. Aps a infeco primria, a maioria dessas clulas
morrem por apoptose, e apenas os linfcitos de memria circulam.
Nessa fase, pelo fato de no ocorrer a produo de anticorpos, a nica metodologia para diagnosticar a infeco
pelo HIV a deteco dos vrus no sangue ou no plasma.
2. Perodo de latncia: o trmino da infeco primria caracterizado pela reduo da viremia, aumento de
anticorpos e reduo lenta dos LT CD4+. Apesar da viremia no sangue perifrico estar baixa, a replicao viral
permanece ativa. A maioria dos HIVs est na forma de vrions extracelulares, complexados com imunoglobulinas
e molculas do sistema complemento na superfcie das clulas dendrticas. A persistncia do HIV nos rgos
linfoides induz estimulao crnica do sistema imune. Os linfcitos T CD4+, durante o perodo de latncia,
continuam sendo reduzidos progressivamente, apesar da ativao dos linfcitos T citotxicos e da produo de
anticorpos. Essa reduo dos linfcitos T leva o paciente ao quadro de imunodeficincia, aps um tempo
varivel de latncia (entre 5 10 anos).
3. Fase clnica ou Manifestao da Sndrome da Imunodeficincia Adquirida: vrios mecanismos

desencadeados pela infeco crnica pelo HIV levam reduo da resposta imune diante do prprio vrus, de
outros microrganismos e de tumores. Esta fase caracterizada pela baixa de todos os componentes imunes (LT
CD4+ < 200/L Diagnstico de AIDS), aumento da replicao viral e surgimento de infeces oportunistas
causadas por bactrias, fungos, protozorios, alm do surgimento de diversos tipos de tumores. As principais
infeces oportunistas so: sarcoma de Kaposi (neoplasia caracterstica nos indivduos imunossuprimidos),
tuberculose, infeces intestinais e toxoplasmose cerebral.
A destruio progressiva dos linfcitos T CD4+, importantes na ativao de macrfagos, clulas NK, linfcitos B
e linfcitos T citotxicos, reduz a capacidade destas clulas na resposta contra infeces e tumores, alm do
prprio HIV, o qual continua com o aumento de sua virulncia.
OBS: Infeces oportunistas e tumores nos pacientes com AIDS.
OBS: O tempo entre o incio da infeco e a possibilidade do diagnstico laboratorial da AIDS varia de paciente para
paciente. Durante a fase aguda da infeco pelo HIV, no so detectados anticorpos. Entretanto, aps 2 a 8 semanas da
deteco do RNA viral, os anticorpos j podem ser quantificados. Resultado negativo de viremia de anticorpos, nessa
fase, no entanto, no exclui a possibilidade de infeco e esses testes devem ser repetidos at serem completados seis
meses. O ensaio utilizado no incio para detectar a presena de anticorpos anti-HIV o ELISA.
121
CAUSAS DA IMUNOSSUPRESSO NA INFECO PELO HIV

Lise dos linfcitos mediada pela replicao viral: aps a formao de novos vrus no interior dos linfcitos T,
esses saem levando pedaos da membrana celular, causando aumento na permeabilidade celular, permitindo o
influxo de clcio, ou causando lise direta.
Morte de linfcitos T auxiliares pelos linfcitos T citotxicos: toda clula nucleada apresenta molculas do
MHC classe I, e quando se tornam infectadas ou tumorais, podem expressar peptdeos oriundos do patgeno ou
do tumor associados a essas molculas. No caso da AIDS, quando os LT auxiliares tornam-se infectados,
peptdeos virais associados com as molculas do MHC casse I so expressos na membrana o que leva a
ativao LT citotxicos, os quais liberam perforina/granzima, matando os LT auxiliares.
Alterao na produo de citocinas: a interao entre as gp120 do envelope viral com as molculas CD4 dos
linfcitos T reduz a produo de citocinas do padro Th1 e aumenta as do padro Th2, aumentando a
suscetibilidade dos indivduos infectados a tumores e parasitas intracelulares.
Reduo na expresso das molculas do MHC classe I: este fato reduz a ativao dos linfcitos T citotxicos,
propiciando que o vrus replique e entre em novas clulas.
Reduo na produo e maturao da afinidade dos anticorpos: devido a diminuio na interao dos
linfcitos B com os linfcitos T auxiliares, a produo de IgG de alta afinidade prejudicada. Alm disso, a
eliminao dos linfcitos T na fase aguda da infeco, por lise mediada pelos vrus ou por linfcitos Tc, reduz a
produo de citocinas e interfere no mecanismo de maturao da afinidade; isso resulta na produo de
anticorpos de baixa afinidade e menos potente, que observado na fase aguda da infeco.
Surgimento de vrus mutantes que no so reconhecidos por linfcitos T citotxicos: mutantes dos genes
regulatrios (nef), enzimticos (polimerase/transcriptase reversa) e estruturais (p17, p24 e gp160) impedem a
associao dos peptdeos virais a molculas de MHC classe I, reduzindo a apresentao destes aos linfcitos T
citotxicos, alm de dificultar a produo ou ao de vacinas.
Concentrao de vrus nas clulas dendrticas foliculares: este mecanismo leva formao de um
reservatrio estvel de vrions infecciosos que infectam continuamente os LT CD4+, macrfagos e clulas
dendrticas locais.
Formao do sinccio: a formao de sinccios resultante da juno de vrias clulas. Quando os vrus HIV
esto saindo da clula infectada (brotamento), molculas de gp120 virais podem se associar CD4 da
membrana de um outro linfcito no infectado. Essa associao pode propiciar a infeco dessas clulas ou
faz-las associarem-se clula infectada, impedindo a sua circulao e sua participao em eventos da
resposta imune.
Apoptose dos linfcitos infectados: linfcitos T infectados pelo HIV, antes mesmo que sejam ativados por
antgenos, podem expressar Fas e FasL e ser eliminados por apoptose, podendo ainda interagir com os mesmos
receptores de outras clulas, realizando apoptose cruzada.
TRATAMENTO DA AIDS
O paciente portador de AIDS deve ser tratado no s na tentativa de debelar a infeco pelo HIV, mas tambm
para tentar diminuir a incidncia e consequncias das infeces oportunistas.O tratamento utilizado atualmente consta
de dois anlogos de nucleosdios em associao com inibidores de protease, terapia denominada HAART (do ingls,
Highly Active Antiretroviral Therapy), terapia antirretroviral altamente ativa.
Anlogos de nucleosdios: o Azido-Deoxitimidina (AZT), o Deoxicitidina (ddC) e o Deoxiinosina (ddI) inibem a
transcrio do RNA viral para DNA. O AZT tem efeitos txicos sobre a medula ssea, causando anemia e
neutropenia, enquanto o ddC causa neuropatia perifrica e estomatite. O ddI, alm da neuropatia perifrica,
pode causar pancreatite, diarreia e nuseas.
Inibidores de protease: os inibidores de proteases (Indinavir, Ritonavir e Nelfinavir) atuam nas proteases virais
que originam protenas e enzimas do vrion.
Vacinas: a maioria das vacinas produzida com protenas do envelope, sobretudo a gp120 e a gp160. Uma das
vacinas, a Imunogen HIV-1 (Remune) composta pelo vrus inativado do subgrupo A, sem as molculas gp120,
associado ao adjuvante incompleto de Freund. No entanto, esta vacina induz reao cruzada com outros
subtipos do vrus.
Tratamento das infeces oportunistas.
122
MDULO: MECANISMOS DE AGRESSO E DEFESA II 2016

Arlindo Ugulino Netto.
INTRODUO PATOLOGIA
O termo patologia significa, ao p da letra, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). A patologia , portanto, um
ramo da cincia que visa realizar uma ponte entre as cincias mdicas bsicas prtica clnica, estando voltada ao
estudo das alteraes estruturais e funcionais que ocorrem nas clulas, tecidos e rgos decorrentes das doenas.
A patologia faz uso de tcnicas moleculares, microbiolgicas, imunolgicas e morfolgicas para explicar as
causas e os motivos dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam, fornecendo uma base racional para uma
abordagem clnica e o tratamento.
DIVISO DA PATOLOGIA
O estudo da patologia est dividido em duas grandes correntes:
Patologia geral: aborda as reaes bsicas das clulas e dos tecidos aos estmulos anormais relacionados s
doenas.
Patologia sistmica (especial): examina as respostas especficas de rgos e tecidos especializados a
estmulos moderadamente definidos.
BASES DA PATOLOGIA
Os quatro aspectos das doenas que formam a base da patologia so as suas causas (etiologia), os
mecanismos de seu desenvolvimento (patogenia), as alteraes estruturais induzidas nas clulas e nos rgos
(alteraes morfolgicas) e as consequncias funcionais das alteraes morfolgicas (significado clnico).
Etiologia ou causa: considera-se que existam duas classes principais de fatores etiolgicos: intrnsecos ou
genticos, e adquiridos (ou seja, de forma infecciosa, nutricional, qumico, fsico).
Patogenia: se refere sequncia de eventos da resposta das clulas ou dos tecidos ao agente etiolgico, desde
o estmulo inicial at a expresso final da doena em si.
Alteraes morfolgicas: refere-se s alteraes estruturais nas clulas ou nos tecidos que so caractersticos
da doena ou levam ao diagnstico do processo etiolgico.
Desordens funcionais e manifestaes clnicas: a natureza das alteraes morfolgicas e sua distribuio nos
diversos rgos o tecidos influencia a funo normal e determina as caractersticas clnicas (sinais e sintomas),
curso e prognstico de uma doena. As interaes clula-clula e clula-matriz contribuem de forma significativa
para a resposta s leses levando, em conjunto, leso tecidual e do rgo, que so to importantes quanto o
dano celular na definio dos padres morfolgicos e clnicos da doena.
ANATOMIA PATOLGICA
A anatomia patolgica um importante ramo da patologia e da medicina que liga com o diagnstico das
doenas baseado no exame macroscpico de peas cirrgicas e microscpico para o exame de clulas e tecidos.
O patologista tem ampla atuao na cincia mdica. Existem patologistas decidas preferencialmente ao
desenvolvimento cientfico, geralmente atravs da patologia experimental. Outros atuam preferencialmente na sala de
necropsia, no estudo da histria natural das doenas, outros ainda atuam preferencialmente em patologia cirrgica
diagnstica e citopatologia, alm de serem responsveis pela anlise e elaborao de laudos (pareceres
anatomopatolgicos) em exames utilizando-se a tcnica de imuno-histoqumica.
1
OBS : Algumas consideraes da Patologia Geral devem ser feitas para que o estudante de medicina no confunda
alguns termos que sero vistos em captulos subsequentes, sobretudo nas disciplinas mdicas que estudam e tratam
dos tumores. O termo bipsia (do grego, bios = vida; opsis = aparncia) um procedimento cirrgico no qual se colhe
uma amostra de tecidos ou clulas para posterior anlise em laboratrio atravs do chamado estudo
anatomopatolgico. Este um procedimento mdico que tem como objetivo principal fornecer o diagnstico de uma
leso obtida a partir de rgos ou de suas partes retiradas cirurgicamente (bipsias ou peas cirrgicas), orientando,
assim, o tratamento e o prognstico do paciente. Existem duas modalidades principais de estudo anatomopatolgico:
O exame anatomopatolgico mais frequentemente utilizado a histopatologia com incluso em parafina de
pequenos fragmentos para confeco de um preparado histolgico padro, corado pela hematoxilina-eosina. O
exame histopatolgico precedido da realizao de um procedimento cirrgico, quer pode ser uma bipsia
incisional, bipsia excisional e a retirada parcial ou total de um rgo.
A bipsia por congelao um exame realizado durante o ato cirrgico, onde o cirurgio retira um pequeno
fragmento de tecido que dever ser analisado e diagnosticado pelo patologista em poucos minutos. Pode ser
utilizado para se determinar a natureza de uma leso - tumor benigno, maligno ou processo inflamatrio, ou para
se definir se a margem cirrgica est livre da leso. O resultado da bipsia de congelao vai determinar a
conduta a ser seguida pelo cirurgio.
123
PATOLOGIA: LESO E MORTE CELULAR
A leso celular decorrente de um intenso processo de estresse com o qual a clula no capaz de lidar ou
quando elas so expostas a agentes perniciosos. A leso pode cursar por um estgio reversvel at culminar na morte
clula, caracterizada por sua completa inativao da clula. Essas alteraes so discutidas nos seguintes tpicos:
Leso celular reversvel: caracterizada, inicialmente, por alteraes funcionais e morfolgicas que podem ser
reversveis caso a fonte nociva seja retirada. A leso celular reversvel pode ser caracterizada por reduo na
quantidade de adenosina trifosfato (ATP) e edema celular causado por alteraes na concentrao de ons e
influxo de gua.
Leso irreversvel e morte celular: quadro causado pela progresso do dano, em que a leso se torna
irreversvel e a clula no apresenta mais meios de se recuperar. Em outras palavras, leso celular irreversvel
significa a morte celular.
MECANISMO DE ADAPTAO CELULAR AO CRESCIMENTO E DIFERENCIAO

As clulas respondem ao aumento da demanda e ao estmulo externo por meio da hiperplasia (aumento de
nmero celular) ou da hipertrofia (aumento do volume celular), e respondem reduo de nutrientes e de fatores de
crescimento pela atrofia (reduo do volume celular). Em algumas situaes, as clulas mudam de um tipo para outro
diferente por meio do processo conhecido como metaplasia.
HIPERPLASIA
A hiperplasia significa um aumento no nmero de clulas de um rgo ou tecido, geralmente resultando em um
aumento do seu volume. Apesar de a hiperplasia e de a hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente
ocorrem juntas e podem ser desencadeadas pelos mesmos estmulos externos (como o crescimento uterino induzido por
hormnios durante a gravidez, por exemplo).
A hiperplasia ocorre se a populao celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose.
Por outro lado, a hipertrofia envolve o aumento do volume celular sem que ocorra diviso celular. A hiperplasia pode ser
fisiolgica ou patolgica:
Hiperplasia fisiolgica: pode ser dividida ainda em dois tipos: (1) hiperplasia hormonal, a qual aumenta a
capacidade funcional de um tecido quando necessrio (Ex: proliferao do epitlio glandular da mama feminina
na puberdade e durante a gravidez); e (2) hiperplasia compensatria, na qual ocorre aumento da massa tecidual
aps dano ou resseco parcial (como a regenerao as clulas hepticas aps leso). A hiperplasia
geralmente causada pela produo local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de
crescimento nas clulas envolvidas no processo ou a ativao de determinadas vias intracelulares. Na
hiperplasia hormonal, os prprios hormnios podem atuar como fatores de crescimento e desencadear a
transcrio de vrios genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatria e os
estmulos para sua produo no esto bem definidos. Admite-se que o aumento no volume tecidual aps
alguns tipos de perda celular ocorre tanto atravs da proliferao das clulas remanescentes como tambm
atravs do desenvolvimento de novas clulas a partir de clulas-tronco.
Hiperplasia patolgica: geralmente causada pela estimulao excessiva das clulas alvo por hormnios ou
por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando o
equilbrio de estrognio e a progesterona esto alterados, ocorre um desenvolvimento anormal das glndulas
endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. importante saber, porm, que a hiperplasia
patolgica representa um solo frtil onde a proliferao cancerosa pode se instalar. Ex: Psorase (surgimento de
placas escamosas na pele de etiologia desconhecida); vrus de papiloma humano.
HIPERTROFIA
A hipertrofia se refere a um aumento no tamanho das clulas, resultando em um aumento no tamanho geral do
rgo ou tecido. importante saber que o aumento celular no causado por algum tipo de edema, mas sntese de
mais componentes estruturais.
Como mencionado anteriormente, as clulas capazes de se dividirem podem responder ao estresse, sofrendo
tanto hiperplasia quando hipertrofia, enquanto as clulas que no se dividem (como as clulas do miocrdio) sofrem
hipertrofia. A hipertrofia pode ser fisiolgica (como a hipertrofia fisiolgica induzida por hormnio que ocorre com o tero
por meio do estrognio e dos seios por meio da prolactina) e patolgica, sendo causada pelo aumento da demanda
funcional ou por estmulos hormonais especficos.
Os mecanismos da hipertrofia (como a cardaca) envolvem muitas vias de transduo de sinais, levando
induo de vrios genes que, por sua vez, estimulam a sntese de numerosas protenas celulares. Os genes que so
estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrio, fatores de crescimento (como o
124
TGF-), e agentes vasoativos (agonistas -adrenrgicos, endotelina-1 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam
sinais que desencadeiam essas mudanas em seus genes: desencadeadores mecnicos (como o estiramento),
desencadeadores trficos (como os fatores de crescimento polipeptdicos), etc.
ATROFIA
Atrofia consiste na reduo no tamanho da clula devido perda de substancia celular, representando uma
forma de resposta de adaptao celular que pode culminar em morte. A atrofia pode ser fisiolgica (comum durante as
fases iniciais do desenvolvimento) ou patolgica (depende da causa e pode ser localizada ou generalizada).
As causas mais comuns de atrofia so: diminuio da carga (atrofia por desuso); perda da inervao (perda da
ao trfica exercida por algum nervo); diminuio do suprimento sanguneo (isquemia, como o que ocorre com o
crebro na velhice, presumivelmente porque a aterosclerose reduz o seu suprimento sanguneo); nutrio inadequada
(marasmo); perda da estimulao endcrina; envelhecimento (atrofia senil); presso (compresso de um tecido por um
longo perodo de tempo).
Admite-se que os mecanismos bioqumicos responsveis pela atrofia afetem o equilbrio entre a sntese e a
degradao de protenas. O aumento na degradao de protenas provavelmente desempenha um papel importante na
atrofia.
METAPLASIA
A metaplasia uma alterao reversvel na qual um tipo
de clula adulta substitudo por outro tipo de clula adulta. A
metaplasia mais comum a do epitlio colunar para escamoso
que pode ocorrer no trato respiratrio em resposta a irritao
crnica (como a causada pelo cigarro). Se as influncias que
predispem metaplasia persistem, elas podem induzir
transformaes malignas no epitlio metaplsico.
A metaplasia no resulta de uma alterao do fentipo de uma clula diferenciada; ao contrrio, o resultado de
uma reprogramao de clulas-tronco (stem cells ou clulas de reserva) que sabemos existir nos tecidos normais ou de
clulas mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alterao metaplsica, esses
precursores celulares seguem uma nova via de diferenciao. A diferenciao de clulas-tronco em uma linhagem
particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular
no ambiente que cerca a clula. No caso das metaplasias, h uma desordem na sinalizao feita por esses estmulos
externos, desencadeando a origem de vias metaplsicas para as clulas tronco do tecido acometido por um fator
irritante.
OBS: O epitlio estratificado escamoso um epitlio de revestimento encontrado nas mucosas (esfago, vagina, colo do
tero, etc.) e na pele. A diferena que nestes, o epitlio queratinizado e naquele, no-queratinizado. Nas mucosas
(como a oral), no h a presena da camada crnea (mais superficial), por isso, a sua transparncia rosada
caracterstica.
OBS: O epitlio simples colunar ciliado dos brnquios pulmonares, como um exemplo de metaplasia, substitudo por
um epitlio estratificado escamoso quando submetido a um processo irritativo crnico (como o que faz o cigarro).
Admite-se que esta troca de epitlio uma forma de defesa do organismo, pois h uma troca de um tecido por outro
mais resistente. O problema a perda dos clios dessa regio, que por si s, servem de barreira fsica contra agentes
invasores alm de exercer uma funo na retirada do muco produzido pelas clulas caliciformes do epitlio colunar.
Admite-se ainda que esta desvio no desenvolvimento das clulas-tronco do epitlio pulmonar se deva aos efeitos que a
nicotina e substancias homlogas exera sobre estas clulas, induzindo-as a produzir um epitlio metaplsico.
s vezes, reas de fibrose podem gerar uma ossificao e, como consequncia, uma metaplasia ssea. Um
exemplo bsico chama-se miosite ossificante: leses em regies de compartimento muscular pode gerar um
extravasamento demasiado de sangue, formando um hematoma. Esta coleo sangunea pode passar por um
processo de ossificao, caracterizando uma metaplasia ssea.
O esfago um tubo muscular revestido por epitlio estratificado escamoso no-queratinizado. Indivduos que
apresentam refluxo, expem o epitlio esofagiano a um refluxo de pH muito baixo. Com o tempo, possvel
encontrar ilhotas de tecido gstrico em toda extenso do esfago (caracterizado um processo metaplsico).
Este quadro conhecido como esfago de Barret. Como a metaplasia um processo reversvel, tratando-se o
refluxo, trata-se este processo patolgico.
NEOPLASIA
A neoplasia (crescimento novo) o termo que designa alteraes celulares que acarretam um crescimento
exagerado destas clulas, ou seja, proliferao celular anormal, sem controle e autnomia, na qual reduzem ou perdem
a capacidade de se diferenciar, em consequncia de mudanas nos genes que regulam o crescimento e a diferenciao
celulares. A neoplasia pode ser maligna ou benigna.
125
No caso dos bronquios de um fumante crnico,

depois de instalada a metaplasia, passa-se a
desenvolver um tecido neoplsico acima desta
camada metaplsica. A neoplasia, portanto, um
processo irreversvel caracterizado por desenvolver
carcinomas na regio lesada.
3
OBS : O termo displasia empregado tanto no
sentido de leso pr-cancerosa, como no sentido de
m-formao (Ex: displasia ssea: falta de
mineralizao ssea).
4
OBS : A literatura consta como leses reversveis:
hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia e, em certos
casos, a displasia. Apenas a neoplasia uma
formao irreversvel do ponto de vista fisiolgico.
CAUSAS DAS LESES CELULARES

As causas das leses celulares variam de causas como violento fator fsico externo (como o que ocorre em
acidentes automobilsticos) a causas endgenas (como mutaes sutis que possa alterar alguma enzima vital, que altera
toda uma funo metablica). Os principais estmulos nocivos podem ser listados a seguir:
Ausncia de oxignio (hipxia). A carncia do O2, molcula que funciona como ltimo aceptor de eltrons da
cadeia respiratria causa leso celular justamente pela reduo da respirao aerbica oxidativa. A hipxia deve
ser diferenciada da isquemia, que a perda do suprimento sanguneo adequado devido obstruo do fluxo
arterial ou reduo da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete no apenas o suprimento de
oxignio, mas tambm de substratos metablicos como a glicose. Consequentemente, tecidos isqumicos so
danificados mais rapidamente do que tecidos hipxicos. Uma causa de hipxia a oxigenao inadequada do
sangue devido insuficincia cardiorrespiratria. Outra causa menos frequente a perda da capacidade
carreadora de oxignio pelo sangue como o que ocorre na anemia (na qual ocorre anxia sem isquemia) ou na
intoxicao por monxido de carbono.
5
OBS : Como veremos adiante, o mecanismo da leso
isqumica est relacionada com eventos moleculares
intracelulares que desencadeiam na leso celular
irreversvel (morte celular): ao se formar um foco isqumico
(por trombo em pequenos vasos, por exemplo), todo o
grupo celular irrigado por este vaso sofre com a carncia de
O2. Este o fator determinante para o incio das leses: a
clula sem O2 perde seu receptor final de eltrons na cadeia
respiratria, passando a realizar, agora, respirao
anaerbica. A consequncia mais alarmante a carncia
+ +
energtica: sem ATP, a bomba de Na -K deixa de
+
funcionar corretamente. Isto gera um maior influxo de Na ,
2+
Ca (este responsvel por ativar enzimas intracelulares
que podem destruir as organelas da prpria clula) e,
consequentemente, H2O, gerando um edema celular
generalizado com a formao de focos calcificados, perda
das microvilosidades e formao de bolhas (o que ainda
uma leso reversvel). Alm disso, h uma carncia de
glicognio e uma consequente diminuio do pH (devido ao
+
uso da gliclise anaerbica e a produo de lactato e H ), o
que acarreta na condensao da cromatina nuclear. Com o
desenvolver deste processo, a clula chega a um ponto
irreversvel, em que ocorre a ruptura da membrana celular
ou falncia mitocondrial, gerando a morte celular.
Agentes fsicos. esto inclusos traumas mecnicos, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso),
mudanas bruscas na presso atmosfrica, radiao, choque eltrico, etc.
Agentes qumicos e drogas. Substancias qumicas como a glicose ou o sal em concentraes hipertnicas
podem causar leso celular diretamente ou pela alterao da homeostasia eletroltica das clulas. At mesmo o
oxignio, em altas concentraes, pode ser altamente txico. Quantidades mnimas de agentes conhecidos
como venenos (tais como arsnico, cianeto ou sais de mercrio) podem destruir um grande nmero de clulas
126
em poucos minutos ou horas e causar morte. Outras substncias, presentes no cotidiano, podem causar,
gradativamente, morte celular: poluentes, inseticidas, monxido de carbono, lcool e narcrticos, etc.
Reaes imunolgicas. Apesar de o sistema imunolgico desempenhar uma funo essencial de defesa contra
agentes infecciosos, as reaes imunolgicas causam como consequncias algumas leses celulares.
Distrbios genticos. A leso gentica resulta em um defeito to grave como uma malformao congnita
associada a sndromes (como a Sndrome de Down), relacionada a distrbios cromossmicos, ou to sutil a
ponto de reduzir a vida dos eritrcitos devido substituio de um nico aminocido na cadeia da hemoglobina
(como ocorre na anemia falciforme).
Desequilbrios nutricionais. Deficincias proteico-calricas causam um nmero impressionante de mortes,
especialmente na populao de baixo poder aquisitivo. Problemas nutricionais podem ser causados pelas
prprias pessoas, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrio autoinduzida. Ironicamente, excessos
nutricionais tambm se tornam causas importantes de leso celular.
MECANISMOS DAS LESES CELULARES

Os mecanismos bioqumicos responsveis pela leso celular so complexos. Entretanto, existem vrios
princpios que so relevantes na maioria das leses celulares:
A resposta celular a estmulos nocivos depende do tipo da leso, sua durao e gravidade.
As consequncias da leso celular dependem do tipo, estado e grau de adaptao da clula danificada. O
estado nutricional e hormonal da clula e suas necessidades metablicas so importantes na resposta s
leses.
A leso celular resulta de anormalidades funcionais e bioqumicas em um ou mais componentes essenciais:
fosforilao oxidativa e produo de ATP; membranas celulares; sntese proteica; citoesqueleto; integridade do
componente gentico da clula.
DIMINUIO DO ATP
A diminuio do ATP e a reduo de sua sntese esto frequentemente associadas a leses hipxicas e
qumicas (txicas). Esta diminuio extremamente malfica clula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma
de ATP, necessrio para vrios processos sintticos e de degradao na clula: transporte de membrana, sntese
proteica, lipognese e reaes de deacilao-reacilao, necessrias para as alteraes que ocorrem com os
fosfolipdios.
A reduo do ATP a menor que 5% a 10% dos nveis normais tem efeito disseminados em muitos sistemas
celulares crticos:
+ +
A atividade da bomba de sdio da membrana plasmtica dependente de energia (Na /K - ATPase) est
reduzida. Uma falha nesse sistema causa acmulo intracelular de sdio e perda de potssio da clula. Este
sdio intracelular atrai a gua do lquido intersticial, gerando edema celular e dilatao do retculo
endoplasmtico.
Se o suprimento de oxignio para clula reduzido, a fosforilao oxidativa fica dependente da gliclise
anaerbica para a produo de energia. Esta gliclise resulta, alm de uma reduo brusca dos depsitos de
glicognio celular, em um acmulo de cido ltico e fosfato inorgnicos, reduzindo o pH intracelular, resultando
na diminuio da atividade de muitas enzimas celulares alm da condensao da cromatina nuclear.
127
2+
A deficincia da bomba de Ca resulta no influxo de clcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito deletrio
para vrios componentes celulares.
Com a diminuio prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de sntese protica
manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retculo endoplasmtico granular e dissociao dos
polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversvel s membranas mitocondriais e
lisossomais, levando a necrose celular.
DANO MITOCONDRIAL
As mitocndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estmulos nocivos, incluindo as
2+
toxinas e a hipxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca no citosol, pelo estresse oxidativo, pela
degradao dos fosfolipdios pelas vias da fosfolipase A 2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradao dos
lipdios derivados dessas reaes, tais como os cidos graxos livres e a ceramida.
A leso mitocondrial geralmente causa a formao de um canal de alta condutncia, chamado poro de
transio de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversvel nos estgios
iniciais, este poro torna-se permanente caso o estmulo nocivo persista. Como a manuteno do potencial de membrana
crtico para a fosforilao oxidativa da mitocndria, o poro de transio de permeabilidade mitocondrial significa uma
sentena de morte para a clula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do citocromo C
(componente integral da cadeia de transporte de eltrons) no citosol.
FLUXO INTRACELULAR DE CLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CLCIO

Os ons clcio so importantes mediadores da leso celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento
2+
inicial da concentrao de clcio no citosol devido ao influxo de Ca atravs da membrana plasmtica e liberao do
2+
Ca das mitocndrias e do retculo endoplasmtico.
2+
Esse aumento intracelular de Ca , por sua vez, ativa vrias enzimas que possuem efeitos celulares deletrios
em potencial: ATPases (reduzindo ainda mais os nveis de ATP), fosfolipases e as endonucleases. O aumento de nveis
2+
intracelulares Ca tambm causa um aumento na permeabilidade mitocondrial e induz a apoptose.
ACMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGNIO

As clulas geram energia reduzindo o oxignio molecular em gua. Durante este processo, pequenas
quantidades de formas reativas do oxignio parcialmente reduzidas so produzidas como um produto no desejado da
respirao mitocondrial. Algumas dessas formas so radicais livres que danificam os lipdios, as protenas e os cidos
nuclicos. Elas so chamadas de espcies reativas de oxignio. Um desequilbrio entre os sistemas de gerao e
eliminao de radicais livres causam um estresse oxidativo, condio que tem sido associada com a leso celular vista
em muitas condies patolgicas.
Os radicais livres so espcies qumicas que possuem um nico eltron sem um par correspondente na rbita
eletrosfrica externa. A energia criada por essa configurao instvel liberada atravs de reaes com molculas
adjacentes (como protenas, lipdios, carboidratos ou cido nuclicos).
Os radicais livres podem ser criados nas clulas de vrias maneiras:
Absoro de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiaes ionizantes);
Metabolismo enzimtico de substncias qumicas exgenas ou drogas;
As reaes de reduo-oxidao que ocorrem durante os processos metablicos normais.
Metais de transio como o ferro e o cobre que doam ou aceitam eltrons livres durante as reaes
intracelulares e catalisam a formao de radicais livres.
O xido ntrico (NO), importante mediador qumico gerado por clulas endoteliais, macrfagos, neurnios e
outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e tambm pode ser convertido a um nion altamente
-
reativo, como em NO2 e NO3 .
Os efeitos dessas espcies reativas so amplos, mas trs reaes so particularmente relevantes para a leso
celular:
Peroxidao lipdica das membranas;
Modificao oxidativa das protenas;
Leses no DNA.
6
OBS : As clulas desenvolvem mltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de leso.
Os principais sistemas enzimticos e no-enzimticos que contribuem para a desativao das reaes de radicais livres
incluem:
Antioxidantes que bloqueiam o incio da formao dos radicais livres ou os inativa, cessando a leso causada
por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolveis A e E, como o cido ascrbico no citosol.
O prprio ferro e o cobre podem catalisar a formao de espcies reativas de oxignio.
Uma srie de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam
perxido de hidrognio e nion superxido.
128
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA

A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva, finalmente, a um dano evidente da membrana,
sendo uma caracterstica consistente da maioria dos tipos de leso celular. O dano membrana pode afetar a
mitocndria, a membrana plasmtica e outras membranas celulares. Nas clulas isqumicas, os defeitos nas
membranas podem resultar de uma srie de eventos envolvendo a diminuio de ATP e a ativao das fosfolipases
modulada pelo clcio.
Vrios mecanismos bioqumicos podem contribuir para o dano da membrana: disfuno mitocondrial; perda dos
fosfolipdios de membrana; anormalidades do citoesqueleto; espcies reativas de oxignio; produtos de degradao de
lipdios; etc.
TIPOS DE LESES CELULARES IRREVERSVEIS

Estmulos nocivos persistentes ou excessivos levam a clula a cruzar o limiar da leso irreversvel. A leso
irreversvel, na maioria dos casos, est associada morte celular. Esta morte pode ser causada, entre outros motivos,
por rompimento da membrana celular, por edema lisossomal, por vacuolizao das mitocndrias com reduo da
capacidade de gerar ATP, etc. Estruturas laminares compostas de grandes massas de fosfolipdios (as figuras de
mielina) derivadas das membranas danificadas das organelas e da membrana plasmtica aparecem inicialmente
durante o estgio reversvel e se tornam mais pronunciadas nas clulas que sofreram dano irreversvel.
Vale salientar tambm que, entre essas leses irreversveis, podemos destacar trs leses que acometem o
ncleo celular, o que de forma indireta, interfere na maquinaria biolgica da clula. So as seguintes:
Picnose celular: condensao generalizada do ncleo, o qual passa a apresentar um aspecto puntiforme. Alm
do encolhimento do ncleo, percebe-se um aumento da basofilia da cromatina.
Cariorrxis: fragmentao do ncleo e do material gentico por ele abrigado.
Carilise: dissoluo do material gentico, fazendo com que o ncleo apresente um aspecto plido.
caracterizada por uma diminuio da basofilia da cromatina, alterao que possivelmente reflete a atividade da
DNAse.
MORTE CELULAR
Clulas que sofreram leses irreversveis invariavelmente sofrem alteraes morfolgicas que so reconhecidas
como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, que diferem quanto a sua morfologia,
mecanismos e papis que desempenham nas doenas e fisiologia. Enquanto que a necrose sempre um processo
patolgico, a apoptose ocorre em vrias funes normais e no est necessariamente associada leso celular. Cabe
ainda diferenciar a autlise das demais modalidades de morte celular.
Necrose: ocorre quando o dano s membranas muito severo, de modo que as enzimas lipossmicas entram
no citoplasma e digerem a clula e os componentes celulares extravasam. Admite-se que um tecido seja
classificado como necrosado quando este representa apenas uma rea restrita que se encontra circundando por
tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma rea de necrose contida em um organismo
129
vivo. caracterizada ainda por causar inflamao no tecido circunjacente. Ex: o infarto do miocrdio gera uma
rea restrita de tecido morto no contexto de um organismo vivo. A necrose sempre causada por um fator
externo e patolgico, como uma isquemia, por exemplo.
Apoptose: ocorre quando os estmulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissoluo nuclear sem perda
total da integridade das membranas. A apoptose , portanto, a via de morte celular que induzida por um
programa intracelular altamente regulado, no qual as clulas destinadas a morrer ativam enzimas que degradam
seu DNA nuclear e as protenas citoplasmticas. A apoptose, diferentemente da necrose, causada por fatores
internos, caracterizados por uma autoprogramao de destruio celular. As enzimas envolvidas com a
apoptose so as chamadas caspases. Diferentemente da necrose, no causa inflamao.
Autlise: destruio da massa celular que ocorre post-mortem.
NECROSE
Depois de instalada a isquemia e a carncia de ATP, e depois que a clula tenha sofrido qualquer mecanismo de
leso irreversvel, o tecido entra em necrose. A massa de clulas em necrose pode apresentar diversos padres
morfolgicos:
Necrose coagulativa: acontece principalmente nos rgos parenquimatosos (slidos). Implica a preservao do
contorno bsico da clula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme, de
modo que as clulas que o compem apresentem uma delimitao visvel, uma vez que suas protenas
estruturais no sofreram ao de hidrolases. Presumivelmente, a leso ou o aumento subsequente da acidose
intracelular desnatura no somente as protenas estruturais mas tambm as enzimas, bloqueando, assim, a
protelise celular. Ex: no infarto agudo do miocrdio, as clulas acidfilas, coaguladas, sem ncleo podem
persistir por semanas. Finalmente, as clulas do miocrdio necrosadas so removidas por fragmentao e
fagocitose dos restos celulares por leuccitos removedores e pela ao de enzimas lisossmicas proteolticas
trazidas pelos leuccitos que migram para a regio. Este tipo de necrose caracterstica geral dos tecidos
quando submetidos morte por hipxia, exceto as clulas que compem o tecido nervoso.
Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefao digere completamente as
clulas mortas. O resultado final a transformao do tecido em uma massa viscosa de odor e cor
caracterstica. Se o processo for iniciado por uma inflamao aguda, o material geralmente um amarelo
cremoso devido a presena de leuccitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: comum este tipo de necrose em
certas infeces bacterianas focais ou fngicas; por razes desconhecidas, a morte das clulas nervosas leva a
este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreo purulenta exemplo de necrose liquefativa.
Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais
frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa derivado da aparncia macroscpica semelhante a
queijo branco da rea de necrose. Ao contrrio da necrose de coagulao, a arquitetura est completamente
destruda.
Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve reas de destruio de gordura que ocorre tipicamente como
resultado da liberao de lpases pancreticas ativadas no parnquima pancretico e na cavidade peritoneal
(como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreticas ativadas
quebrem as membranas dos adipcitos e os steres de triglicerdeos contidos nestas clulas. Os cidos graxos
liberados se combinam com o clcio e produzem reas brancas visveis (saponificao) que permitem que o
cirurgio e o patologista identifiquem as leses (por eles chamados de leses em pingo de vela).
Necrose gangrenosa: causada por uma isquemia perifrica e acomete, na maioria das vezes, os membros
(como na diabetes; aterosclerose; Sndrome de Fournier, que a gangrena perineal). A gangrena apresenta um
odor forte e caracterstico pois na regio necrosada se desenvolvem bactrias Clostridium perfringens. Existem
dois tipos de gangrena: a gangrena mida (ocorre quando a necrose de coagulao modificada pela ao de
liquefao das bactrias e os leuccitos que so atrados para a regio) e a gangrena seca (ocorre quando
predominam os fenmenos coagulativos).
130
PATOLOGIA: INFLAMAO AGUDA
A inflamao uma reao complexa a vrios agentes nocivos, como os microrganismos e clulas danificadas,
geralmente necrticas, que consiste de respostas vasculares, migrao e ativao de leuccitos e reaes sistmicas. A
principal caracterstica do processo inflamatrio , portanto, a reao dos vasos sanguneos, que leva ao acmulo de
fluido e leuccitos nos tecidos extravasculares.
A resposta inflamatria est intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatrio
responsvel por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, alm de desencadear uma srie de eventos que tentam curar e
reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparao, o tecido danificado substitudo por meio da regenerao
de clulas parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrizao) ou, como comum, por uma
combinao desses dois processos.
A inflamao fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final a eliminao da
causa inicial da leso celular e das consequncias de tal leso. Entretanto, a inflamao e o reparo podem ser
potencialmente prejudiciais: a ltima fase do processo inflamatrio consiste em leso tecidual e necrose, o que no
condiz em um resultado satisfatrio. Por este motivo, existe o comrcio farmacutico dos medicamentos anti-
inflamatrios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta ltima fase danosa, controlando as sequelas danosas da
inflamao sem interferir em seus efeitos benficos.
A resposta inflamatria consiste em dois componentes principais: uma reao vascular e uma reao celular
(neutrfilos, moncitos, eosinfilos, basfilos e plaquetas).
A inflamao pode ser classificada ainda em aguda e crnica. A inflamao aguda se inicia rapidamente (em
alguns segundos ou minutos) e tem uma durao relativamente curta, de alguns minutos a vrias horas ou alguns dias.
Suas principais caractersticas so a exsudao de fluido e protenas plasmticas (edema) e a migrao de leuccitos,
predominantemente de neutrfilos. A inflamao crnica tem uma durao maior e est histologicamente associada
presena de linfcitos e macrfagos, proliferao de vasos sanguneos, fibrose e necrose tissular. No obrigado
ocorrer a evoluo de uma inflamao aguda para uma fase crnica.
As reaes vasculares e celulares da inflamao aguda e da crnica so mediadas por fatores qumicos
derivados de protenas ou clulas plasmticas e so produzidos ou ativados pelo estmulo inflamatrio. Neste captulo,
ser dada nfase ao mecanismo da inflamao aguda.
HISTRICO
Apesar de as caractersticas clnicas da inflamao serem descritas em papiros egpcios (datados de
aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do sculo I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais
da inflamao (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da temperatura local) e
dor (algia). Esses sinais so tipicamente mais proeminentes na inflamao aguda do que na crnica. Um quinto sinal
clnico (sinal de Virchow), a perda da funo, foi posteriormente adicionado por Virchow.
Apenas no perodo do renascimento, em 1793, o cirurgio escocs John Hunter notou que a inflamao no
uma doena, mas uma resposta benfica e inespecfica do organismo que tem o intuito de debelar a permanncia do
hospedeiro nocivo.
NOES GERAIS SOBRE INFLAMAO AGUDA

Clinicamente, o a resposta inflamatria aguda inespecfica, ou seja, para qualquer que seja o agente causador,
o processo estereotipado (podendo variar apenas de intensidade). A inflamao aguda uma resposta rpida a um
agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leuccitos e protenas plasmticas) ao local
da leso. A inflamao aguda possui trs fases principais: (1) alteraes no calibre vascular, que levam a um aumento
no fluxo sanguneo; (2) alteraes estruturais na microcirculao, que permitem que protenas plasmticas e leuccitos
deixem a circulao; (3) emigrao dos leuccitos da microcirculao, seu acmulo no foco de leso e sua ativao para
eliminar o agente nocivo.
1. Alterao vascular e do fluxo: so os primeiros sinais evidentes no foco inflamatrio, no intuito de aumentar o
fluxo sanguneo local para aumentar, deste modo, a demanda de clulas inflamatrias. Esta fase guiada,
praticamente, pela liberao de histamina e serotonina.
2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatao do vaso gera um aumento na permeabilidade vascular daquela
regio acometida pelo processo inflamatrio. Alm da ao da histamina e da serotonina, est fase
caracterizada pela ao das protenas do complemento (C3a e C5a).
3. Exsudao leucocitria: processo pelo qual os leuccitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o
polimorfonuclear neutrfilo) realizam a marginao, rolamento, adeso e diapedese (migrao) para alcanar o
tecido inflamado. Toda esta fase guiada pela ao das selectinas, integrinas e fatores quimiotticos.
131
OBS: A inflamao aguda , portanto, um evento vsculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, protenas e clulas
sanguneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais chamado de exsudao. Um
exsudato um fluido inflamatrio extravascular que possui alta concentrao de protenas e fragmentos celulares
(apresentando alta densidade). Por outro lado, um transudato um fluido com pequeno teor proteico (sendo que a maior
parte composta por albumina) e de baixa densidade. Ele essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguneo
atravs da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um excesso de
fluido no interstcio ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato
purulento, um exsudato rico em leuccitos (neutrfilos, em sua maioria), fragmentos de clulas mortas e, em muitos
casos, microrganismos.
ESTMULOS PARA A INFLAMAO AGUDA

As reaes inflamatrias agudas so desencadeadas por vrios estmulos:
Infeces e toxinas microbianas;
Trauma (contuso ou penetrante);
Agentes fsicos e qumicos (leso trmica, queimaduras ou congelamento; radiao; etc.)
Necrose tissular;
Corpos estranhos;
Reaes imunolgicas (tambm chamadas de reaes de hipersensibilidade)
ALTERAES VASCULARES
Por definio, a inflamao a reposta de um tecido vivo vascularizado a uma agresso. No caso da inflamao
aguda, seriam os fenmenos vasculares que acontecem nas primeiras horas da inflamao. J que os dois principais
mecanismos da defesa do hospedeiro contra os microrganismos (anticorpos e leuccitos) se encontram normalmente na
corrente sangunea, os fenmenos vasculares desempenham um papel de extrema importncia na inflamao aguda.
As alteraes vasculares da inflamao aguda acontecem por meio dos seguintes fenmenos:
Alteraes no fluxo e calibre vasculares (alteraes hemodinmicas): essas alteraes se iniciam logo aps
a leso e se desenvolvem em graus variveis dependendo de sua gravidade. As alteraes so as seguintes:
vasodilatao (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguneo, gerando o calor e o rubor) induzida por
fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptdio substncia P; aumento da viscosidade
sangunea (devido a maior presena de hemcias na regio); acmulo de leuccitos (especialmente neutrfilos)
na regio.
Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular,
levando ao extravasamento de fluido rico em protenas (exsudato) para o tecido extravascular, uma
caracterstica fundamental da inflamao aguda. A vasodilatao (que aumenta o espao entre as clulas
endoteliais) e a perda de protenas do plasma (reduzindo a presso osmtica no fluido intravascular e
aumentando no fluido intersticial) so dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos
vasos, levando ao seu acmulo no interstcio, caracterizando o edema.
Exsudao leucocitria: so os eventos celulares que compem a inflamao aguda. Os leuccitos so as
clulas da linhagem branca sangunea, ou seja: linfcitos, moncitos (que em nvel intersticial, passa a ser
chamado de macrfago), polimorfonucleares (neutrfilos, acidfilos e basfilos). A primeira clula a se envolver
no processo inflamatrio agudo o polimorfonuclear neutrfilo. Os eventos celulares sero detalhados logo a
seguir.
OBS: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculao pelo lado arterial (arterolas) apresenta
cerca de 32 mmHg em presso onctica, sendo maior que a presso hidrosttica do fluido intersticial. Neste momento, a
tendncia do lquido vascular de sair do vaso. J na regio venosa da microcirculao (vnulas), como a presso
onctica muito menor que a presso hidrosttica, a tendncia do lquido voltar luz do vaso. O restante que no
retornou, drenado pela circulao linftica.
132
EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCCITOS E FAGOCITOSE)

Uma das funes mais essenciais da inflamao o
encaminhamento de leuccitos rea lesada e a ativao
que desempenham suas funes normais de defesa do
hospedeiro. A sequncia de eventos na jornada dos
leuccitos do lmen vascular para o tecido intersticial
(extravasamento ou exsudao leucocitria: mecanismo
pelo qual os polimorfonucleares deixam o capilar para atingir
o foco inflamatrio), pode ser dividida nas seguintes etapas:
1. No lmen, por meio da emisso de molculas
sinalizadoras pelas clulas endoteliais, os
polimorfonucleares passam pelas seguintes etapas:
marginao, rolamento (processo induzido pelas
selectinas, que garantem uma maior eficcia neste
processo) e adeso ao endotlio (mediado pelas
integrinas). Vale salientar que o endotlio vascular
normalmente no prende as clulas circulantes nem
impede sua passagem. Porm, na inflamao, o
endotlio precisa ser ativado para permitir que ele se
ligue aos leuccitos, sendo este o passo inicial para
que depois eles saiam dos vasos;
2. Trasmigrao (diapedese) atravs do endotlio;
3. Migrao nos tecidos intersticiais em direo ao
estmulo quimiottico.
MARGINAO, ROLAMENTO, ADESO E TRANSMIGRAO LEUCOCITRIA

No sangue que flui normalmente atravs das vnulas, os eritrcitos esto confinados a uma coluna axial central,
deslocando os leuccitos na direo da parede vascular. Como logo no incio da inflamao ocorre uma diminuio da
velocidade do fluxo sanguneo (estase), as condies hemodinmicas mudam e aumenta o nmero de leuccitos na
periferia do fluxo, prximo superfcie vascular. Esse processo de acmulo dos leuccitos chamado de marginao.
Subsequentemente, os leuccitos, inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento desse nmero,
vo rolando aos saltos pelo endotlio, aderindo transitoriamente a ele (processo chamado de rolamento) e finalmente
param em um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adeso). O endotlio pode ficar
virtualmente coberto de leuccitos, o que chamado de pavimentao.
A adeso leucocitria e a
transmigrao so reguladas
principalmente pela ligao de
molculas de adeso complementares
no leuccito e na superfcie endotelial,
e pelos mediadores qumicos
(quimiotoxinas e determinadas
citocinas) que afetam esses processos
modulando a expresso na superfcie
ou a avidez dessas molculas de
adeso. Os receptores de adeso
envolvidos pertencem a quatro famlias
moleculares: as selectinas (P-
selectina, E-selectina); a superfamlia
das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-
1); as integrinas (glicoprotenas como
a Mac-1 e VLA-4); e as glicoprotenas
semelhantes mucina (como o
heparan sulfato).
QUIMIOTAXIA
Aps o extravasamento, os leuccitos migram nos tecidos em direo ao local da leso por um processo
chamado de quimiotaxia, cuja definio mais simples : locomoo ao longo de um gradiente qumico gerado por
mediadores produzidos no processo inflamatrio.
Tanto substancias exgenas quanto endgenas podem agir como quimiotticos. Os agentes exgenos mais
comuns so os produtos bacterianos (como os peptdeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros so de
natureza lipdica). Agentes quimiotticos endgenos, que sero abordados detalhadamente mais adiante, incluem vrios
133
mediadores qumicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS mais adiante), especialmente o C5a e
C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as que
pertencem famlia das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo).
Todos os agentes quimiotticos mencionados se unem a receptores especficos ligados protena G (GPCRs),
que atravessam a membrana sete vezes, na superfcie dos leuccitos. Os sinais iniciados por esses receptores resultam
no recrutamento das protenas G e na ativao de vrias molculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLC) e a
fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLC e a PI3K atuam no fosfolipdio inositol da membrana e geram mensageiros lipdicos
secundrios que aumentam o clcio citoslico e ativam pequenas GTPases (da famlia Rac/Rho/cdc42), responsveis,
entre outras funes, por induzir a polimerizao da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os leuccitos so
capazes de se locomover estendendo pseudpodes at o foco inflamatrio.
OBS: O sistema complemento um grupo de 20 protenas (e os produtos de suas clivagens) que so encontradas em
maior concentrao no plasma. Este sistema ser mais detalhado na seo Mediadores Qumicos da Inflamao. Dentre
as protenas, existem as chamadas C5 e C3, que so clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As protenas C5a e C3a so
anfilotoxinas que promovem fenmenos vasculares (induzindo a liberao de histamina, realizando vasodilatao) alm
de serem fortes agentes quimiotticos para neutrfilos, moncitos, eosionfilos e basfilos.
4
OBS : O cido rico (produto do metabolismo das purinas) um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema
complemento. Isso significa que o cido rico capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativao das
protenas do complemento, inclusive a funo quimiottica de alguns de seus produtos, recrutando clulas inflamatrias
para a regio. Como os polimorfonucleares no apresentam uricases, eles no so capazes de destruir este cristal, o
qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regies articulares e tendinosas,
caracterizando o quadro clnico conhecido como atrite gotosa (ou, simplesmente, gota).
ATIVAO LEUCOCITRIA
Micro-organismos, produtos de clulas necrticas, complexos antgeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores
quimiotticos, induzem vrias respostas nos leuccitos que so parte de suas funes de defesa (neutrfilo e
moncito/macrfago) e so includos sob a rubrica de ativao linfocitria. A ativao leucocitria resulta de vrias vias
2+
de sinalizao iniciadas nos leuccitos, gerando um aumento na concentrao de Ca no citosol e na ativao de
enzimas como a proteno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativao dos leuccitos
incluem:
Produo de metablitos do cido araquidnico (resultante da ativao da fosfolipase A 2 e do clcio intracelular).
Desgranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao do surto oxidativo;
Secreo de citocinas, que amplificam e regulam as reaes inflamatrias;
Modulao das molculas de adeso leucocitria.
5
OBS : Os leuccitos apresentam vrios receptores de superfcie que esto envolvidos em sua ativao: receptores Toll-
like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacardeos bacterianos e nucleotdeos); vrios
receptores ligados protena G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e alguns
mediadores produzidos em reposta a infeces e leso tecidual; receptores expressos por clulas fagocticas para as
citocinas que so produzidas durante a resposta imunolgica; receptores para as opsoninas que promovem a fagocitose
de microrganismos cobertos por diversas protenas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose.
FAGOCITOSE
A fagocitose e a liberao de enzimas pelos neutrfilos e macrfagos so responsveis pela eliminao de
agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefcios derivados do acmulo de leuccitos no foco
inflamatrio. A fagocitose envolve trs etapas distintas, mas relacionadas entre si:
Reconhecimento e ligao: apesar de os neutrfilos e os macrfagos serem capazes de capturar bactrias e
materiais estranhos sem a ligao de receptores especficos, a fagocitose de microrganismos e clulas mortas
tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partculas por receptores expressos na superfcie dos leuccitos
(como os receptores de manose, acar que constitui molculas encontradas na parede celular das bactrias). A
eficcia da fagocitose extremamente aumentada quando o organismo est opsonizado por protenas
especficas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as clulas fagocitrias expressam receptores de alta
afinidade.
Captura: a ligao de uma partcula ao receptor de um leuccito fagocitrio inicia o processo de fagocitose:
extenses do citoplasma (pseudpodes) se estendem em torno da partcula at engolf-la em um fagossomo
criado pela membrana plasmtica da clula.
Morte e degradao: a destruio do microrganismo desempenhada em grande parte por mecanismos
dependentes de oxignio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxignio, glicogenlise, aumento da
oxidao da glicose e a produo de intermedirios reativos do oxignio (espcies reativas do O 2). Depois que
os microrganismos so mortos, eles so degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas
nos lisossomos.
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TRMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA

de se esperar que um sistema de defesa do hospedeiro to potente, com sua capacidade inerente de causar
dano tecidual, precise de um controle rgido para minimizar o dano. Em parte, a inflamao diminui simplesmente porque
os seus mediadores tm uma meia-vida curta, so degradados aps serem liberados e so produzidos em surtos
rpidos, somente enquanto o estmulo persiste. Alm disso, vrios sinais que atuam ativamente para terminar a reao
so produzidos (como os derivados do cido araquidnico, lipoxinas anti-inflamatrias).
MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO

Os mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas envolvidas no processo inflamatrio. Os
mediadores derivados do plasma (como as protenas do complemento, as cininas, etc.) esto presentes no plasma na
forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma srie de clivagens proteolticas. Os
mediadores derivados de clulas normalmente esto armazenados em grnulos intracelulares que precisam ser
secretados (como a histamina nos grnulos dos mastcitos) ou so sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em
resposta a um estmulo.
A produo de mediadores ativos desencadeada por produtos microbianos ou por protenas do hospedeiro,
tais como as protenas do complemento. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biolgica ligando-se,
inicialmente, a receptores especficos nas clulas alvo. J outros, possuem atividade enzimtica direta (como as
proteases lisossomais).
Um mediador pode, por si s, estimular a liberao de outros mediadores pelas clulas-alvo. Uma vez ativados e
liberados pelas clulas, a maioria desses mediadores tm uma meia vida curta.
6
OBS : A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos.
AMINAS VASOATIVAS
As duas aminas, histamina e serotonina, so especialmente importantes pois so armazenadas nas clulas,
estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamao.
Histamina: est distribuda por todos os tecidos, sendo que os mastcitos so sua fonte principal. A histamina
pr-formada est presente nos grnulos dos mastcitos e liberada pela degranulao dessas clulas em
resposta a vrios estmulos: leso fsica como trauma, frio ou calor; reaes imunolgicas envolvendo a ligao
de anticorpos aos mastcitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a);
protenas leucocitrias que liberam histamina; neuropeptdios (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8).
Serotonina (5-hidroxitriptamina): um mediador vasoativo pr-formado com aes semelhantes s da
histamina. Est presente nas plaquetas e nas clulas enterocromafins. A liberao de serotonina (e histamina)
das plaquetas estimulada quando ocorre a agregao plaquetria aps o contato com colgeno, trombina,
difosfato de adenosina (ADP) e complexo antgeno-anticorpo.
PROTENAS PLASMTICAS
Sistema complemento: um conjunto de 20 protenas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior
concentrao no plasma. um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As
protenas do complemento esto presentes no plasma na sua forma inativa, e so numeradas de C1 a C9.
Muitas delas, quando ativadas, tornam-se protenas proteolticas que clivam outras protenas do complemento,
formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificao enzimtica. A etapa crtica no
desenvolvimento das funes biolgicas do complemento a ativao do terceiro (e mais abundante)
componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por trs vias: a via clssica, que desencadeada por
fixao de C1 a um complexo antgeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada por
molculas da superfcie bacteriana, polissacardeos complexos, veneno de cobra e outras substncias, na
ausncia de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmtica que liga manose se une a carboidratos
nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da ativao do
complemento, todas levam formao de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra a C3 em dois
fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a liberado e o C3b se liga covalentemente clula ou
molcula onde o complemento est sendo ativado. O C3b, ento, liga a fragmentos gerados anteriormente para
formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b remanescente se liga aos componentes
posteriores (C6 9), culminando com a formao do chamado complexo de ataque membrana (MAC,
composto de vrias molculas de C9).
Alm da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolticos formados pela
ativao desse sistema:
Fenmenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extenso, C4a, so produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberao de histaminas pelos
mastcitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatao. Por esta ao,
elas so chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastcitos
envolvidos na reao anafiltica). O C5a tambm ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do cido
araquidnico nos neutrfilos e moncitos.
135
Adeso, quimiotaxia e ativao dos leuccitos. O C5a (e o C3a) um agente quimiottico potente para
os neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos.
Opsonizao e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede
bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrfilos e macrfagos, os quais
apresentam receptores de superfcie para esses fragmentos do complemento.
Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptdeos vasoativos a partir de protenas plasmticas. A
ativao deste sistema resulta na liberao da bradicinina, um nonapeptdio vasoativo que aumenta a
permeabilidade vascular e causa contrao do msculo liso, dilatao de vasos sanguneos e dor quando
injetada na pele.
Sistema da coagulao: este sistema e a inflamao so processos que esto intimamente relacionados. O
sistema da coagulao est dividido em duas vias (a via intrnseca e a via extrnseca) que convergem,
culminando na formao da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinognio, a principal ligao entre o
sistema da coagulao e a inflamao.
METABLITOS DO CIDO ARAQUIDNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS

Quando as clulas so ativadas por diversos estmulos, os lipdios em suas membranas so rapidamente
remodelados para gerar mediadores lipdicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ou
extracelulares que afetam diversos processos biolgicos, incluindo a inflamao e a homeostasia.
O cido araquidnico um cido graxo poli-insaturado contendo 20 tomos de carbono (cido 5,8,11,14-
eicosatetraenoico) derivado da dieta ou da converso do cido graxo essencial, cido linoleico. Ele no se encontra livre
na clula, mas na forma esterificada de fosfolipdio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a ao da
fosfolipase A2, que pode ser ativada por fatores fsicos, qumicos e mecnicos ou por outros mediadores (como a C5a).
Os metablitos do cido araquidnico (tambm chamados de eicosanoides) so sintetizados por duas classes de
enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas).
Estes eicosanoides se unem aos receptores ligados protena G de vrios tipos celulares e podem mediar virtualmente
cada passo da inflamao.
A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do cido araquidnico:
Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2:
enzima cuja produo induzida pelo processo inflamatrio; admite-se ainda a COX-3: presente no centro
termoregulador do hipotlamo), leva a gerao das prostaglandinas. As mais importantes no processo
inflamatrio so PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) e a TxA2 (tromboxano). Note que o nmero indicado
em cada representao significa o nmero de ligaes duplas no composto.
O TxA2, um potente agente de agregao plaquetria e vasoconstrictor, instvel e rapidamente
convertido na sua forma inativa (TxB2).
A prostaciclina (PGI2) um vasodilatador e um potente inibidor da agregao plaquetria; tambm
potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiottico de outros mediadores.
As prostaglandinas tambm esto envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causa
hiperalgesia, pois torna a pele sensvel aos estmulos dolorosos.
A PGD2, junto a PGE2 e PGF2, causa vasodilatao e aumenta a permeabilidade das vnulas ps-
capilares, potencializando, assim, o edema.
5
OBS : Vale salientar, entretanto, que a COX-1 responsvel no somente pela produo de prostaglandinas envolvidas
na inflamao, mas tambm atua na homeostasia (como no balano hidroeletroltico nos rins e do tnus vascular basal).
Por outro lado, a COX-2 s estimula a produo de prostaglandinas envolvidas na reao inflamatria. Os anti-
inflamatrios no-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, so inibidores da cicloxigenase
(como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a inibio da COX-1,
importante no processo de homeostasia.
Via da lipoxigenase: os produtos iniciais so gerados por trs lipoxigenases diferentes que s esto presentes
em algumas clulas. A 5-lipoxigenase (5-LO) a enzima predominante nos neutrfilos. Os leucotrienos, alm
de potentes agentes quimiotticos e ativadores das respostas dos neutrfilos, so muito mais potentes do que a
histamina com relao ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.
FATOR DE ATIVAO DAS PLAQUETAS (PAF)

O PAF outro mediador bioativo derivado dos fosfolipdios que exerce suas aes atravs de um receptor ligado
a uma nica protena G e seus efeitos so regulados por uma famlia de PAF acetil-hidrolases. Vrios tipos celulares,
incluindo plaquetas, basfilos (e mastcitos), neutrfilos, moncitos/macrfagos e clulas endoteliais, podem produzir
PAF.
Alm da estimulao das plaquetas, o PAF causa vasoconstrio e broncodilatao. Ele tambm causa um
aumento da adeso leucocitria no endotlio (aumentando a agregao dos leuccitos mediada pelas integrinas),
quimiotaxia, degranulao e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentos
da inflamao.
136
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
As citocinas so protenas produzidas por vrios tipos celulares (principalmente linfcitos e macrfagos ativados,
mas tambm clulas do endotlio) que modulam a funo de outros tipos celulares.
Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): so duas principais citocinas que participam do
processo inflamatrio. Elas so produzidas principalmente pelos macrfagos ativados. A secreo de TNF e IL-1
pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, leso fsica e vrios tipos
de estmulos inflamatrios. No endotlio, eles induzem a sntese de molculas de adeso endotelial e
mediadores qumicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanoides e xido
ntrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistmicas da fase aguda associadas a
infeces ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc.).
Quimiocinas: so uma famlia de protenas pequenas que agem primariamente como quimiotticos para tipos
especficos de leuccitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana ligados
protena G.
XIDO NTRICO
O NO, um mediador pleiotrpico da inflamao, foi descoberto como um fator liberado pelas clulas endoteliais
que causava vasodilatao, relaxando o msculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de
relaxamento derivado do epitlio (FRED). O NO sintetizado a partir da L-arginina pela enzima xido ntrico sintase
(NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reaes inflamatrias. Ele um
potente vasodilatador devido a sua ao no msculo liso vascular. Alm disso, o NO reduz a agregao plaquetria.
Assim, a produo de NO um mecanismo compensatrio endgeno que reduz as respostas inflamatrias. Ocorrem
anormalidades na produo endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertenso.
RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGNIO

Os radicais livres derivados do oxignio podem ser liberados pelos leuccitos no meio extracelular aps a
exposio a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou aps uma provocao fagocitria. A liberao desses
potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro. Elas esto implicadas nas seguintes reaes:
Leso clula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade vascular;
Inativao de antiprotease;
Leso de outros tipos de clula.
NEUROPEPTDIOS
Os neuropeptdios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanoides discutidos anteriormente, participam na
deflagrao e propagao da resposta inflamatria. Os pequenos peptdeos, como a substncia P e a neurocinina A,
pertencem a uma famlia de neuropeptdios traquicininas produzidas no sistema nervoso central e perifrico.
A substncia P tem muitas funes biolgicas, incluindo a transmisso de sinais dolorosos, regulao da
presso sangunea, estimulao da secreo pelas clulas endcrinas e aumento da permeabilidade vascular.
EFEITOS SISTMICOS DA INFLAMAO

Os efeitos sistmicos da inflamao ocorrem por decorrncia das reatividades dos fatores exgenos agressores
com os mecanismos de defesa do corpo como tambm por liberao das prprias citocinas endgenas, bem como o
produto do seu metabolismo. Os efeitos sistmicos incluem, entre outros:
Febre causada pela liberao de IL-1, IL-2, IL-6 e Fator de Necrose Tumoral (FNT), considerados agentes
pirognicos endgenos. IL-1 e FNT interagem com receptores vasculares nos centros termorreguladores do
hipotlamo, induzindo a ao da cicloxigenase-3 (COX-3), que quebra cido araquidnico em prostaglandina E2
(PGE2), resultando na estimulao dos nervos autonmicos, vasoconstrico dos vasos cutneos e reteno de
calor na forma de febre.
Leucocitose que ocorre devido a dois fatores: (1) liberao acelerada de clulas medulares, induzida por IL-1 e
FNT; e (2) proliferao dos precursores na medula ssea por fatores estimulantes de colnia (FEC);
Elaborao de protenas de fase aguda pelo fgado (por exemplo: protena C reativa, amiloide A) induzida pela
liberao de IL-1, FNT e IL-6;
Outras reaes de fase aguda como sonolncia, perda de apetite, hipotenso e liplise.
RESULTADOS DA INFLAMAO AGUDA

Resoluo completa: o prprio processo inflamatrio foi capaz de destruir o agente nocivo e, por conseguinte, o
processo foi atenuado por substncias cujas funes se remetem para tais fins (como o NO). Neste caso, o
exsudato que eventualmente surgiu na regio do foco inflamatrio reabsorvido e a rea lesada restaurada.
Este caso, portanto, ocorre normalmente quando a leso limitada, de curta durao ou quando houver pouca
destruio tissular e as clulas parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas.
137
Cicatrizao pela substituio do tecido conjuntivo: ocorre aps uma destruio tecidual considervel, quando a
leso inflamatria envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de
fibrina.
Formao de abscesso: coleo localizada de secreo purulenta, clulas necrosadas, neutrfilos e o
microrganismo morto que desencadeou o processo.
Progresso tecidual a inflamao crnica: a transio de aguda para crnica ocorre quando no h uma
resoluo da resposta inflamatria aguda devido persistncia do agente nocivo ou a alguma interferncia com
o processo normal de cicatrizao.
138
PATOLOGIA: INFLAMAO CRNICA
A inflamao crnica considerada um tipo de inflamao prolongada (semanas ou meses depois da instalao
da inflamao aguda) na qual a destruio tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem simultaneamente.
Para se entender a instalao da
chamada fase crnica da inflamao,
devemos descrever os possveis destinos
do processo inflamatrio agudo:
Resoluo completa;
Cicatrizao pela substituio do
tecido conjuntivo;
Formao de abscesso (coleo
localizada de secreo purulenta,
constituda de tecido destrudo,
clulas inflamatrias e bactrias
piognicas);
Progresso tecidual a inflamao
crnica. Isso pode se seguir
inflamao aguda, ou a reposta
pode ser crnica praticamente
desde o incio. A transio de
aguda para crnica ocorre quando
no h uma resoluo da resposta
inflamatria aguda devido
persistncia do agente nocivo ou a
alguma interferncia com o
processo normal de cicatrizao.
Apesar de poder ser a continuao de uma inflamao aguda, como descrito anteriormente, a inflamao crnica
frequentemente comea de maneira insidiosa como uma reao pouco intensa, geralmente assintomtica. Este ltimo
tipo de inflamao crnica a causa de dano tecidual em algumas das doenas humanas mais comuns e debilitantes,
como a artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e as doenas pulmonares crnicas.
CARACTERSTICAS DO PROCESSO INFLAMATRIO CRNICO

Enquanto que o processo inflamatrio agudo se caracteriza por eventos vasculares, formao de edema e
presena marcante de neutrfilos no foco inflamatrio, o processo inflamatrio crnico apresenta particularidades que
divergem da inflamao aguda:
desencadeado por um processo inflamatrio agudo prvio no eficiente, de modo que o agente agressor ainda
persista, desencadeando os mediadores que promovem a instalao da inflamao crnica;
Os focos inflamatrios so caracterizados por infiltrados celulares mononucleares: linfcitos, macrfagos
(chegam com cerca de 24 48h depois de instalado o processo inflamatrio) e plasmcitos. Os eosinfilos,
mastcitos e neutrfilos s surgem caso o agente agressor persista no processo lesivo. As concentraes de
neutrfilos so muito menores quando comparadas s da inflamao aguda;
Proliferao de fibroblastos e vasos sanguneos (angiognese);
Aumento do tecido conjuntivo com deposio de colgeno e tecido fibrosado;
Destruio tissular: o processo inflamatrio, ao tentar debelar o agente agressor, passa a destruir por meio de
suas enzimas o tecido da regio onde o processo se instalou.
um processo especfico (diferentemente da inflamao aguda que, mais primitiva filogeneticamente,
inespecfica) e mais sofisticado (envolvendo apresentaes antignicas e mais outras reaes caractersticas da
resposta imune adaptativa).
CAUSAS DA INFLAMAO CRNICA

A inflamao crnica surge nas seguintes situaes:
Nas infeces persistentes por determinados micro-organismos, como o bacilo da tuberculose, o Treponema
pallidum (causador da sfilis) e determinados vrus, fungos e parasitas.
A exposio prolongada a agentes potencialmente txicos e nocivos, sejam eles endgenos ou exgenos. Um
exemplo de agente exgeno a slica, material no-degradvel que, quando inalado por longos perodos, causa
139
uma doena pulmonar inflamatria conhecida como silicose. A aterosclerose considerada uma doena
inflamatria crnica da parede arterial induzida por componentes endgenos (lipdios txicos do plasma).
Autoimunidade (como o caso das doenas autoimunes). Nessas doenas, os auto-anticorpos desencadeiam
uma reao imunolgica que se autoperpetua, causando leso tecidual e inflamao crnicas. Como exemplo:
artrite reumatoide e o lpus eritematoso.
INFILTRADO CELULAR MONONUCLEAR

O macrfago a clula dominante na inflamao crnica (enquanto que na inflamao aguda, o
polimorfonuclear neutrfilo), sendo acompanhado, logo ento, por linfcitos e plasmcitos.
MACRFAGOS
Os macrfagos so um dos componentes do sistema fagocitrio mononuclear. Este consiste de clulas
intimamente relacionadas que se originam na medula ssea, incluindo moncitos sanguneos e macrfagos tissulares.
De uma forma geral, os moncitos e os macrfagos so a mesma clula, porm os moncitos esto localizados no
sangue, ao passo em que os macrfagos, nos tecidos: os macrfagos so derivados dos moncitos do sangue perifrico
que foram induzidos a migrar atravs do endotlio por agentes qumicos (C5a, fibrinopeptdios, citocinas, FCDP fator
de crescimento derivado de plaquetas, etc.).
Eles esto difusamente espalhados no tecido conjuntivo ou localizados em rgos como o fgado (clulas de
Kupffer), bao, linfonodos, sistema nervoso central (micrglia), alvolos pulmonares e ossos (osteoclastos). A meia vida
dos moncitos sanguneos de cerca de 1 dia, enquanto um macrfago tissular sobrevive por vrios meses ou anos.
Como discutido anteriormente, os moncitos comeam a migrar para os tecidos extravasculares logo no incio da
inflamao aguda e, em 48 horas, podem constituir o tipo celular predominante. O extravasamento dos moncitos
tambm governado por molculas de adeso e mediadores qumicos quimiotticos e de ativao. Quando o moncito
chega ao tecido extravascular, transforma-se em uma clula fagocitria maior, o macrfago.
Os macrfagos podem ser ativados por uma variedade de estmulos, incluindo as citocinas (INF-, por exemplo)
secretadas pelos linfcitos T ativados e pelas clulas NK. Os macrfagos ativados secretam uma variedade de produtos
biologicamente ativos que, se no controlados, resultam na leso tecidual e fibrose caractersticas da inflamao
crnica. Estes produtos agentes nocivos como os micro-organismos e iniciam o processo de reparao, alm de serem
responsveis por boa parte da leso tecidual na inflamao crnica (uma vez que a destruio tecidual uma das
principais caractersticas da inflamao crnica).
1
OBS : A presena de neutrfilos no foco inflamatrio significa que o agente agressor que desencadeou a inflamao
aguda ainda persiste no processo nocivo.
LINFCITOS
Os linfcitos so mobilizados tanto nas
reaes imunolgicas humorais quanto celulares, e
at mesmo nas reaes inflamatrias no-
imunolgica. Em algumas reaes inflamatrias
crnicas intensas, o acmulo de linfcitos,
plasmcitos e clulas apresentadoras de antgenos
pode assumir as caractersticas morfolgicas dos
rgos linfoides, especialmente dos linfonodos, at
mesmo com centros germinativos bem
desenvolvidos. Esse padro de organognese
linfoide geralmente vista na sinvia de paciente
com atrite reumatoide de longa durao.
Os linfcitos e macrfagos interagem de maneira bidirecional e essas reaes desempenham um papel
importante na inflamao crnica. Os macrfagos apresentam os antgenos via MHC aos linfcitos T e produzem
citocinas (como a IL-12) que estimulam a resposta que ser desencadeada por estas clulas T. Os linfcitos ativados
produzem citocinas e uma delas, o IFN-, o principal ativador dos macrfagos.
OBS: A interao macrfago/linfcito de extrema importncia no s para os processos de resposta imunolgica

(celular). Mas tambm para o processo de patognese dos granulomas. Os linfcitos ativados secretam linfocinas: fator
quimiottico monocitrio; fator inibidor da migrao de macrfagos; fator ativador de macrfagos (IFN- e IL-4). Os
macrfagos ativados secretam monocinas: IL-1 e TNF; fatores de crescimento de vasos, fibroblastos e fibrose; espcies
reativas do oxignio.
PLASMCITOS
Os plasmcitos so clulas originadas da diferenciao dos linfcitos B. Naquela forma, a clula capaz de
secretar anticorpos que agem como opsoninas para auxiliar o reconhecimento e fagocitose do micro-organismo que
persiste no estmulo nocivo.
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O plasmcito representa uma das principais clulas da inflamao crnica. Seu ncleo excntrico (chamado
pelos citologistas como em roda de carroa), com citoplasma basfilo e um complexo de Golgi bastante desenvolvido
que aparece nos cortes histolgicos como um halo claro prximo ao ncleo.
muito comum nas conhecidas osteomielites crnicas.
EOSINFILOS
Os eosinfilos so abundantes nas reaes imunolgicas mediadas pela IgE e nas infeces parasitrias. Eles
possuem grnulos que contm protena bsica principal, uma protena altamente catinica que txica para os parasitas
mas tambm causa lise das clulas epiteliais dos mamferos.
MASTCITOS
Os mastcitos esto amplamente distribudos no tecido conjuntivo e participam tanto da reao inflamatria
aguda quanto da crnica. Elas expressam na superfcie o receptor que liga a poro Fc da IgE (FcRI). Nas reaes
agudas, a IgE ligada aos receptores Fc das clulas reconhece os antgenos de maneira especfica e as clulas sofrem
degranulao e liberam mediadores, como a histamina e os produtos da oxidao do cido araquidnico. Esse tipo de
resposta ocorre durante as reaes anafilticas a alimentos, picada de insetos ou drogas.
3
OBS : Cortes histolgicos mostrando a inflamao crnica pulmonar apresentam diferenas claras entre cortes
mostrando a inflamao aguda pulmonar. Na primeira, demonstra-se algumas caractersticas histolgicas: (1) coleo de
clulas crnicas; (2) destruio do parnquima (os alvolos normais so substitudos por espaos revestidos de epitlio
cuboide); (3) substituio por tecido conjuntivo; (4) o interstcio torna-se mais espesso, com proliferao de fibroblastos
que liberam colgeno (ganhando caractersticas histolgicas de rgos linfoides). J na segunda, ou seja, na inflamao
aguda (broncopneumonia aguda), v-se que os neutrfilos enchem os espaos alveolares e os vasos sanguneos esto
congestionados.
4
OBS : A pneumonia intersticial pelo vrus Influenza e a sinovite crnica da artrite reumatoide so exemplo de processos
inflamatrios que j se iniciam com aspecto crnico, sem ser necessrio a instalao prvia de inflamao aguda.
5
OBS : Imunidade humoral x Imunidade celular:
Imunidade humoral: tipo de resposta imune adquirida cujos anticorpos produzidos esto localizados livres no
plasma. A funo deste tipo de resposta a mesma desempenhada pelos anticorpos: neutralizao do
antgenos (ligao ntima do anticorpo com o antgeno fazendo com que este perca sua constituio espacial
elementar, eliminando a sua antiga afinidade por um receptor alvo), opsonizao (facilitao da fagocitose),
citotoxicidade dependente de anticorpo e ativao do sistema complemento (responsvel por realizar a lise de
micro-organismos, fagocitose de micro-organismos opsonizados com fragmentos do complemento e inflamao),
sendo este ativado mediante o anticorpo ou no.
Imunidade celular: A imunidade mediada por clulas (IMC) a funo efetora dos linfcitos T e atua como um
mecanismo de defesa contra os micro-organismos que sobrevivem dentro dos macrfagos ou que infectam
clulas no-fagocticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular um tipo de imunidade especfica
(imunidade adquirida ou adaptativa).
Imunidade humoral Imunidade celular

A fase efetora se caracteriza pela A fase efetora se caracteriza pela destruio de
neutralizao dos antgenos antgenos intracelulares (como vrus e bactrias
extracelulares (localizados no com ciclo intracelular) por meio do complexo
plasma) por meio do complexo Ag- APCMHC LTTCR.
Ig (produzidos pelos linfcitos B); H uma transferncia de clulas T para
H uma transferncia de anticorpos desencadear a resposta celular.
no intuito de realizar a neutralizao Os linfcitos T ativam o macrfago (por meio do
ou a opsonizao. IFN-), deixando-o capaz de debelar o antgeno
por si s.
MOTIVOS DA PERSISTNCIA DO AGENTE AGRESSOR

Veremos agora que alguns agentes agressores podem persistir independentemente da potncia do processo
inflamatrio que o acometeu. Esta capacidade de persistncia pode estar ligada sua natureza:
Materiais insolveis, inertes e no-antignicos: corpos estranhos, estacas, vidros, silicone, substncias oleosas);
Micro-organismos intracelulares: bactrias (hansenase, tuberculose, sfilis), fungos (Paracoccidioidomicose,
cromomicose, esporotricose); parasitas (doenas de Chagas); sarcoidose; infeces virais.
CLASSIFICAO DA INFLAMAO CRNICA

A inflamao crnica pode ser dividida em: inflamao crnica inespecfica e em inflamao crnica
especfica (ou granulomatosa). Esta subdividida ainda em imunitria e no-imunitria.
141
INFLAMAO CRNICA INESPECFICA

o tipo de inflamao crnica em que o exsudato inflamatrio crnico e a proliferao de vasos se dispem de
uma maneira irregular, de forma que no se tem indcios do agente etiolgico, no podendo chegar a um diagnstico
concreto.
Por no formar um granuloma organizado, no haver uma referencia ou um modelo de destruio tecidual. Por
este motivo, o diagnstico etiolgico quase que impossvel.
INFLAMAO CRNICA GRANULOMATOSA

O exsudato inflamatrio crnico se dispe na forma de pequenos ndulos (ndulos granulomatosos).
Dependendo da sua constituio, possvel evidenciar com clareza o agente etiolgico. Este tipo de inflamao crnica
pode ser subdividida em imunitria e no-imunitria.
Imunitria (granulomas imunes): h a presena de macrfagos e linfcitos T.
No-imunitria (granuloma de corpos estranhos): linfcitos T no esto presentes (caracterstica de
infeces por corpos estranhos).
INFLAMAO CRNICA GRANULOMATOSA

A inflamao granulomatosa um padro distinto de reao inflamatria crnica caracterizada pelo acmulo
focal de macrfagos ativados, que geralmente desenvolvem uma aparncia epitelioide (semelhante ao epitlio). Sua
gnese est intimamente relacionada com as reaes imunolgicas.
A tuberculose o prottipo da doena granulomatosa, mas a sarcoidose, a doena da arranhadura do gato, o
linfogranuloma inguinal, a hansenase, brucelose, sfilis, algumas infeces micticas, a beriliose e as reaes a lipdios
irritantes tambm esto inclusas.
Um granuloma um foco de inflamao crnica consistindo de agregados microscpicos de macrfagos
transformados em clulas semelhantes a clulas epiteliais cercadas por um colar de leuccitos mononucleares,
especialmente linfcitos e, ocasionalmente, plasmcitos.
Existem dois tipos de granulomas, que diferem quanto a sua patogenia. (1) Granulomas de corpos estranhos
que so provocados por corpos estranhos relativamente inertes. Tipicamente, os granulomas por corpos estranhos se
formam quando materiais como o talco, suturas ou outras fibras so grandes o suficiente para impedir a fagocitose por
um nico macrfago e no provocam uma resposta inflamatria. As clulas epitelioides e as gigantes se formam e
aderem superfcie do corpo estranho, envolvendo-o. (2) Granulomas imunes so causados por partculas insolveis,
tipicamente micro-organismos, que so capazes de induzir uma resposta imunolgica celular. Nessas, os macrfagos
engolfam o material estranho, processam-no e apresentam parte dele aos linfcitos T apropriados, ativando-os. As
clulas T que reagem produzem citocinas, como a IL-2, que ativam outras clulas T, perpetuando a resposta, e o IFN-,
que importante na ativao dos macrfagos e na sua transformao em clulas epitelioides.
PATOGNESE DOS GRANULOMAS

A reao primordial para a patognese dos granulomas a interao macrfagos/linfcitos (ver OBS). O
moncito circulante no sangue deixa este compartimento para alcanar os tecidos, j na forma de macrfagos. Aps
fagocitar e processar o antgeno, o macrfago apresenta um eptopo (sequncia de aminocidos patognicos derivados
do agente invasor) ao linfcito T. Aps esta apresentao antignica, o LT ativado libera IFN- que ativa o macrfago,
tornando-o mais reativo e agressivo do ponto de vista imunolgico por meio do aumento da produo das enzimas
lisossomais e de radicais reativos do oxignio. O macrfago ativado (tambm conhecido como clula epitelioide) tambm
libera proteases, metablitos do cido araquidnico e fatores de crescimento angiognicos (que estimula a proliferao
de vasos), englobando a regio lesada, formando o granuloma complexo (imune).
O esquema acima demonstra o processo que segue aps uma reao inflamatria aguda cuja reposta no foi
suficiente para debelar o agente agressor. Uma vez no eliminado, o mediadores qumicos fazem com que a regio
onde est localizado o agente nocivo seja inundada por macrfagos. Se este agente agressor apresentar um carter
imunognico, o granuloma que se formar na regio classificado como granuloma epitelioide complexo. Caso o
agente agressor no apresente imunogenicidade (como um corpo estranho, por exemplo), ou seja, que no capaz de
ativar o linfcito T, o granuloma formado o granuloma puro.
142
6
OBS : Resumo da formao do granuloma epitelioide complexo: o macrfago apresenta o antgeno processado aos
linfcitos T auxiliares. Estes liberam linfocinas (fator quimiottico monocitrio, fator inibidor da migrao, fatores
ativadores de macrfagos: IFN-, IL-4 e FNT). Desta maneira, ocorre o acmulo e a ativao dos macrfagos (clulas
epitelioides) recrutados para regio. Estas clulas epitelioides passam a secretar ento as monocinas (favorecendo a
proliferao de fibroblastos e fibrose), fatores quimiotticos para outros tipos celulares (linfcitos, plasmcitos, etc) e
fatores de crescimento de vasos (promovendo a angiognese para a nutrio do granuloma). Pode haver tambm a
produo de produtos txicos aos tecidos (metablitos do oxignio e proteases).
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OBS : Resumo da formao do granuloma puro (tipo corpo estranho): diferentemente do antgeno que
desencadeou a formao do granuloma epitelioide complexo, este tipo de granuloma formado a partir de um agente
invasor no-imunognico. Deste modo, s haver a formao arranjos nodulares de histicitos. A ativao deste
histicito no se d de maneira eficiente.
MORFOLOGIA DO GRANULOMA EPITELIOIDE COMPLEXO (IMUNITRIO)

O granuloma epitelioide complexo aquele formado aps uma apresentao antignica (com a participao de
macrfagos e linfcitos T). Com isso, este granuloma caracterizado por pequenas colees de clulas epitelioides
(macrfagos altamente ativados) circundados por um halo de linfcitos.
Os macrfagos ativados so chamados de clulas epitelioides por lembrarem o formato das clulas da camada
espinhosa da epiderme. Estas clulas apresentam-se agrupadas com formatos variados: redondas, ovais ou fusiformes
com citoplasma abundante e eosinfilo (quando coradas, tornam-se vermelhas). Vale salientar que estas clulas
epitelioides esto mais voltadas com a secreo extracelular de mediadores qumicos do que com a realizao do
processo de fagocitose (sendo este processo realizado pelo macrfago comum).
comum encontrar tambm, neste tipo de granuloma, clulas gigantes multinucleadas (formadas pela fuso
de cerca de 20 macrfagos) do tipo Langhans (os ncleos se dispem na periferia com um aspecto que lembra uma
ferradura) ou do tipo corpo estranho (os ncleos esto dispostos na forma de uma colina longitudinal no centro da
clula gigante; esta clula no to comum no granuloma complexo). Esta fuso favorece a potencialidade da clula
fagoctica. Dependendo da etiologia do processo inflamatrio crnico, podemos encontrar tambm neste granuloma as
seguintes clulas: plasmcitos, eosinfilos (em processos de parasitismo helmntico), neutrfilos (em processos
fngicos), mastcitos.
No interior do granuloma, pode ser observado ainda o desenvolvimento de processos necrticos causados
principalmente pela liberao de radicais livres pelas clulas inflamatrias ativadas. A necrose encontrada nos
granulomas pode ser do tipo: supurativa (necrose rica em neutrfilo, caracterstica da doena da arranhadura do gato,
causada por uma bactria gram-negativa), caseosa (tipo de necrose tpica da tuberculose e da toxoplasmose), fibrinoide.
Envolvendo toda esta coleo de clulas e, consequentemente o agente agressor, encontramos um halo de
proliferao de fibroblastos com o objetivo de impor limites celulares ao processo inflamatrio. As vantagens da
produo deste granuloma so, portanto:
Formao de um microambiente isolado capaz de destruir o agente agressor ou de prevenir a disseminao do
mesmo;
Formao do processo inflamatrio com participao do sistema imunolgico, o que torna o processo mais
eficaz;
8
OBS : Indivduos que tenham imunodeficincia natural ou adquirida, com perda da atividade do sistema imunolgico,
apresentam uma deficincia na diferenciao dos macrfagos em clulas epitelioides, favorecendo com que este
indivduo tenha infeces oportunistas.
9
OBS : So exemplos de inflamaes granulomatosas:
Tuberculose: ocorre a formao de granulomas tuberculosos. Este histologicamente caracterizado por
apresentar uma coleo nodular constituda de clulas de Langhans e clulas epitelioides, com um halo de
linfcitos envolvendo-o. Frequentemente nota-se a presena de necrose caseosa central (restos de tecido
necrosado no identificado). Este padro de granuloma tambm apresentado por doenas causadas por
fungos, como a histoplasmose. Por este motivo, a presena de necrose caseosa no uma caracterstica
patognomnica, mas remete, na maioria das vezes, ao diagnstico de tuberculose. Para o diagnstico
diferencial, procura-se o bacilo causador da tuberculose em meio ao foco granulomatoso (por meio de colorao
especial de Ziehl-Neelsen).
Sarcoidose: doena granulomatosa autoimune de etiologia desconhecida caracterizada pela apario de
granulomas no-caractersticos nos pulmes e na pele (na forma de pequenas ppulas) principalmente. O
granuloma da sarcoidose se caracteriza principalmente pela grande quantidade de macrfagos ativados
(formados basicamente pelas clulas epitelioides) envoltos por um halo de linfcitos. H ainda a presena de
corpsculos asteroides (que no patognomnico, apenas indicativo). No h a presena de necrose.
Doena da arranhadura do gato: uma doena granulomatosa causada por um bacilo gram-negativo obtido
pelo ataque das garras do gato. H a formao de granulomas repletos de clulas epitelioides. No centro destes
granulomas, encontra-se necrose com a presena de neutrfilos.
143
Hansenase: doena granulomatosa que se manifesta por manchas esbranquiadas, indolores ou por placas
densas causada pela Mycobacterium leprae. importante a classificao da hansenase por meio dos
granulomas, pois na chamada hansenase tuberculose observa-se a formao de granulomas repletos de
clulas epitelioides similar ao granuloma da tuberculose (entretanto, no apresenta necrose caseosa central).
Alm dessas clulas epitelioides, encontra-se tambm macrfagos e linfcitos. Se o indivduo apresentar uma
queda da imunidade, o granuloma passa a ser inundado por macrfagos inativos (devido a consequente queda
na produo de clulas epitelioides), a bactria passa a se proliferar e os granulomas passam a apresentar
histicitos. Com a queda da imunidade, aumenta tambm o nmero de leses na pele.
Sfilis: uma doena sexualmente transmissvel causada por uma espiroqueta chamada Treponema pallidum. A
forma terciria desta doena caracterizada pela formao de granulomas cutneos repletos de plasmcitos.
Doena de Crohn: doena inflamatria intestinal que compromete todo o trato gastrintestinal (da boca ao nus),
sendo caracterizada pela formao de granulomas na parede intestinal.
Doena Causa Reao Tecidual

Tuberculose Mycobacterium Tubrculo no caseoso: foco de clulas epitelioides, circundadas por fibroblastos,
tuberculosis linfcitos, histicitos, clulas gigantes de Larghans ocasionais.
Tubrculo caseoso: fragmentos granulares amorfos centrais, perda de todo o detalhe
celular, infiltrado de plasmcitos, granulomas e tipos epitelioides.
Lepra Mycobacterium leprae Leso microscpica ou macroscopicamente visvel, camada envolvente de histicitos,
Sfilis Treponema pallidum infiltrado de plasmcitos; as clulas centrais so necrticas sem perda do contorno
celular (necrose coagulativa)
Doena da Bacilos gram-negativos Granuloma arredondado ou estrelado, contendo restos granulares centrais e neutrfilos
arranhadura do reconhecveis; clulas gigantes raras
gato
Esquistossomose Schistosoma mansoni Embolia por ovos circundados por eosinfilos
Silicose, berilose Metais inorgnicos e Comprometimento pulmonar, fibrose

poeiras
Sarcoidose Desconhecida Granuloma no-caseoso: clulas gigantes (tipo Langhans ou corpo estranho);
asteroides nas clulas gigantes; concreo calcificada concntrica; sem micro-
organismos
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OBS : Pneumonia bacteriana Pneumonia intersticial Tuberculose.
A pneumonia bacteriana (sempre caracterizada como um processo inflamatrio agudo) se difere da
tuberculose previamente descrita no s por se tratar de um processo agudo. Cortes histolgicos demonstram
claramente uma grande exsudao de polimorfonucleares neutrfilos para a luz dos alvolos (da a dificuldade
respiratria, devido ao edema e secrees alveolares da pneumonia).
A pneumonia intersticial causada por infeces virais (principalmente na infncia, sendo uma importante causa
de morte). Trata-se de um processo inflamatrio subagudo ou crnico inespecfico (no apresenta
granuloma caracterstico, sendo impossvel determinar um diagnstico etiolgico) no qual no h um acmulo de
exsudato nos alvolos, mas sim, um acmulo de linfcitos nos septos que os divide. Diferentemente da
tuberculose, em que h uma destruio dos septos interalveolares, caso o exsudato de linfcitos seja drenado,
os septos podem voltar integridade nesta patologia.
9
A tuberculose, como descrito na OBS , caracterizada pela produo de granulomas com necrose caseosa
central. Estes granulomas, caso seja cessada a inflamao, geralmente destroem os septos interalveolares,
deixando no lugar uma regio cicatricial (sequela). H, neste caso, um comprometimento da funo pulmonar na
regio onde o granuloma se instalou.
GRANULOMA PURO (OU NU)

O granuloma puro formado a partir da reao inflamatria a um material insolvel no-antignico (como fio de
sutura, silicone, etc.). Este material desencadeia uma inflamao aguda cujos neutrfilos so incapazes de suprimi-lo.
Com isso, o agente nocivo persiste no processo agressor, o que desencadeia uma ativao macrofgica parcial no
imunolgica: formao do granuloma sem elementos acessrios. As poucas clulas epitelioides e as gigantes se aderem
superfcie do corpo estranho, envolvendo-o.
A formao deste granuloma evita, portanto, uma inflamao aguda persistente e destrutiva.
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PATOLOGIA: REPARO CELULAR (CICATRIZAO)
Como a destruio tecidual na inflamao crnica envolve as clulas parenquimatosas e a estrutura do estroma,
a reparao deste tecido no pode ser realizada apenas por meio da regenerao das clulas do parnquima. Portanto,
a reparao envolve substituio por tecido conjuntivo, que com o tempo, produz fibrose e cicatrizao.
Didaticamente, distinguem-se quatro componentes neste processo:
Formao de novos vasos sanguneos (angiognese);
Migrao e proliferao de fibroblastos;
Deposio de matriz extracelular (MEC);
Maturao e reorganizao do tecido fibroso, processo conhecido como remodelagem.
Quatro etapas fundamentam a angiognese: (1) degradao enzimtica da membrana basal do vaso de origem;
(2) migrao das clulas endoteliais; (3) proliferao das clulas endoteliais; (4) maturao e organizao nos tubos
capilares. Pelo menos dois fatores de crescimento so importantes na induo da angiognese: fator de crescimento
de fibroblastos bsico (FCFb), que pode mediar todas as etapas na angiognese; e fator de permeabilidade vascular
ou fator de crescimento endotelial vascular (FPV, FCEV), que causam angiognese e permeabilidade aumentada.
A migrao e proliferao dos fibroblastos (2 mecanismo) tambm so mediadas por fatores de crescimento,
como o FCDP, FCE, FCF e TGF- (sendo este um fator crtico no favorecimento da deposio de tecido fibroso). Este
induz a migrao e proliferao dos fibroblastos, assim como sntese aumentada e degradao reduzida de colgeno
que ser depositado na MEC. Portanto, acredita-se que o TGF- desempenhe um papel importante na fibrose
inflamatria crnica.
CICATRIZAO DE FERIDAS
Dependendo do tipo da leso, a cicatrizao pode se desenvolver das seguintes maneiras:
Cicatrizao por primeira inteno: A cicatrizao de uma inciso cirrgica limpa aproximada (fenda tecidual
mnima) envolve uma sequncia cronolgica de eventos:
0 hora. A inciso inicialmente preenchida por sangue e cogulo (formado pelo sistema da coagulao
para garantir a hemostasia). O cogulo inicial composto por fibrina e fibronectina. O tecido acometido
passa a sofrer um processo inflamatrio.
3 a 24 horas. Os neutrfilos que margeiam a leso infiltram o cogulo. Comeam a surgir mitoses nas
clulas basais epiteliais; o fechamento do epitlio ocorre em 24 a 48 horas.
3 dia. Os neutrfilos so substitudos por macrfagos (estes recrutam fibroblastos por meio da
liberao de interleucinas). Neste perodo, observa-se a formao de focos de tecido de granulao.
5 dia. O espao incisional preenchido com tecido de granulao (que porventura, um rgo
provisrio como a placenta), formado pelas clulas endoteliais que chegam a regio e fibroblastos. A
neovascularizao mxima e as fibrilas de colgeno comeam a aparecer e agora a proliferao
epitelial atinge seu mximo.
Segunda semana. Ocorre proliferao dos fibroblastos e acmulo contnuo de colgeno. A inflamao e
os vasos recm-formados j desaparecem em grande parte.
Segundo ms. Agora, a fibrose consiste em tecido conjuntivo sem inflamao, coberto por epiderme
intacta.
Cicatrizao por segunda inteno: ocorre quando h perda mais extensa de tecido, como infarto, ulcerao,
formao de abscesso e grandes feridas. O tecido de granulao abundante cresce a partir das margens para
preencher o defeito, mas ao mesmo tempo a ferida contrai, isto , o defeito acentuadamente reduzido. Os
miofibroblastos contribuem para a contrao da ferida.
1
OBS : O tecido de granulao tido como um rgo provisrio, assim como classificada a placenta. Este tecido, por
apresentar uma grande concentrao de proteoglicanos, fibronectinas e plasmcitos, muito resistente a infeces. Por
isso que cirurgies podem realizar suturas nas alas intestinais (mesmo com a grande presena de bactrias na regio)
sem nenhum problema, uma vez que a ao protetora do tecido de granulao entra em vigor.
2
OBS : Por ser considerado um rgo, o tecido de granulao necessita de toda a irrigao e suprimento nutricional
suficiente para realizar a sua funo cicatricial. Por isso que pessoas desnutridas ou com deficincia de vitamina C
apresenta distrbios no processo de cicatrizao.
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MECANISMOS ENVOLVIDOS NA CICATRIZAO DA FERIDA

Trs mecanismos so importantes por influenciar no reparo das feridas:
Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF-);
Interaes entre clulas e entre clulas e matriz;
Sntese de MEC (colgeno), degradao e remodelagem.
SNTESE E DEGRADAO DE COLGENO E RESISTNCIA DA FERIDA

As fibras de colgeno so, em grande parte, responsveis pela resistncia da ferida. Os colgenos so divididos
em 15 tipos (sendo os tipos I, II e III conhecidos como os colgenos intersticiais ou de fibrila). O colgeno depositado no
incio do tecido de granulao do tipo III, que substitudo por colgeno do tipo I.
Primeiramente, a sntese de colgeno estimulada por fatores de crescimento e por citocinas secretadas pelos
leuccitos e pelos fibroblastos na cicatrizao das feridas.
O acmulo final de colgeno no depende apenas da sntese do mesmo, mas tambm da degradao (que
realizada por uma famlia de metaloprotenas dependentes do zinco). A secreo de metaloprotenas por fibroblastos e
leuccitos induzida por fatores de crescimento e citocinas, e inibida pelo TGF-.
A resistncia da ferida ao final da primeira semana de cerca de 10% do normal (depende em grande parte da
sutura cirrgica/adeso tecidual). A recuperao progressiva da fora elstica a 70 a 80% do normal no 3 ms est
associada, em primeiro lugar, sntese aumentada de colgeno, excedendo a degradao do mesmo e
subsequentemente de ligao cruzada, e ao aumento do tamanho das fibras de colgenos.
3
OBS : A cicatrizao das feridas envolve, portanto, eventos da inflamao precoce, seguida por um estgio de
fibroplasia caracterizada por tecido de granulao, seguida por deposio de matriz extracelular, remodelagem tecidual e
fibrose.
4
OBS : O processo da remodelagem consiste em um mecanismo equilibrado de sntese e degradao do colgeno.
Quando h uma sntese excessiva de colgeno, a cicatriz apresenta-se fenotipicamente defeituosa. Isso acontece em
dois casos bastante conhecidos: queloide (mais relacionado com a etnia) e a cicatriz hipertrfica.
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Queloide Cicatriz hipertrfica

Limites Ultrapassa os limites da cicatriz No ultrapassa
Aparecimento > 3 meses Precoce
Local + Clnica Mais comum acima das clavculas; Mais comum em reas de tenso ou
Principalmente no dorso e lobo superfcies;
auricular; reas flexoras principalmente;
Mais comum em negros; Pode cursar com dor e prurido.
Dor e prurido.
Regresso - A regresso rara; Geralmente refratria Regresso pode ser espontnea (6 meses a 1
ao tratamento (uma vez queloide, sempre ano); passvel de tratamento: injeo
queloide) intralesional de corticoide (tratamento mais efetivo)
Imagem
FATORES QUE MODIFICAM A QUALIDADE DA RESPOSTA INFLAMATRIA-REPARATIVA

Vrios fatores sistmicos e locais modificam a intensidade da resposta inflamatria e a qualidade do reparo. As
principais influncias so:
A adequao do suprimento sanguneo;
O estado nutricional do hospedeiro, por exemplo, ingesta de protenas e de vitamina C;
Existncia ou ausncia de infeco;
Existncia ou ausncia de diabetes melito;
Terapia intercorrente com glicocorticoides, que impede o processo inflamatrio-reparador;
Nveis adequados de leuccitos circulantes;
Local da leso;
Deficincias vasculares perifricas: varizes, aterosclerose, etc.
5
OBS : Regenerao Cicatrizao. O termo regenerao tecidual est restrito a casos como, por exemplo,
escoriaes, em que os queratincitos, ao produzirem a sua matriz extracelular (a membrana basal), fornecem uma
espcie de base para fixao das clulas que vo recobrir novamente aquela regio lesada superficialmente.
147
PATOLOGIA: DISTRBIOS HEMODINMICOS
A integridade das clulas e dos tecidos requer um equilbrio lquido normal e constante. No entanto,
anormalidades na permeabilidade vascular ou na homeostasia pode resultar em leso mesmo no cenrio de um aporte
sanguneo intacto. As principais perturbaes envolvendo a hemodinmica e a manuteno do fluxo sanguneo incluem:
edema, hiperemia, hemorragia, manuteno do fluxo sanguneo, trombose, embolia, infarto e choque.
A homeostase normal do lquido abrange a manuteno da integridade da parede do vaso, bem como a presso
intravascular e osmolaridade dentro de certas variaes fisiolgicas. As mudanas no volume vascular, presso ou
contedo proteico, ou alteraes na funo endotelial, todas afetam o movimento final da gua atravs da parede
vascular. Tal extravasamento de gua nos espaos intersticiais denominado edema e tem manifestaes diferentes
dependendo de sua localidade. A homeostase normal do lquido tambm significa manuteno do sangue como um
lquido at determinado momento quando uma leso necessita da formao de um cogulo. A coagulao em locais
inadequados (trombose) ou a migrao de cogulos (embolia) obstrui o fluxo sanguneo aos tecidos e leva morte da
clula (infarto). Reciprocamente, a inabilidade em coagular aps leso vascular resulta em hemorragia; o sangramento
local pode comprometer a perfuso do tecido regional, enquanto a hemorragia mais extensiva pode resultar em
hipotenso (choque) e morte.
EDEMA
O termo edema significa acmulo anormal de lquido nos espaos intersticiais ou nas cavidades corporais
(sendo, nestes casos, mais comumente denominado de derrame: derrame pericrdico, pleural, peritoneal ou ascite)
gerando um tipo de inchao ou tumefao. O edema pode ser:
Inflamatrio quando est relacionado permeabilidade vascular aumentada com o escape de exsudato rico em
protenas. O edema inflamatrio surge como um evento do processo inflamatrio agudo, em que as alteraes
do fluxo geram um aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de lquido, protenas e clulas
(exsudato) para o espao intersticial (hiperemia ativa).
No-inflamatrio ou hemodinmico, relacionado com o desequilbrio das foras de Starling com perda de
transudato pobre em protenas. Acontece, por exemplo, nos casos de insuficincia cardaca, em que
desequilbrios hemodinmicos causam o extravasamento de um transudato para o lquido intersticial.
Linfedema, secundrio obstruo ou diminuio da drenagem linftica (como ocorre na filariose). Neste caso,
ocorre a formao de um edema frio de pele com aspecto grosseiro, gerando ainda uma insuficincia venosa
local. Mastectomias realizadas em virtude de carcinomas (tumores de linhagem epitelial que sofrem metstase
por via linftica) de mamas podem causar linfedema de membro superior devido retirada de linfonodos da
regio axilar.
O edema pode ser localizado, como na obstruo do retorno venoso em uma extremidade ou bloqueio de um
grupo regional de linfonodos ou vasos linfticos, ou sistmico, denominado de anasarca, que um tipo de edema grave
e generalizado com tumefao tecidual subcutnea profunda. As colees edematosas nas cavidades corporais so
denominadas hidrotrax, hidropericrdio e hidroperitnio (ascite).
Normalmente, a sada de lquido para o interstcio a partir da terminao arteriolar da microcirculao quase
equilibrada pelo fluxo para dentro na terminao venular; um pequeno resduo do excesso de lquido intersticial
drenado pelos linfticos. Tanto a presso capilar elevada ou a presso osmtica coloidal diminuda pode resultar em
lquido intersticial aumentado. Qualquer lquido de edema intersticial em excesso , tipicamente, removido pela
drenagem linftica, retornando, ao final das contas, corrente sangunea via ducto linftico; claramente, a obstruo
linftica (devido cicatrizao ou tumor) tambm debilitar a drenagem lquida e resultar em edema.
Uma reteno primria de sdio (e sua associao obrigatria com a gua) na doena renal tambm leva ao
edema. Casos de sndrome nefrtica, em que o paciente perde cerca de 3g de protenas pela urina, pode causar edema.
Sndrome nefrtica e casos de insuficincia cardaca congestiva podem causar anasarca. Cirrose heptica, por
diminuio da sntese de protenas plasmticas, tambm pode gerar uma queda na presso osmtica vascular e levar
formao de edemas.
PRINCIPAIS CAUSAS DE EDEMA NO-INFLAMATRIO

Os edemas no-inflamatrios, ou seja, sem sinais de processos inflamatrios associados (calor e rubor),
aparecero sempre que houver:
Aumento na presso hidrosttica intravascular: elevaes locais na presso hidrosttica podem resultar de
drenagem venosa deficiente. Ainda que esta presso hidrosttica venosa elevada seja importante, a patognese
do edema cardaco mais complexa. A insuficincia cardaca congestiva est associada a dbito cardaco
reduzido e, portanto, perfuso renal diminuda. A hipoperfuso renal, sucessivamente, deflagra o eixo renina-
angiotensina-aldosterona, induzindo reteno de sdio e gua pelos rins (aldosteronismo secundrio). Esse
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processo presumidamente planejado para ampliar o volume intravascular e, portanto, melhorar o dbito
cardaco (via a lei de Frank-Starling) com restaurao da perfuso renal normal. Se o defeito cardaco no puder
aumentar o dbito cardaco, entretanto, a carga extra de lquido resulta somente na presso venosa elevada e,
eventualmente, edema.
Queda na presso coloidosmtica: pode resultar da perda excessiva ou sntese reduzida de albumina (como
ocorre na cirrose heptica), a protena srica mais responsvel pela manuteno da presso osmtica coloidal.
A sntese reduzida de albumina ocorre no cenrio da patologia heptica difusa ou como uma consequncia da
m nutrio proteica. Em cada caso, a presso osmtica plasmtica reduzida leva ao consequente movimento
de lquido para os tecidos intersticiais e a uma reduo no volume plasmtico resultante.
Obstruo linftica: a drenagem linftica deficiente e o consequente linfedema so, em geral, localizados; e
podem resultar de obstruo inflamatria ou neoplsica. Por exemplo, a infeco parasitria filarase causa, com
frequncia, fibrose linfondica e linftica macia na regio inguinal. O edema resultante da genitlia externa e
membros inferiores to extremo que denominado elefantase.
Reteno de sdio e gua, quando existe uma doena renal subjacente (glomerulonefrite e insuficincia renal
aguda). O sal elevado, com o acompanhamento obrigatrio da gua, causa o aumento da presso hidrosttica
(devido expanso do volume lquido intravascular) e a diminuio da presso osmtica coloidal.
PRINCIPAIS SITUAES CLNICAS COM EDEMA SISTMICO

A insuficincia cardaca congestiva (ICC) a causa mais comum de edema sistmico. Embora o aumento da
presso hidrosttica seja o principal fator, o dbito cardaco e o fluxo renal reduzidos levam ativao do eixo
renina-angiotensina-aldosterona, resultando em reteno renal de sdio e gua, que por sua vez, expande o
volume hdrico e a carga do corao, levando a posterior insuficincia cardaca e a aumento adicional da
presso hidrosttica.
A presso onctica reduzida do plasma ocorre em vrias condies, mas a mais importante a proteinria da
sndrome nefrtica. A sntese comprometida de protenas plasmticas na cirrose heptica uma outra causa
importante de presso onctica reduzida, o que faz com que o lquido se mova para fora do compartimento
vascular, provocando o edema no-inflamatrio.
O edema pulmonar um problema clnico comum visto mais tipicamente no cenrio da insuficincia ventricular
esquerda, mas tambm ocorre na insuficincia renal, sndrome da angstia respiratria aguda, infeces
pulmonares e reaes de hipersensibilidade. Os pulmes tm duas a trs vezes o seu peso normal e
seccionamento revela lquido espumoso, tingido de sangue, representando uma mistura de ar, lquido de edema
e eritrcitos extravasados. Ocorre hipertenso pulmonar.
O edema cerebral pode ser localizado (devido ao abscesso ou neoplasma) ou pode ser generalizado, como na
encefalite, crises hipertensivas ou obstruo do fluxo externo venoso do crebro. O trauma pode resultar em
edema local ou generalizado, dependendo da natureza ou extenso da leso. Com o edema generalizado, o
crebro excessivamente expandido, com sulcos estreitados e giros distendidos, mostrando sinais de
achatamento contra o crnio inflexvel.
PRINCIPAIS SITUAES CLNICAS COM EDEMA LOCALIZADO

Edema de membro inferior bilateral: obstruo ou estenose da veia cava inferior por trombose ou presso
externa, por exemplo, gestao, tumor, ascite.
Edema de membro inferior unilateral: obstruo das principais veias de efluxo de um perna, por exemplo,
trombose das veias femoral ou ilaca; veias varicosas nas pernas com retorno venoso comprometido
Causas incomuns de edema localizado: destruio ou bloqueio dos linfonodos inguinais ou linfticos, por
exemplo, filarase, exciso cirrgica, linfonodos, radiao e tumor.
MORFOLOGIA
Edema subcutneo: mas evidente nos ps, tornozelos e parte inferior das pernas (edemas gravitacionais). O
edema generalizado (anasarca) caracterizado por edema facial, sobretudo, periorbitrio.
Edema de rgos slidos: discreto aumento no tamanho e no peso, separao dos elementos
parenquimatosos e compresso da microcirculao.
Pulmes: pesados, subcreptantes e midos. Septos alargados e lquido pobre em protenas nos espaos
alveolares. Pode causar insuficincia respiratria aguda e morte por afogamento se no tratado prontamente.
HIPEREMIA E CONGESTO
Os dois termos significam aumento do volume sanguneo no tecido ou na parte afetada. A hiperemia um
processo ativo resultante do fluxo interno tecidual aumentado devido dilatao arteriolar, como no msculo esqueltico
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durante o exerccio ou em locais de inflamao. O tecido afetado avermelhado pelo congestionamento dos vasos com
sangue oxigenado.
A congesto (hiperemia passiva) um processo passivo resultante do efluxo externo deficiente de um tecido. A
parte afetada adquire uma colorao vermelho-azulada devido desoxigenao dos eritrcitos represados (cianose).
Pode ser localizada, como na obstruo venosa, ou sistmica, como na insuficincia cardaca.
Na insuficincia ventricular esquerda, os pulmes esto principalmente afetados; na insuficincia cardaca
direita, os rgos sistmicos so afetados, por exemplo, fgado, bao, com preservao dos pulmes.
A congesto e o edema, em geral, ocorrem juntos, de maneira primria visto que a congesto no leito capilar
pode resultar em edema devido transudao lquida aumentada. Na congesto de longa durao, denominada
congesto passiva crnica, a estase do sangue pouco oxigenado tambm causa hipxia crnica, que pode resultar em
degenerao celular parenquimatosa ou morte, algumas vezes, com cicatrizao microscpica.
MORFOLOGIA
Em geral, a hiperemia e a congesto esto associados ao edema. Quando agudas, os vasos esto distendidos e
os rgos esto incomumente sanguinolentos. Quando crnicas, podem levar a atrofia hipxica ou a morte das clulas
2+
parenquimatosas, ou a micro-hemorragias com deposio de Fe e fibrose.
Os rgos mais afetados so os pulmes, fgado e bao. Os pulmes sofrem por congesto e edema
visualizados principalmente com insuficincia ventricular esquerda, como por exemplo, no infarto do miocrdio,
miocardite, miocardiopatia; cardiopatia reumtica com estenose mitral; vlvula mitral insuficiente com regurgitao. Os
capilares alveolares ficam ingurgitados e tortuosos; ocorre extravasamento de lquido proteinceo nos espaos areos;
com o decorrer do tempo, os septos edemaciados e impregnados com hemossiderina tornam-se fibrinticos (indurao
parda dos pulmes).
O fgado sofre com a congesto aguda e crnica, com insuficincia cardaca direita (cor pulmonale), raramente
com obstruo da veia heptica ou da veia cava inferior. Quando agudas, o sangue apresenta-se vermelho-escuro,
tenso, ligeiramente pesado, com perda de sangue das veias centrais quando seccionadas. Quando crnicas, o sangue
apresenta-se vermelho-azulado, centro dos lbulos congestionados com bordas de parnquima acastanhado, algumas
vezes gorduroso. Se ocorrer rotura de sinusoides centrais, verifica-se necrose hemorrgica central.
O bao sofre congestes agudas com infeces hematognicas. O bao, durante hiperemia aguda, apresenta-se
discretamente aumentado, ciantico; aos cortes, exsudao de sangue e colapso. Quando crnicas, ocorre
esplenomegalia congestiva, fibrose perissinusoidal; a organizao de micro-hemorragias leva fibrose.
HEMORRAGIA
A hemorragia indica, em geral, extravasamento de sangue devido ruptura do vaso. Como descrito previamente,
o sangramento capilar pode ocorrer sob condies de congesto crnica e uma tendncia aumentada hemorragia de
leso geralmente insignificante vista numa grande variedade de disfunes coletivamente clnicas denominadas
diteses hemorrgicas.
Todavia, a ruptura de uma grande artria ou veia quase sempre devido leso vascular, incluindo trauma,
aterosclerose, ou eroso inflamatria ou neoplsica da parede do vaso.
A hemorragia pode ser manifestada em uma variedade de padres, dependendo do tamanho, da extenso e da
localizao do sangramento:
A hemorragia pode ser externa ou interna (confinada dentro de um tecido). O acmulo de sangue dentro do
tecido chamado hematoma.
As diminutas hemorragias de 1mm a 2mm na pele, mucosas ou superfcies sricas so denominadas petquias
(com formato punctiforme) e so associadas tipicamente a presso intravascular localmente elevada, baixa
contagem de plaquetas (trombocitopenia), funo plaquetria defeituosa (como na uremia) ou dficits no fator de
coagulao.
As hemorragias levemente maiores de 3mm so denominadas prpuras e podem ocorrer de forma secundria
ao trauma, inflamao vascular ou fragilidade vascular aumentada.
Hemorragias subcutneas maiores que 1cm ou 2cm so denominadas equimoses e so caracteristicamente
vistas aps trauma, porm podem ser exacerbadas por quaisquer das condies previamente mencionadas. Os
eritrcitos nessas hemorragias locais so degradados e fagocitados pelos macrfagos; a hemoglobina (cor
vermelho-azulada) ento enzimaticamente convertida em bilirrubina (cor azul-esverdeada), causando as
mudanas de caractersticas na cor de um hematoma.
Os grandes acmulos de sangue em uma ou outra cavidade corporal so denominados hemotrax,
hemopericrdio, hemoperitneo ou hemartrose.
1
OBS : Melena e hematmese so consideradas tipos de hemorragias externas partindo do pressuposto que a luz do
trato gastrointestinal tido como parte do meio externo.
A rpida perda de at 20% do volume de sangue ou perdas lentas de at grandes quantidades pode ter pouco
impacto em adultos sadios; perdas maiores, entretanto, podem resultar em choque hemorrgico (hipovolmico). O local
da hemorragia tambm importante: o sangramento que seria trivial em tecidos subcutneos pode causar morte de
150
localizado no crebro. Finalmente, a perda de ferro e uma anemia subsequente pela deficincia deste elemento tornam-
se um evento importante na perda sangunea externa crnica ou recorrente (Ex: lcera pptica ou sangramento
menstrual). Ao contrrio, quando os eritrcitos so retidos, como na hemorragia dentro de cavidades ou tecidos
corporais, o ferro pode ser reutilizado para a sntese de hemoglobina.
HEMOSTASIA E TROMBOSE
Os dois processos esto intimamente relacionados. A hemostasia vital para o controle normal do sangramento,
ocorre atravs da formao de um cogulo slido no local da leso no vaso, mas a trombose um processo patolgico,
com formao de uma massa coagulada de sangue no sistema vascular sem rotura.
A trombose tem o potencial de diminuir ou obstruir o fluxo vascular para as estruturas crticas, por exemplo,
corao e crebro; deslocar-se ou fragmentar-se criando mbolos obstrutivos; produzir infarto.
PROCESSO DE HEMOSTASIA NORMAL

Existem trs fatores contribuintes importantes para a hemostasia e a trombose:
A parede vascular com seu revestimento de endotlio e tecidos conjuntivos subendoteliais subjacentes;
Plaquetas, essenciais para a hemostasia e para a formao de trombos;
Sistema de coagulao.
A sequncia geral de eventos na hemostasia no local da leso vascular a seguinte:

Aps a leso inicial, h um breve perodo de vasoconstrio arteriolar mediado pela endotelina. O efeito
transitrio. Entretanto, o sangramento reiniciar-se- se no houver ativao dos sistemas plaquetrios e de
coagulao.
A leso endotelial expe a matriz extracelular (MEC) subendotelial altamente trombognica, permitindo que
as plaquetas se adiram e tornem-se ativadas, isto , submetendo uma mudana na forma e liberao de
grnulos secretrio. Em minutos, os produtos secretados recrutam plaquetas adicionais (agregao) para
formar um tampo hemosttico; este o processo da hemostasia primria;
O fator tecidual, um fator pr-coagulante fixado membrana sintetizando pelo endotlio, tambm exposto
no local da leso, culminando na ativao da trombina. Sucessivamente, a trombina converte o fibrinognio
solvel circulante em fibrina insolvel, resultando na deposio local de fibrina. A trombina tambm induz
adicionalmente o recrutamento plaquetrio e a liberao granular. Esta sequncia, a hemostasia
secundria, leva mais tempo que o tampo plaquetrio inicial;
A fibrina polimerizada e os agregados plaquetrios formam um tampo permanente e slido para prevenir
qualquer hemorragia adicional. Neste estgio, os mecanismos contrarregulatrios (Ex: ativador do
plasminognio tecidual APT) so estabelecidos em movimento para limitar o tampo hemosttico ao local
da leso.
Por um lado, as clulas endoteliais possuem propriedades antiplaquetrias, anticoagulantes e fibrinolticas,

mas, por outro lado, quando lesadas ou ativadas, exercem funes pr-coagulantes. Quando ocorre a leso, as
plaquetas (que desempenham um papel central na hemostasia e na trombose) so expostas ao colgeno subendotelial
e a outras glicoprotenas do tecido conjuntivo. As plaquetas, alm de uma grande variedade de receptores, apresentam
grnulos citoplasmticos, nos quais encontramos infuses de serotonina, adenosinadifosfato (ADP) e de tromboxanos,
alm de alguns fatores da coagulao. A seguir, so submetidas a adeso e alterao em sua forma, secreo (reao
de liberao) e agregao, eventos estes coletivamente chamados de ativao plaquetria.
A adeso refere-se insero nos locais de leso endotelial do fator de von Willebrand (fixam as plaquetas
ao colgeno como um cimento), pontes moleculares e dos receptores glicoproteicos no colgeno e
elementos do tecido conjuntivo. A deficincia gentica da doena de von Willembrand causa distrbios
hemorrgicos.
Secreo ou reao de liberao libera contedos de grnulos plaquetrios (protenas de coagulao,
fatores de crescimento e enzimas) e corpsculos densos (com ADP), resultando no aparecimento de um
complexo fosfolipdico da membrana na superfcie da plaqueta, ao qual os fatores da coagulao aderem.
Agregao implica na interaderncia, iniciada por ADP e tromboxano A2, seguida pela gerao de trombina
e, finalmente, fibrina.
O sistema de coagulao consiste, em essncia, uma srie de transformaes de pr-enzimas em enzimas

ativadas, culminando na polimerizao de fibrinognio em fibrina. comum dividir-se a coagulao em uma via
extrnseca e em uma via intrnseca, convergindo ambas para ativao do fator X. Na teoria, a via intrnseca ativada
pelo fator de Hangeman (fator XII) e a via extrnseca pelo fator tecidual. Entretanto, h muitos elos entre as duas vias,
inclusive o fator tecidual que tambm ativa a via intrnseca.
151
Uma vez formada a fibrina, ocorre a agregao plaquetria sobre a leso vascular, culminando na formao de
um trombo sobre a mesma. Alm de induzir a coagulao, a ativao da cascata da coagulao estabelece em um
movimento uma cascata fibrinoltica que limita e regula o tamanho do cogulo final. Isso realizado principalmente pela
gerao da plasmina a partir do plasminognio (por uma via dependente do fator XIIa).
TROMBOSE
A trombose um tipo de coagulao intravascular patolgico. O trombo representa a hemostasia no sistema
vascular intacto. Na trombose, atuam trs influncias (trade de Virchow):
Leso endotelial: o fator trombognico mais importante, podendo induzir a trombose sozinha.
particularmente importante nas artrias do corao (como ocorre na aterosclerose ulcerativa e no infarto
transmural do miocrdio). Quando ocorre leso, as clulas so ativadas com liberao de fatores trombolticos
(e antitrombolticos), o colgeno exposto e tem incio a srie de eventos plaquetrios e da coagulao.
Alteraes no fluxo normal: a turbulncia nas artrias no corao ou a estase nas veias interrompe o fluxo
laminar e lmina plasmtica que separa os elementos figurados da parede vascular.
o Plaquetas so ativadas pelo contato com endotlio;
o Reduo do fluxo retarda a diluio dos fatores de coagulao ativados e a depurao heptica;
o Estase ou turbulncia retardam o influxo dos inibidores;
o A turbulncia pode induzir leso endotelial.
Hipercoagulabilidade: trata-se de um fenmeno mal definido, que no est associado e achados laboratoriais
compatveis e significativos. Considerado como fator responsvel pela tendncia aumentada trombose com
deficincia de antitrombina III ou de protena C; politraumatizados; cncer disseminado; sndrome nefrtica;
anticoncepcionais orais; no final da gravidez ou aps o parto.
Os trombos podem formar-se em qualquer parte do sistema cardiovascular. Nas cmaras cardacas e na aorta,
devido ao rpido fluxo, so no-oclusivos (mural). Nos locais de origem, os trombos costumam estar firmemente fixados,
mas nas extremidades ascendentes e descendentes podem propagar-se produzindo cabeas ou caudas frouxamente
fixadas que podem fragmentar-se e embolizar.
DESTINO DO TROMBO
Depois de formado o trombo, se o paciente sobreviver aos efeitos isqumicos imediatos do mesmo, pode ocorrer
uma das seguintes sequncias:
152
Propagao do trombo obstruindo um vaso ou um ramo crtico: o trombo pode acumular mais plaquetas e fibrina,
levando eventualmente obstruo do vaso.
Embolizao parcial ou total: os trombos podem deslocar-se e viajar para outros locais na vasculatura.
Resoluo e dissoluo: remoo dos trombos por atividade fibrinoltica. Algumas molculas so sintetizadas
para agir no mecanismo de regulao da coagulao: antitrombina III, protenas C e S, inibidor da via do fator
tecidual-TFPI, heparina.
Organizao e recanalizao: os trombos podem induzir a inflamao e fibrose (organizao) e podem tornar-se
eventualmente recanalizadas; isto , podem restabelecer o fluxo vascular, ou podem ser incorporados na parede
vascular espessada, formando uma cicatriz com pequenos novos vasos.
SIGNIFICADO CLNICO
Os trombos arteriais podem obstruir vasos crticos, por exemplo, coronrio, cerebral. Aqueles localizados nas
cmaras crdicas podem embolizar para a perna, rins e bao. No lado arterial, os trombos tendem a cinza-avermelhados
e podem atingir os seguintes locais: ventrculo esquerdo sobre infarto do miocrdio, apndices auriculares; aorta sobre
ateromas ulcerados e fissurados; artrias aterosclerticas; sacos aneurismticos; etc.
Os trombos venosos nas veias profundas das pernas so problemas comuns. Em geral so silenciosos, podem
embolizar para os pulmes (causando tromboembolismo pulmonar) e tendem a ocorrer em certos quadros clnicos: idade
avanada; repouso ao leito e imobilizao (associada a estase vascular); cardiopatias (infarto do miocrdio, estenose
mitral reumtica, insuficincia cardaca congestiva, leso vascular ou anomalia cardaca congnita); leso tecidual
(fraturas, queimaduras, trabalho de parto); cncer visceral disseminado; final de gestao ou perodo ps-parto; uso de
anticoncepcionais orais (estrognio em altas doses).
OBS: A coagulao intravascular disseminada (CIVD) definida como um fenmeno caracterizado por formao
rpida e insidiosa de trombos de fibrina disseminada na microcirculao. mais comum em mulheres ps-parto, mas o
sistema de ativao pode ser ativado de forma disseminada por meio de clulas cancergenas ou venenos de cobras.
Com o desenvolvimento de trombos mltiplos, h um consumo concomitante de plaquetas e protenas coagulantes (da,
o sinnimo coagulopatia de consumo); ao mesmo tempo, os mecanismos fibrinognicos so ativados e como resultado
uma disfuno inicialmente trombtica pode desenvolver-se numa disfuno grave de hemorragias por falta de fatores
de coagulao. Deve ser enfatizado que a CID no uma doena primria, mas sem dvida uma complicao potencial
de qualquer condio associada com ativao disseminada de trombina.
EMBOLIA
Representa uma massa intravascular slida, lquida ou gasosa transportada pelo sangue at um local distante de
sua origem. Mais de 98% tm como origem trombos (tromboembolia). Entre os outros tipos possveis, os mais comuns
so fragmentos de placas ateromatosas (aterombolos) e embolia gordurosa.
Os mbolos que surgem nas veias impactam nos pulmes e podem causar tromboembolismo pulmonar, cuja
principal complicao a embolia pulmonar. Os mbolos que surgem no lado arterial da circulao, mais amide nos
trombos intracardacos, costumam impactar para as pernas, crebro e vsceras e, em geral, causam infartos.
Tromboembolismo pulmonar: os mbolos venosos originam-se de trombos venosos profundos da coxa, e
so, em geral, carregados atravs de canais progressivamente maiores, passando para o lado direito do
corao e, da, para a vasculatura pulmonar. Dependendo do tamanho do embolo, ele pode ocluir a principal
artria pulmonar, impactar-se atravs da bifurcao ou distribuir-se nas arterolas menores ramificadas. A morte
sbita, insuficincia cardaca direita (cor pulmonale) ou colapso cardiovascular ocorre quando 60% ou mais da
circulao pulmonar obstruda com mbolos.
Tromboembolismo sistmico: refere-se aos mbolos que viajam dentro da circulao arterial. A maioria surge
de trombos murais intracardacos, dois teros dos quais esto associados a infartos da parede ventricular
esquerda e outro quatro com trios esquerdos dilatados e fibrilantes. Ao contrrio dos mbolos venosos que
tendem a alojar-se principalmente num leito vascular (o pulmo), os mbolos arteriais podem viajar para uma
ampla variedade de locais.
Embolia gordurosa: glbulos microscpicos podem ser encontrados na circulao aps fraturas de ossos
longos (que tem medula ssea amarela) ou, raramente, no cenrio do trauma de tecido mole e queimaduras.
Placas ateromatosas podem ainda formar mbolos migratrios. A sndrome emblica gordurosa caracterizada
por insuficincia pulmonar, sintomas neurolgicos, anemia e trombocitopenia. Os pacientes apresentam
sintomas que se originam 3 dias aps a leso: taquipneia, dispneia e taquicardia; podem apresentar ainda
trombocitopenia devido adeso plaquetria a mirades de glbulos gordurosos, sendo removidos da
circulao; a anemia pode resultar como consequncia da agregao plaquetria.
Embolia gasosa: as bolhas gasosas dentro da circulao podem obstruir o fluxo vascular quase to
prontamente como as massas trombticas. As bolhas (geralmente de Nitrognio ou gs Hlio) agem como
obstrues fsicas e podem coalescer-se para formar massas espumosas suficientemente grandes para ocluir
os grandes vasos. Uma forma particular de embolia gasosa, denominada doena de descompresso, ocorre
quando os indivduos so expostos a mudanas bruscas na presso atmosfrica. Os mergulhadores e os
153
praticantes de pesca submarina, os trabalhadores de construes subaquticas e indivduos em aeronaves

despressurizadas em rpida ascenso esto todos sob risco.
Embolia do lquido amnitico: uma complicao grave e incomum. O incio caracterizado por dispneia
abrupta grave, cianose e choque hipotensivo, seguido de convulses e coma. A causa de base a infuso de
lquido amnitico ou tecido fetal na circulao materna via um rasgo nas membranas placentrias ou ruptura
das veias uterinas.
INFARTO
Um infarto uma rea de necrose isqumica causada pela ocluso do suprimento arterial ou da drenagem
venosa num tecido particular. Raramente causado por obstruo da drenagem venosa, em geral em rgo sem canais
de desvio, como por exemplo, ovrios e testculos.
As obstrues vasculares apresentam as seguintes caractersticas:
Na maioria dos casos tm origem trombtica ou emblica;
Raramente so provocados por tumores expansveis, espasmo, aprisionamento de uma vscera em um saco
hernirio, toro de uma vscera mvel, compresso das veias de paredes delgadas, etc.
Nem todas as ocluses vasculares levam a infarto. Os fatores que modificam o resultado incluem:
Estado geral do sangue e do sistema cardiovascular (anemia e ICC aumentam a probabilidade);
Padro anatmico do suprimento vascular (Ex: o polgono de Willis diminui a probabilidade de infartos)
Velocidade do desenvolvimento de ocluso;
Vulnerabilidade do tecido isquemia: os neurnios e as clulas miocrdicas e epiteliais dos tbulos
proximais dos rins so especialmente sensveis isquemia (hipxia).
Os infartos so classificados como hemorrgicos ou anmicos, e tambm spticos ou moles.

Os infartos hemorrgicos ocorrem com ocluso venosa e nos tecidos que so frouxos ou que apresentam
circulao dupla ou anastomtica.
Os infartos brancos ou plidos ocorrem nos rgos slidos com artrias terminais.
CHOQUE
O choque (colapso vascular) consiste em um srio distrbio hemodinmico e metablico devido a uma
hipoperfuso disseminada das clulas e tecidos devido ao volume sanguneo circulante inadequado. Este fato gera uma
incapacidade do sistema circulatrio de manter aporte sanguneo adequado a microcirculao devido diminuio da
perfuso de nutrientes aos rgos vitais, depurao inadequada de metablitos e um desvio hipxico proveniente do
metabolismo aerbico para anaerbico, s vezes resultando em acidose lctica.
As causas do choque esto relacionadas a uma queda do volume sanguneo circulante efetivo por conta de uma
propulso cardiopulmonar inadequada (problemas em nvel do pulmo e corao) ou uma grande vasodilatao
perifrica (o que pode fazer com que os rgos no sejam bem perfundidos).
O choque pode ser agrupado em cinco grandes categorias: choque cardiognico, hipovolmico, anafiltico,
neurognico e sptico.
TIPOS DE CHOQUE
Choque cardiognico: resulta da falncia da bomba miocrdica. Isso pode ser causado por dano miocrdico
intrnseco (infarto), arritmias ventriculares, compresso extrnseca (tamponamento cardaco), obstruo ao fluxo
externo (embolia pulmonar), rupturas ventriculares, miocardites, etc. Em suma, qualquer afeco que previna o
enchimento cardaco direito ou esquerdo (embolia pulmonar, tamponamento cardaco e mixoma atrial) pode
causar uma dificuldade de expulso do sangue do corao em direo aos demais rgos.
Choque hipovolmico: um fenmeno secundrio perda do volume sanguneo ou plasmtico. Isso pode ser
causado por hemorragia, perda lquida por queimaduras graves, trauma, diarreia, vmitos, formao excessiva
de urina, transpirao excessiva.
Choque anafiltico: decorre de uma reao de hipersensibilidade do tipo 1 a injeo de drogas ou soros,
picadas de insetos, ingesto de alimentos. Indivduos previamente sensibilizados com anticorpos do tipo IgE, ao
manter um novo contato com aquele mesmo antgeno que o sensibilizara previamente, apresentam a formao
de complexos antgeno-anticorpos. Estes complexos se aderem membrana plasmtica dos mastcitos, que
passam a liberar mediadores qumicos como a histamina, a heparina, fator quimiottico para neutrfilos, etc.
Estes mediadores desencadeiam ento uma vasodilatao sistmica, aumento da permeabilidade vascular e
edema generalizado, o que culmina em uma hipotenso grave e falncia da circulao perifrica, caracterizando
o estado de choque.
Os sintomas respiratrios ocorrem devido a espasmos da musculatura bronquial e edema das mucosas
brnquicas e gltica. comum tambm o desenvolvimento de prurido generalizado devido ao irritativa da
histamina sobre as terminaes nervosas.
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Choque neurognico: decorrente do comprometimento do controle neural do tnus vasomotor provocando

vasodilatao generalizada. causada por leso aguda do crebro ou da medula espinhal e por acidente
anestsico.
Choque sptico: a causa mais comum de morte na UTI. O choque sptico consequncia da resposta do
sistema imunolgico do hospedeiro a agentes infecciosos. A maioria dos casos (70%) provocada por bacilos
gram-negativos produtores de endotoxinas (da o termo choque endotxico).
As endotoxinas so lipopolissacardios (LPSs) da parede bacteriana que so liberados quando as paredes
celulares so degradadas como ocorre durante uma resposta inflamatria. Esta LPS, ao cair na corrente
sangunea, une-se a uma protena circulante e torna-se capaz de se ligar a um receptor de superfcie celular dos
moncitos e macrfagos (CD14). Esta reao desencadeia a liberao de uma grande variedade de citocinas
como a IL-1 e o TNF que geram e propagam o estado patolgico. Este induz a produo de protenas
coagulantes, xido ntrico (hipotenso), aumento da expresso das molculas de adeso para neutrfilos pelas
clulas endoteliais (o que gera focos inflamatrios), efeito txico direto sobre o endotlio e a ativao da via
extrnseca da coagulao (com a tendncia de formao de tromboembolismos). Deste modo, as extremidades e
rgos perifricos no vo ser bem perfundidos (principalmente os pulmes e o fgado). Todos estes fatores
causam, portanto:
Vasodilatao sistmica (hipotenso)
Contratilidade miocrdica diminuda
Leso e ativao endotelial, causando adeso leucocitria e dano capilar alveolar pulmonar
Ativao do sistema de coagulao, culminando em coagulao intravascular disseminada (ver OBS).
Os resultados clnicos da liberao destes mediadores so:
Trade de hipotenso (devido liberao de xido ntrico), coagulao intravascular disseminada (devido
ativao de protenas coagulantes por TNF) e distrbios metablicos (por diminuio da perfuso);
Leses endoteliais devido ao danosa do TNF (que induz apoptose) o que tambm favorece
trombose;
Hipotenso devido vasodilatao sistmica com queda da presso arterial
Reduo da contratilidade miocrdica devido diminuio da presso de perfuso com leso das clulas
miocrdicas e consequente diminuio do dbito e perfuso tissular;
Leso endotelial pode ocorrer devido a ativao dos neutrfilos antes deles sarem dos vasos o que
associado a uma maior aderncia endotelial pode resultar em leso difusa dos capilares alveolares
(sndrome da angstia respiratria do adulto por edema pulmonar).
O fgado tambm suscetvel a leso pelos neutrfilos, podendo ocorrer falta da gliconeognese com
insuficincia na capacidade de manter os nveis normais de glicose;
A ativao do sistema de coagulao, o que gera a CID (devido a uma maior expresso de protenas de
coagulao, leses endoteliais e ativao da via extrnseca da coagulao). Muitos rgos passam a
apresentar inflamaes e trombose intravascular, podendo ocorrer falncia de mltiplos rgos.
ESTGIOS DO CHOQUE
O choque uma disfuno que, se no corrigida, leva morte. A menos que o insulto seja macio e rapidamente
letal, o choque tende a desenvolver-se atravs de trs fases gerais:
Uma fase no-progressiva inicial durante a qual os mecanismos compensatrios reflexos so ativados e a
perfuso dos rgos vitais mantida. Uma variedade de mecanismos neuro-humorais ajuda a manter o dbito
cardaco e a presso sangunea nesta fase: reflexos barorreceptores, liberao de catecolaminas, ativao do
eixo renina-angiotensina-aldosterona, liberao hormonal diurtica e estimulao simptica generalizada. O
efeito final taquicardia, vasoconstrico perifrica e conservao renal de lquido.
Um estgio progressivo, caracterizado por hipoperfuso tecidual e incio da piora circulatria e desequilbrios
metablicos, incluindo acidose. Neste cenrio de hipxia, a respirao aerbia intracelular substituda pela
gliclise anaerbia com produo excessiva de cido lctico. A acidose lctica metablica diminui o pH tecidual
e torna menos intensa a resposta vasomotora, as arterolas dilatam-se e o sangue comea a acumular-se na
microcirculao. Este acmulo expe as clulas endoteliais ao desenvolvimento de leso anxica com CID
subsequente.
Um estgio irreversvel, que se estabelece aps o corpo ter causado a si prprio leso celular e tecidual to
grave que mesmo se os defeitos hemodinmicos fossem corrigidos, a sobrevivncia no seria possvel. A leso
celular disseminada refletida na fuga enzimtica lisossomal, com agravamento adicional do estado do choque.
Neste ponto, o paciente tem uma interrupo renal completa devido necrose tubular aguda e, apesar das
medidas mdicas heroicas, a piora clnica quase que inevitavelmente culmina em morte.
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PATOLOGIA: DOENAS INFECCIOSAS
As doenas infecciosas matam mais de 10 milhes de pessoas por ano nos pases em desenvolvimento, onde a
maior parte das crianas morre por infeces respiratrias e diarreias provocadas por vrus e bactrias comuns. Os
postulados de Koch, assim como esse captulo, ligam um micro-organismo especfico a uma patologia especfica e suas
manifestaes clnicas.
Em medicina, uma doena infecciosa ou doena transmissvel qualquer doena causada por um agente
biolgico (por exemplo: vrus, bactria ou parasita), em contraste com causa fsica (por exemplo: queimadura ou
intoxicao qumica).
TRANSMISSO E DISSEMINAO DOS MICRBIOS

Por muitas vezes, a via de entrada pra micro-organismos a prpria superfcie epitelial ou mucosas, que so
barreiras da defesa imunolgica inata. Os micrbios podem entrar no hospedeiro por inalao, ingesto, transmisso
sexual, picadas de insetos ou animais. Estes apresentam propriedades quimiotxicas que fazem com que os agentes
patognicos tenham afinidade pelo seu stio de ao.
Em geral, as infeces dos tratos
respiratrio, gastrointestinal ou geniturinrio
ocorrem em pessoas saudveis e so causadas por
micro-organismos relativamente virulentos que so
capazes de lesionar ou penetrar barreiras epiteliais
intactas. As principais barreiras biolgicas so:
Pele: o ressecamento constante e a
descamao do epitlio queratinizado
impermevel servem como barreira, alm
da competio com as bactrias comensais.
Trato gastrointestinal (TGI): a maioria dos
patgenos gastrointestinais transmitida
pela alimentao ou por bebidas
contaminadas com material fecal. As
principais barreiras deste sistema so:
acidez gstrica, camada mucosa viscosa
que reveste o intestino, as enzimas
pancreticas lticas e dos detergentes
biliares, os anticorpos IgA secretados e a
competio com as bactrias comensais no
colo.
Trato respiratrio: as principais barreiras so os envoltrios mucociliares nas vias areas superiores e
macrfagos e neutrfilos dentro dos alvolos. Os micro-organismos so contidos pelo muco secretado pelas
clulas caliciformes e so transportados ento pela ao ciliar de volta garganta, onde so engolidos ou
depurados. O dano defesa mucociliar resulta de ataques repetidos por tabagistas e pacientes com fibrose
cstica, enquanto a leso aguda ocorre em pacientes intubados e naqueles que aspiram acido gstrico.
Trato urogenital: o trato urogenital quase sempre invadido do exterior via uretra. O fluxo (do jato urinrio),
atravs do trato urinrio vrias vezes ao dia, e a acidez secundria hiperinfeco com lactobacilos so meios
de preveno a infeces.
Alguns micro-organismos proliferam-se no local da infeco, ainda que outros penetrem na barreira epitelial e se
propaguem em outros locais via vasos linfticos, sangue ou nervos. A propagao microbiana segue, inicialmente, o
plano tecidual de menor resistncia e a anatomia linftica regional e vascular. No sangue, os micro-organismos podem
ser transportados livremente ou dentro de clulas hospedeiras.
As manifestaes de doena infecciosa podem surgir em locais distantes daqueles em que os micrbios entram.
Os agentes infecciosos, para causar doenas, lesionam diretamente os tecidos ao penetrar nas clulas, liberam toxinas
ou comprometem os vasos sanguneos. Os micrbios tambm induzem respostas celulares que provocam leso tecidual
adicional, incluindo supurao, cicatrizao e reaes de hipersensibilidade. Os agentes infecciosos estabelecem a
infeco e lesionam os tecidos de trs maneiras: (1) eles podem contatar ou entrar nas clulas hospedeiras e causar
diretamente a morte da clula; (2) podem liberar toxinas que destroem as clulas distncia ou danificar vasos
sanguneos, causando morte isqumica; (3) podem induzir as respostas celulares do hospedeiro que, mesmo
direcionadas contra o invasor, causam dano tecidual adicional.
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Mecanismo da leso viral: os vrus podem danificar diretamente as clulas hospedeiras entrando nelas e
replicando-se custa do hospedeiro. A predileo dos vrus em infectar certas clulas e no outras
denominado tropismo tecidual e determinada por vrios fatores, incluindo: receptores da clula hospedeira aos
vrus; fatores de transcrio celular que reconhecem o intensificador viral; barreiras anatmicas; temperatura
local, pH e defesas do hospedeiro. Os vrus matam as clulas do hospedeiro por inibir o DNA, o RNA ou a
sntese proteica da clula-hospedeira, por lesionar a membrana plasmtica, por lisar as clulas e por induzir uma
resposta imunolgica do hospedeiro s clulas infectadas pelo vrus.
Mecanismos da leso bacteriana: o dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro depende da habilidade da
bactria em se aderir s clulas hospedeiras, invadir clulas e tecidos, e liberar toxinas. As adesinas bacterianas
incluem os pelos filamentosos e hemaglutininas, que determinam quais clulas do hospedeiro sero atacadas.
As bactrias podem se reproduzir dentro dos fagolisossomas ou do citosol.
CATEGORIAS DE AGENTES INFECCIOSOS
VRUS
Constituem organismos intracelulares obrigatrios;
Contm DNA ou RNA dentro de um capsdeo ou revestimento proteico ou esfrico, o qual pode ser circundando
por uma dupla camada lipdica (envelope);
Causa doena aguda (Ex: resfriados, gripes), latncia por perodo prolongado e reativao a longo prazo (Ex:
herpes-vrus) ou doena crnica (Ex: HBV e HIV).
BACTERIFAGOS E PLASMDEOS
So elementos genticos mveis que codificam fatores de virulncia bacteriana (Ex: adesinas, toxinas ou
resistncia ao antibitico).
BACTRIAS
Carecem de ncleos, porm apresentam paredes celulares rgidas, contendo duas camadas duplas de
fosfolipdios (espcies Gram-negativas) ou uma nica dupla camada (bactrias Gram-positivas).
So as principais causas de doena infecciosa severa;
Crescem no meio extracelular (Ex: Pneumococcus) ou intracelular (Ex: Mycobacterium tuberculosis)
CLAMDIA, RICKETISA E MICOPLASMA

So similares s bactrias, porm carecem de certas estruturas (uma parede celular-micoplasma) ou
capacidades metablicas;
As clamdias provocam infeces geniturinrias, conjuntivite e infeces respiratrias dos neonatos.
As Ricketsias so transmitidas por insetos, inclusive piolhos, carrapatos e caros.
Os microplasmas ligam-se superfcie das clulas epiteliais e provocam pneumonia atpica ou uretrite no-
gonoccica.
FUNGOS
Apresentam paredes celulares espessas, contento ergosterol, e crescem em seres humanos como tubos
delgados e brotamento de clulas leveduriformes;
Podem produzir em indivduos saudveis infeces superficiais, abcessos ou granulomas; em indivduos
imunocomprometidos, geram infeces sistmicas caracterizadas por necrose tecidual, hemorragia e ocluso
vascular.
Em pacientes com AIDS, o organismo oportunista Pneumocystis carinii provoca uma pneumonia letal.
PROTOZORIOS
So clulas nicas com um ncleo, uma membrana plasmtica flexvel e organelas citoplasmticas complexas
O Trichomonas vaginalis transmitido por via sexual.
HELMINTOS
So organismos multicelulares altamente diferenciados com ciclos de vida complexos
Provocam doena em proporo ao nmero dos organismos infectantes
ECTOPARASITAS
So artrpodes (Ex: piolho e carrapatos) que se fixam e vivem sobre a pele e podem ser vetores para outros
patgenos.
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INFECES VIRAIS
Para danificar as clulas do hospedeiro, os vrus necessitam ser reconhecidos por receptores das clulas
hospedeiras. Os vrus possuem protenas especficas na superfcie celular que se ligam s protenas particulares da
superfcie da clula hospedeira (Ex: a protena gp120 do HIV liga-se ao CD4 nas clulas T). Vale ressaltar que a primeira
clula que chega a um foco de infeco viral no o neutrfilo, mas sim, o linfcito.
Uma vez que os vrus estejam dentro das clulas hospedeiras, eles podem destru-las ou causar dano tecidual
de vrias maneiras:
Realizar uma fase epissomal, ou seja, utilizar do prprio citoplasma do hospedeiro para replicar sem ser
necessrio imprimir seu genoma. Entretanto, os vrus podem, por meio de uma transcriptase reversa, imprimir
seu genoma e tomar o controle da maquinaria gentica de uma clula;
Inibindo a sntese de DNA, RNA ou de protenas da clula hospedeira;
Danificar diretamente a integridade da membrana plasmtica da clula hospedeira;
Causar a lise das clulas hospedeiras como faz o vrus influenza com as clulas epiteliais respiratrias e o vrus
da poliomielite e da raiva com os neurnios;
Manipular e induzir a morte programada das clulas (apoptose);
Induzir a ativao do sistema imune, em que os macrfagos podem atacar as clulas infectadas por vrus. Estas
clulas passam a apresentar protenas (via MHC de classe I) que foram sintetizadas pelo genoma viral;
Podem danificar as clulas envolvidas na defesa antimicrobiana do hospedeiro, gerando infeces secundrias;
Destruio viral de um tipo de clula que pode causar a morte de outras clulas que dependem delas;
Alguns vrus podem causar a proliferao e transformao celulares resultando em cnceres.
INFECES POR CITOMEGALOVRUS

So infeces latentes crnicas (infeces por herpes-vrus) de grande importncia clnica. O citomaglovrus
(CMV), um herpesvrus do grupo-, pode produzir uma grande variedade de doenas, dependendo da idade do
hospedeiro e, mais importante, da condio imune deste. O principal envelope glicoproteico do CMV liga-se ao receptor
de crescimento epidrmico do hospedeiro e passa a causar uma infeco do tipo mononuclear ou assintomtica em
indivduos saudveis, mas causa infeces sistmicas devastadoras em neonatos e pacientes imunocomprometidos.
Em cortes histolgicos, no possvel observar o vrus dentro da clula, mas sim, os seus efeitos citopticos na
mesma. O que aparece a visualizao de incluses mal definidas citoplasmticas e nucleares, deixando a clula com
um aspecto de olho de coruja devido formao de uma grande esfera basoflica circundada por um halo claro. Pode
atingir o epitlio, o endotlio, os pneumcitos e clulas do TGI. O CMV disseminado causa necrose focal com inflamao
em qualquer rgo.
Podem ocorrer infeces congnitas, em que o vrus adquirido da me com infeco primria (que no tem
imunoglobulinas protetoras), desenvolvendo a doena da incluso citomeglica (DIC). A DIC se parece com
eritroblastose fetal. Os lactantes afetados podem sofrer retardo do crescimento intrauterino, ser profundamente doentes
e manifestar ictercia, hepatoesplenomegalia, anemia e encefalite.
A manifestao clnica mais comum da infeco pelo CMV em hospedeiros imunocompetentes alm do perodo
neonatal uma doena infecciosa do tipo mononucleose, com febre, linfocitose atpica, linfadenopatia, e hepatomegalia
acompanhada por resultados de testes anormais da funo heptica.
Em indivduos imunocomprometidos (pacientes beneficirios de transplantes de rgos slidos ou de medula
ssea e pacientes com AIDS) apresentam uma sria disseminao do CMV, pondo em risco a sua vida por afetar
principalmente os pulmes (pneumonite), TGI (colite) e retina (retinite). O sistema nervoso central geralmente poupado.
Na infeco pulmonar, um infiltrado mononuclear intersticial com focos de necrose se desenvolve acompanhado por
clulas aumentadas tpicas com incluses.
VRUS DO HERPES SIMPLES

O HSV-1 (acomete o hemicorpo superior) e o HSV-2 (acomete principalmente o hemicorpo inferior) difere
sorologicamente, porm so geneticamente similares e causam um conjunto similar de infeces primrias e
recorrentes. So vrus grandes, com duplo filamento de DNA, circundados por um envelope, os quais so neurotrpicos
e provocam o herpes simples (HSV-1), o herpes genital (HSV-2), cegueira corneal e encefalite (raramente).
Nas infeces primrias, o HSV-1 e HSV-2 replicam-se e provocam leses vesiculares na epiderme da pele e
das mucosas. Nas infeces secundrias, os herpes-vrus, que permanecem latentes nos neurnios, espalham-se, a
partir dos gnglios regionais, para pele e membranas mucosas.
A gengivoestomatite, geralmente encontrada em crianas, causada pelo HSV-1. Trata-se de uma erupo
vesicular que se estende da lngua retrofaringe e causa linfadenopatia cervical. O herpes genital causado geralmente
pelo HSV-2, sendo caracterizado pela formao de vesculas nas membranas da mucosa genital, bem como na genitlia
externa que so rapidamente convertidas em ulceraes superficiais, cercadas por um infiltrado inflamatrio.
As leses por herpes-vrus mostram grandes incluses intranucleares portadoras do vrus, rseas ou purpreas,
com a produo de sinccios multinucleados, os quais so diagnosticados em esfregaos do lquido oriundo de vesculas
intraepiteliais (preparaes de Tzanck).
158
VRUS VARICELA-ZOSTER
Duas condies (varicela e herpes-zster) so causadas pelo vrus varicela-zster (VVZ). A infeco aguda com
VVZ causa varicela (catapora); reativao do VVZ causa herpes-zster. Varicela e herpes-zoster nada mais so que
manifestaes clnicas diferentes de uma mesma doena. Como o HSV, o VVZ infecta membranas mucosas, pele e
neurnios e causa uma infeco primria autolimitada em indivduos imunocompetentes. Ao contrrio da HSV, o VVZ
transmitido de forma epidrmica por aerossois, dissemina-se hematogenicamente e causa leses cutneas vesiculares
disseminadas. O VVZ infecta os neurnios e/ou clulas satlites em torno dos neurnios no gnglio da raiz nervosa
dorsal sensitiva (por isso a razo de tanta dor, que tratada com vitamina B1 que antineurtica) e a infeco pode
retornar muitos anos depois causando o herpes-zoster. A recorrncia localizada do VVZ mais frequente e dolorosa nos
dermtomos inervados pelo gnglio do trigmeo.
O enxantema da varola ocorre aproximadamente duas semanas aps a infeco respiratria. Cada leso
avana rapidamente de uma mcula para uma vescula, e se parece com uma gota de orvalho numa ptala de rosa. No
exame histolgico, as vesculas da varola contm incluses intranucleares nas clulas epiteliais como aquelas do HSV-
1. Aps poucos dias, a maioria das vesculas da varola se rompe, descama e cura-se por regenerao, deixando
cicatrizes.
O herpes-zster ocorre quando os VVZ que permaneceram por um longo perodo em latncia no gnglio da raiz
dorsal aps uma infeco prvia de varicela so reativados e infectam nervos sensitivos que carregam o vrus para um
ou dois dermtomos correspondentes. Ocorre dor especialmente forte quando os nervos trigmeo e facial so
acometidos, causando paralisia facial (sndrome de Ramsay Hunt). Nos gnglios sensitivos, h um infiltrado
predominantemente mononuclear, denso, com incluses herpticas mononucleares dentro dos neurnios e suas clulas
de sustentao.
VRUS DA HEPATITE A
A hepatite A uma doena aguda do fgado causada pelo vrus da Hepatite A (HAV Familia: Picornaviridae;
Gnero: Hepatovrus), geralmente de curso benigno. O vrus da Hepatite A de RNA unicatenar (simples) positivo (
usado diretamente como mRNA na sntese proteica). Tem capsdeo icosadrico, mas no possui envelope.
O vrus muito resistente a condies externas adversas (sobrevivendo em temperaturas relativamente altas,
o
como a 60 C por 30min). A transmisso se d por via oral-fecal, uma vez que o vrus no se encontra nas secrees
naturais do corpo, sendo mais frequente em crianas e adolescentes. transmitido, por exemplo, por meio de alimentos
contaminados ou gua (do mar ou de piscinas, por exemplo). O perodo de incubao dura cerca de um ms (2 a 4
semanas). No intestino infecta os entercitos da mucosa onde se multiplica. Da dissemina-se pelo sangue, e depois
infecta principalmente as clulas para as quais mostra a preferncia, os hepatcitos do fgado (causando ictercia). Este
tropismo devido abundncia nessas clulas dos receptores membranares a que o vrus se liga durante a invaso. Os
vrions produzidos so secretados nos canais biliares e da migra para o duodeno, sendo expelidos nas fezes. Os
sintomas so tantos devidos aos danos do vrus como reao destrutiva para as clulas infectadas pelo sistema
imunitrio. No sangue, ocorre a produo de IgM e IgG anti-HAV, garantindo uma imunidade permanente ao indivduo.
Mais da metade dos doentes podero ser assimtomticos, particularmente crianas. Surgem geralmente de
forma abrupta febre, dor abdominal, nuseas, alguma diarreia que se mantm durante cerca de um ms. Mais de
metade dos doentes desenvolve ictercia. Em 99,9% dos casos segue-se a recuperao e cura sem problemas. Em
0,1% dos casos, o HVA pode gerar uma hepatite fulminante por insuficincia heptica aguda, diferentemente da hepatite
B e C, que geram quadros mais complexos. A hepatite A, por se tratar de uma doena benigna, no provoca, portanto,
uma fase crnica, sem cursar para uma fase de portador, cirrose ou hepatocarcinoma (cancro do fgado).
VRUS DA HEPATITE B
O vrus da hepatite B (HBV), o agente etiolgico da hepatite srica, uma causa significante de doena
heptica aguda e crnica em todo o mundo. uma doena infecciosa frequentemente crnica causada pelo vrus da
Hepatite B (HBV Famlia: Hepadnaviridae; Gnero: Orthohepadnavirus), um vrus de DNA, mais complexo, com um
perodo de incubao que pode chegar a 6 meses. A transmisso pode se dar por via parenteral (agulhas infectadas e
transfuso sanguena), perinatal (transmisso vertical, que geralmente forma portadores assintomticos) e sexual.
Diferentemente do HAV, est presente nas secrees corpreas.
A hepatite B apresenta uma fase aguda (de forma fulminante em 1% dos casos) mas que pode regridir; e pode
progredir ainda para uma fase crnica (em uma pequena porcentagem), com cirrose heptica ou hepatocarcinoma.
O vrus da hepatite D um vrus defeituoso (no tem a capacidade de formar cpsulas e antgenos de
superfcie) que s ataca clulas j infectadas pelo HBV piorando o prognstico dos doentes com hepatite B crnica. Isso
acontece porque o HDV necessita de um antgeno de superfcie gerado por infeces do HBV. Quando os dois vrus so
contrados simultaneamente por um mesmo indivduo, desenvolve-se coinfeco, sendo um pouco mais grave. A
superinfeco acontece naqueles casos em que a criana, portadora assintomtica do vrus B, contraiu o vrus D,
passando a apresentar um prognstico mais reservado e mais grave que a coinfeco. A hepatite B pode, portanto, se
manifestar clinicamente das seguintes maneiras:
Infeco assintomtica;
Infeco aguda que pode regredir totalmente;
Raramente, desenvolver uma hepatite aguda fulminante;
159
Estado de portador assintomtico (geralmente, acontece quando a via de transmisso foi vertical);
Hepatite crnica sem evoluo;
Hepatite crnica com evoluo para cirrose ou para hepatocarcinoma;
Desenvolvimento da hepatite D.
VRUS DA HEPATITE C
A hepatite C uma doena viral do fgado causada pelo vrus da hepatite C (HCV Famlia: Flaviviridae;
Gnero: Hepacivirus). A hepatite C pode ser considerada a mais temida e perigosa de todas as hepatites virais, devido
inexistncia de vacina e limitaes do tratamento, e a sua alta tendncia para a cronicidade que complica eventualmente
em cirrose heptica mortal. uma das causas mais frequntes de cirrose heptica de etiologia desconhecida. O vrus da
hepatite C um RNA-vrus flavivirus, um dos poucos dessa famlia (que inclui os vrus da dengue, febre amarela e Nilo
ocidental) que no transmitido por artrpodes. A transmisso deste vrus feita por via parentrica (por transfuso
o
sangunea). Ele capaz de sobreviver em temperaturas de 100 C por 2 minutos.
Em 85% dos casos, incluindo quase todas as crianas, a
hepatite inicial pode ser assintomtica ou leve. O sistema imune no
responde eficazmente ao vrus, e o resultado cronicidade em 80%
dos casos. Destes, 40% progridem rapidamente para cirrose e morte;
25% progridem lentamente com cirrose e morte ao fim de 10 anos; e
outros 35% aps 20 anos. O cancro do fgado surge em mais 5% aps
30 anos. Os restantes tornam-se portadores a longo prazo, infecciosos.
A incidncia de hepatite C pde ser reduzida pelo rastreamento
adequado de doadores de sangue nas ltimas dcadas. Hoje, apenas
5% dos novos casos so adquiridos dessa forma. A melhor forma de
preveno reside no combate ao uso de drogas endovenosas. H
evidncias de que o tratamento da hepatite C reduz o risco de
surgimento do hepatocarcinoma.
PAPILOMAVRUS HUMANO (HPV)

Os vrus do papiloma humano (HPV) so vrus de DNA no-envelopados membros da famlia papovavrus.
Alguns HPV causam papilomas (verrugas), tumores benignos de clulas escamosas sobre a pele, enquanto outros tipos
de HPV esto associados a verrugas que podem evoluir para malignidades, particularmente, carcinoma de clulas
escamosas do crvix. Em resumo, os subtipos HPV1, HPV2 e HPV4 produzem verrugas vulgares; determinados
subtipos produzem condilomas aculminados genitais e perineais. Estes grupos
de leses elementares da pele produzidas pelo HPV so genericamente
chamadas de papilomas, neoplasias benignas.
Os subtipos HPV16, HPV18 e HPV31 apresentam uma capacidade
carcinognica elevada, com a tendncia de desenvolver cncer de colo do
tero, de penis e de vagina.
Em cortes histolgicos, as mucosas acometidas por HPV apresentam
clulas claras caractersticas com ncleos enrrugados semelhantes uva-
passa, sendo encontradas, geralmente, binucleaes. Estas leses consistem
de alteraes citoarquiteturais compatveis com leso HPV induzida. Nas
camadas espinhosas superiores do epitlio, o HPV leva a uma vacuolizao
perinuclear caracterstica nas clulas epiteliais (coilocitose) formando o prprio
halo claro em torno do ncleo enrugado.
VRUS INFLUENZA E PARA-INFLUENZA

So vrus que acometem o trato respiratrio. O vrus influenza o agente etiolgico da gripe, enquanto que o
para-influenza causa a laringotraqueobronquite. Esta afeco caracterizada por um edema na traqueia que causa uma
estenose na mesma, fazendo com que a tosse da criana se assemelhe a um latido, da a denominaode crup para
esta patologia.
O vrus influenza , portanto, o causador da gripe. A sintomatologia clssica da doena engloba febre, dores
musculares, tosse, dor de cabea, irritao na garganta e secrees nasais (diferentemnte da gripe, o resfriado
apresenta apenas sintomas respiratrios). Os vrus se multiplicam no epitlio ciliado das vias respiratrias superiores e
inferiores, causando necrose celular e irritao.
1
OBS : O Haemophilus influenzaa uma bactria resistente a penicilina casadora de meningite em crianas.
VRUS EPSTEIN-BARR
O EBV causa mononucleose infecciosa, uma disfuno linfoproliferativa autolimitada, benigna, associada ao
desenvolvimento de leucopatia pilosa e um nmero de neoplasma, especialmente a maioria de certos linfomas e
carcinomas nasofarngeo.
160
O EBV transmitido por contato humano ntimo, frequentemente por meio da saliva duranta o beijo. A
glicoprotena do envelope do EBV liga-se CD21 (CR2), receptor do componente C3d do complemento, presente nas
clulas B. A infeco viral comea nos tecidos linfoides da nasofaringe e orofaringe, particularmente as tonsilas. Devido
a sua capacidade de infectar clulas epiteliais, pode alcanar os tecidos linfoides da submucosa.
Os sintomas da mononucleose infecciosa (febre, linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, dor de garganta e
presena de linfcitos T ativados atpicos no sangue) aparecem sob a iniciao da resposta imune do hospedeiro. A
imunidade celular mediada pelas clulas T citotxica CD8+ e clulas NK (natural killers) o componente mais importante
desta resposta.
INFECES BACTERIANAS
O dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro (virulncia bacteriana) depende da habilidade da bactria em se
aderir s clulas hospedeiras, invadir clulas e tecidos, ou liberar toxinas.
As adesinas bacterianas so molculas de superfcie que se ligam s clulas hospedeiras. Diferentemente dos
vrus que infectam uma grande variedade de clulas hospedeiras, as bactrias intracelulares facultativas infectam tanto
as clulas epiteliais, macrfagos ou ambos. Para tal invaso intracelular, as bactrias fazem uso de um grande nmero
de mecanismos.
Qualquer substncia bacteriana que contribui para uma doena pode ser considerada uma toxina. As toxinas so
classificadas como endotoxinas, que so componentes da clula bacteriana, e exotoxinas, que so protenas secretadas
pela bactria.
Deve-se lembrar que o achado patolgico causado por bactrias piognicas um processo inflamatrio agudo
com exsudato purulento.
INFECES ESTAFILOCCICAS
Os organismos Staphylococcus aureus so piognicos, imveis, cocos Gram-positivos que formam
agrupamentos em cachos de uva. Essas bactrias causam uma grande srie de leses cutneas (bolhas, cabnculos,
impetigo, tersol, furnculo, sndrome da pele escaldada) e tambm causam osteomielites, sndrome do choque txico,
tampes, pneumonias, endocardite e envenenamento alimentar. O S. epidermidis, relacionada ao S. aureus, causa
infeces oportunistas em pacientes cateterizados, pacientes com valvas cardacas protticas e viciados em drogas. O
S. saprophyticus uma causa comum de infeces do trato urinrio em mulheres jovens.
O S. aureus e outros virulentos possuem uma variedade de fatores de virulncia: protenas de superfcie celular
envolvidas na aderncia, enzimas secretadas que degradam protenas, toxinas, etc. Os Staphylococcus so distinguidos
por seu grande nmero de plasmdeos, que decodificam as protenas envolvidas na resistncia antibitica e outros
fatores de virulncia.
A lipase do S. aureus degrada os lipdios sobre a superfcie da pele, e sua expresso est correlacionada
habilidade da bactria em produzir abscessos cutneos. As toxinas esfoliativas tambm produzidas pelo S. aureus so
proteases serinas que dividem a pele pela clivagem da protena desmoglena 1, que parte dos desmossomos que
sustentam as clulas epidrmicas estritamente juntas. A esfoliao pode ocorrer no local da infeco cutnea
estafiloccica (impetigo bolhoso) ou ser disseminada (sndrome estafiloccica da pele escaldada). Os superantgenos
produzidos pelo S. aureus causam envenenamento alimentar e, de mais interesse, a sndrome do choque txico
(hipotenso, insuficincia renal, coagulopatia, doena heptica, desconforto respiratrio, exantema eritematoso
generalizado e necrose de tecido mole no local da infeco).
Se a leso estiver localizada na pele, nos pulmes, nos ossos ou nas valvas cardacas, o S. aureus causa
inflamao piognica distinta para a sua destruio local. Um furnculo uma inflamao supurativa focal da pele e de
tecido subcutneo, tanto isolada como mltipla ou recorrente nas manifestaes sucessivas. Um carbnculo est
associado supurao profunda que se propaga lateralmente sob a fscia subcutnea profunda e ento se esconde
superficialmente, para sair por erupo em seios cutneos mltiplos adjacentes.
A sndrome estafiloccica da pele escaldada (doena de Ritter) causada pela liberao de citotoxinas
esfoliativas A e B. Trata-se de uma dermatite esfoliativa, semelhante a uma queimadura solar, que se propaga sobre
todo o corpo e forma bolhas frgeis, que levam perda parcial de toda a pele.
INFECES ESTREPTOCCICAS
Os estreptococos so cocos Gram-positivos obrigatoriamente anaerbios ou anaerbios facultativos que
crescem em pares ou cadeias e causam uma mirade de infeces supurativas da pele (erisipela, impetigo crostroso,
escarlatina), da orofaringe, dos pulmes e das valvas cardacas, amigdalites, sndromes ps-estreptoccicas, incluindo
febre reumtica, glomerulonefrite por imunocomplexo e eritema nodoso. As doenas estreptoccicas conhecidas como
no-supurativas so: doena reumtica e glomerulonefrites. Os Streptococcus pyogenes causam faringite, escarlatina,
erisipelas, impetigo, febre reumtica, sndrome do choque txico e glomerulonefrite.
As diferentes espcies de Streptococcus produzem muitos fatores de virulncia e toxinas. Muitos deles, incluindo
o S. pyogenes e S. pneumoniae, tm cpsulas que resistem fagocitose.
As infeces estreptoccicas so caracterizadas por infiltrados neutroflicos intersticiais difusos com destruio
mnima dos tecidos do hospedeiro. As leses cutneas causadas por estreptococos (furnculos, carbnculos e impetigo)
lembram aquelas dos estafilococos.
161
As erisipelas so muito comuns em pessoas de meia-idade, sendo caracterizada pela rpida propagao da
tumefao cutnea eritematosa, que pode iniciar na face ou, menos frequentemente, no tronco ou nas extremidades. O
exantema tem uma margem serpiginosa, bem demarcada e ntida, lembrando asas de borboleta. A infiltrao
leucocitria mais intensa em torno dos vasos e dos anexos da pele.
OBS: As leses estreptoccicas podem ser purulentas (escarlatina, erisipela, impetigo bolhoso, amigdalite, etc.) e no-
purulentas (doena reumtica, glomerulonefrite aguda ps-estreptoccica, cardiopatias por doenas valvares, etc.). As
bactrias que causam as leses purulentas, por apresentarem semelhanas a alguns antgenos do organismo, podem
causar reao cruzada que culmina na forma no-purulenta dessas doenas.
DIFTERIA
A difteria causada por um bastonete Gram-positivo delgado com extremidades baqueteadas, o
Corynebacterium diphtheriae, que transmitido de pessoa a pessoa atravs de aerossis ou dispersos na pele. A
apresentao da doena pode ser assintomtica ou desenvolver uma variedade de sinais e sintomas: leses cutneas,
sndromes que inclui a formao de uma membrana farngea rgida e leso mediada por toxinas ao corao.
A liberao de endotoxinas causa necrose do epitlio acompanhada por um derrame de um denso exsudato
fibrinossupurativo. A coagulao do exsudato na superfcie necrtica ulcerada cria uma membrana superficial de
colorao acinzentada e preta. A infiltrao neutrfila nos tecidos subjacentes intensa e acompanhada por congesto
vascular marcada, edema intersticial e exsudao de fibrina. Quando a membrana se separa do leito da nasofaringe, da
orofaringe, da laringe ou da traqueia, pode ocorrer sangramento e asfixia. Importante so as leses cardacas que as
toxinas liberadas pelo agente etiolgico causam.
ANTRAZ
O Bacillus anthracis uma bactria grande, em forma de bastonete, cujos esporos podem ser modos a um p
fino, tornando uma arma biolgica potente. Existem trs principais sndromes de antraz: cutneo (ppula prurtica que
evolui gradativamente a vescula, culminando lcera coberta com uma escara), inalatrio (tosse, febre, dor torcica e
mediastinite hemorragia) e gastrointestinal (diarreia e morte).
As leses por antraz em qualquer local so caracterizadas por necrose e inflamao exsudativa com infiltrao
de neutrfilos e macrfagos. A presena de bactrias extracelulares Gram-positivas de formao sequencial em cadeia
deve sugerir o diagnstico.
COQUELUCHE
A coqueluche, causada pelo cocobacilo Gram-positivo Bordetella pertussis, trata-se de uma doena altamente
comunicvel e aguda, caracterizada por paroximos de tosse violenta acompanhada por um estridor inspiratrio alto. A B.
pertussis coloniza a borda ciliada do epitlio brnquico e invade os macrfagos, causando, assim,
laringotraqueobronquites que, em casos graves, evoluem em eroses da mucosa brnquica, hiperemia e exsudato
mucopurulento abundante. Os sintomas revelam tosses paroxsticas seguidas de dispneia, com inspirao profunda e
angustiada.
OBS: A vacina trplice viral combate o ttano, a difteria e a coqueluche, sendo de grande importncia por diminuir
notoriamente a prevalncia de tais patologias.
CANCROIDE (CANCRO MOLE)

O cancroide uma infeco ulcerativa aguda, transmitida sexualmente e causada pelo Haemophilus ducreyi. O
cancro mole, diferentemente da sfilis, desenvolve leses de aspecto amolecido, disseminadas, mais escavadas e
dolorosas.
Aps 4 a 7 dias da inoculao, o paciente desenvolve uma ppula eritematosa macia envolvendo a genitlia
externa. Com o passar de vrios dias, a superfcie da leso primria se deteriora para produzir uma lcera irregular. Ao
contrrio do cancro primrio da sfilis, a lcera do cancroide no endurecida e podem estar presentes leses mltiplas.
Em casos no tratados, os ndulos inflamados e aumentados podem deteriorar a pele sobrejacente para produzir
lceras crnicas drenantes.
SFILIS (CANCRO DURO)

A sfilis uma doena infecciosa causada pelo micoplasma Treponema pallidum, uma espiroqueta
microaeroflica. O intercurso sexual da sfilis o modo comum de propagao. A transmisso placentria do T. Pallidum
ocorre prontamente, e a doena ativa durante a gestao resulta em sfilis congnita. A sfilis gera leses nicas e
isoladas, indolores e que podem regredir, sendo denominadas genericamente de cancro duro, ou sfilis primria. A
sfilis secundria caracterizada pela presena de leses com aspecto rosado. A sfilis terciria um quadro mais raro
e de difcil prognstico.
Sfilis primria: ocorre aproximadamente 3 semanas aps o contato, caracterizando-se por leso (cancro) nica
firme, insensvel, vermelha e localizada no local da invaso do treponema. O cancro uma ppula avermelhada,
162
firme e levemente elevada, que deteriora para criar uma lcera superficial de base limpa. No exame histolgico,
os treponemas so visveis na superfcie da lcera com corantes de prata ou por meio da imunofluorescncia.
Sfilis secundria: ocorre geralmente 2 a 10 semanas aps o cancro primario e se deve disseminao e
proliferao das espiroquetas dentro da pele e tecidos mucocutneos. As leses cutneas, que ocorrem
frequentemente nas palmas das mos ou nas solas dos ps, podem ser maculopalmares, escamosas ou
pustulares.
Sfilis terciria: raro, porm ele ocorre em um tero dos pacientes sem tratamento. Apresenta trs maifestaes
principais: sfilis cardiovascular (na forma de aortite sifiltica: dilatao gradativa da raiz e do arco artico,
causando insuficincia valvar artica e aneurisma da aorta), neurossfilis (tabes dorsalis: destruio das divises
mediais das razes posteriores dos nervos espinhais, acometendo fibras que formam os fascculos gracil e
cuneiforme) e sfilis terciria supostamente benigna.
Fortuitamente, o agente etiolgico da sfils sensvel penicilina, sendo facilmente combatido com benzetacil.
O problema que apenas um pequeno e seleto grupo da populao tem acesso informao e aos medicamentos, e
neste grupo, a doena facilmente disseminada no s entre os parceiros, mas a transmisso vertical (forma congnita)
ainda muito importante.
CLAMDIAS
A Chlamydia trachomatis uma pequena bactria Gram-negativa que um parasita obrigatoriamente
intracelular. So bactrias mais rudimentares responsveis por causar as infeces uretrais mais comuns nos EUA.
Tais bactrias so agentes etiolgicos das chamadas linfogranulomas genitais ou venreos (mais conhecidos
como mula), caracterizados por grandes bulbos (linfoadenomegalias) resultados de uma reao inflamatria causada
pelas clamdias, que entraram previamente por uma leso e atingiram os linfonodos via circulao linftica. Estes
linfonodos, com o tempo, podem fistulisar e serem destrudos e substitudos por tecido fibrosado (cicatriz). Os vasos
linfticos que antes chegavam a este linfonodo extravasam, causando um linfedema caracterstico (elefantase genital).
Os linfogranulomas genitais so mais comuns em mulheres e, em pases desenvolvidos, nos homossexuais.
As leses do linfogranuloma venreo contm resposta inflamatria neutroflica e granulomatosa mistas, com um
nmero varivel de incluses de clamdias no citoplasma de clulas epiteliais ou clulas inflamatrias. O envolvimento
do linfonodo caracterizado por uma reao inflamatria granulomatosa associada a focos de formas irregulares de
necrose e infiltrao neutroflica. Com o tempo, a reao inflamatria dominada por infiltrados inflamatrios
inespecficos crnicos e fibrose extensiva.
INFECES CLOSTRDEAS
O gnero Clostridium alberga bacilos Gram-positivos que crescem em condies anaerbicas e produzem
esporos que esto presentes no solo. Trs tipos de doena so causados pelo Clostridium:
A gangrena gasosa, causada pelo C. perfrigens. Observa-se um edema marcado e necrose enzimtica de
clulas musculares envolvidas 1 a 3 dias aps a leso. Um exsudato lquido extensivo, que desprovido de
clulas inflamatrias, causa tumefao da regio afetada e da pele sobrejacente.
O ttano, causado pelo C. tetani, que libera uma neurotoxina potente, denominada tetanoespasmina, que
causa contraes convulsivas nos msculos esquelticos;
O C. botulinum que cresce em alimentos enlatados inadequadamente esterilizados e libera uma neurotoxinas
potente que bloqueia a ao sinptica da acetilcolina e causa uma paralisia grave dos msculos respiratrios e
esquelticos (botulismo).
TUBERCULOSE
O Mycobacterium tuberculosis, bastonete aerbio Gram-positivo, responsvel pela maioria dos casos de
tuberculose. Aps o HIV, a tuberculose a principal causa infecciosa de morte no mundo. A infeco com o M.
tuberculosis leva tipicamente ao desenvolvimento de hipersensibilidade retardada aos antgenos do agente etiolgico,
que pode ser detectado pelo teste tuberculnico por meio da protena purificada do M. tuberculosis (PPD). O achado
patolgico aqui, diferentemente das bactrias piognicas, um processo inflamatrio crnico granulomatoso com
necrose caseosa ao centro.
As manifestaes patolgicas da tuberculose, como os granulomas caseificados e cavitao, so o resultado da
hipersensibilidade que parte e parcela da resposta imune do hospedeiro..
Tuberculose primria: a forma da doena que se desenvolve previamente numa pessoa no-exposta e,
portanto, no sensibilizada. Comea quase sempre nos pulmes, atingindo o lobo superior dos mesmos,
prximo pleura. No centro do foco inflamatrio, existe, quase sempre, necrose caseosa. Histologicamente, os
locais de envolvimento ativo so marcados por uma reao inflamatria granulomatosa caracterstica que forma
os tubrculos caseificados e no-caseificados.
Tuberculose secundria: um padro da doena que surge no hospedeiro previamente sensibilizado. Pode se
manifestar na forma pulmonar (localizada no pice dos lobos superiores de ambos os pulmes) e localizada
(pode ser assintomtica ou apresentar sintomas sistmicos: febre de baixo grau, transpirao noturna,
hemoptise, dor pleurtica, etc.).
163
INFECES FNGICAS
As infeces fngicas so denominadas micoses. Os fungos so organismos eucariontes.
CANDIDASE
Residindo normalmente na pele, na boca, no trato gastrointestinal e na vagina, o gnero Candida so micro-
organismos versteis. Todavia, a C. albicans a causa mais frequente de infeces fngicas humanas. Essas infeces
variam de leses superficiais em pessoas saudveis para infeces disseminadas em pacientes imunocomprometidos.
Uma nica cepa de Candida pode ser bem-sucedida como um comensal ou um patgeno. Por apresentar vrios
tipos morfolgicos, pode chegar a exibir antigenicidade e virulncia. A Candida produz um nmero de enzimas que
contribuem invaso que podem estar envolvidas na degradao das protenas da matriz extracelulares.
As candidases mais comuns tomam a forma de uma infeco superficial nas superfcies das mucosas da
cavidade oral (sapinhos). A esofagite por cndida comumente vista nos pacientes com AIDS. A vaginite por
cndida (colpites) uma forma comum de infeco vaginal em mulheres, especialmente em diabticas, grvidas, ou nas
que fazem uso de plulas contraceptivas orais.
CRIPTOCOCOSE
O Cryptococcus neoformans uma levedura encapsulada que causa meningoencefalite em indivduos normais,
porm mais frequentemente se apresenta como uma infeco oportunista em pacientes com AIDS, leucemia, linfoma,
lpus eritematoso sistmico, etc. responsvel por desenvolver uma das doenas conhecidas como micoses profundas,
com difcil prognstico. O principal achado de fungos na meninge (a qual forma exsudato gelatinoso na meninge),
sendo uma infeco oportunista, principalmente ps-pneumonia estreptoccica.
O C. neoformans est presente no solo e nos excrementos de pssaros (especialmente dos pombos) e infecta
pacientes quando inalados. A cpsula de polissacardeo do C. neoformans o principal fator de virulncia, prevenindo a
fagocitose dos criptococos por macrfagos alveolares. O diagnstico feito por puno e exame do lquor ou por
colorao por PAS.
Ao contrrio da Candida, os criptococos tm leveduras, porm no pseudo-hifas ou formas hifais. Nos pacientes
imunocompetentes ou naqueles com doena prolongada, os fungos induzem uma reao granulomatosa crnica
composta de macrfagos, linfcitos e clulas gigantes do tipo corpo-estranho. Os neutrfilos e a supurao tambm
podem ocorrer, bem como raras arterites granulomatosas do polgono de Willis. Em pessoas gravemente
imunocomprometidas, o C. neoformans pode disseminar-se amplamente para a pele, o fgado, bao, as adrenais e os
ossos. Podem ainda causar leses de meninges, resultando em materiais gelatinosos.
ASPERGILOSE
O Aspergillus um mofo ubiquitinoso que causa alergias (pulmo do cervejeiro) em diferentes pessoas
saudveis e sinusite, pneumonia e fungemia em indivduos imunocomprometidos. As espcies de Aspergillus so
transmitidas pelo ar por condios, e o pulmo a principal porta de entrada.
As cavidades respiratrias, geralmente, colonizadas por fungos, resultam de tuberculose preexistente,
bronquiectasias, infartos anteriores ou abscessos. Os pacientes com aspergilomas tm, geralmente, hemoptise
recorrente.
As leses pulmonares por aspergilose invasiva tomam a forma de pneumonia necrosante com focos
acinzentados, circulares e bem-definidos com margens hemorragias, referidas com frequncia como leses em alvo.
HISTOPLASMOSE
Histoplasma um gnero de fungos que causa uma doena chamada histoplasmose, doena que simula os
sintomas da tuberculose.
4
OBS : Todas estas infeces fngicas ganharam mais importncia epidemiolgica depois da disseminao da AIDS.
Para realizar o diagnstico laboratorial de tais infeces por fungos, faz-se uso de colorao ideal: PAS (cido Peridico
de Shift), que reala em vermelho a cpsula do fungo; ou por meio da impregnao por prata.
INFECES PARASITRIAS (PROTOZORIOS)

Os protozorios so organismos unicelulares e eucariontes. Os protozorios parasticos so transmitidos por
insetos ou pela rota fecal-oral e, em humanos, ocupam principalmente o sangue ou intestino.
TRICOMONAS VAGINALIS
O Trichomonas vaginalis um parasita eucariota flagelado anarobio facultativo. O T. vaginalis o agente
causador da tricomonase: caracterizada por corrimentos de odor ptrido, vaginite e ardor.
Muitas mulheres que so infectadas pelo T. vaginalis usualmente desenvolvem poucos sintomas. Quando os
sintomas surgem, caracterizam-se principalmente como corrimento abundante juntamente com um prurido (coceira)
vaginal. Em outros casos, a mulher pode apresentar um corrimento fluido com pouca cor e ainda um certo desconforto
164
na mico. A maioria dos homens no apresentam sintomas, e, quando existe, consiste em uma irritao na ponta do
pnis ou da uretra. incomum, mas possvel, o comprometimento mais extenso no sexo masculino.
MALRIA
A malria causada pelo parasita intracelular Plasmodium. O P. falciparum, que causa a malria grave, e os trs
outros parasitas da malria que infectam os humanos (P; vivax, P. ovale e P. malariae) so transmitidos pelo mosquito-
fmea Anopheles. Quando o mosquito suga o sangue, os esporozoitos so liberados no sangue humano e, dentro de
minutos, atacam e invadem as clulas hepticas pela ligao ao receptor do hepatcito s protenas sricas
trombospondina e properdina. Os parasitas alcanam, ento, eritrcitos, causando a lise dessas clulas liberando cada
vez mais merozotos na circulao.
Os parasitas esto presentes dentro das hemcias e h atividade fagocitria aumentada dos macrfagos no
bao. Na infeco crnica da malria, o bao torna-se cada vez mais fibrtico e frgil, com uma cpsula espessa e
trabculas fibrosas. O parnquima cinza ou preto devido s clulas fagocitrias contento o pigmento hemozona
indistintamente birrefringente, marrom-escuro granular. Com a progresso da malria, o fgado torna-se cada vez mais
aumentado e pigmentado. As clulas de Kupffer so densamente carregadas com pigmento malrico.
FILARASE LINFTICA
A filarase linftica transmitida por mosquitos e causada por dois nematoides estritamente relacionadas,
Wuchereria brancofti e Brugia malayi, que so responsveis por 90% e 10%, respectivamente, das 90 milhes de
infeces por todo o mundo.
Estes parasitas, quando alcanam a corrente linftica e ativam respostas imunes, estimulam a formao de
granulomas em torno dos parasitas adultos por meio de uma reao inflamatria. Este fato gera uma obstruo definitiva
dos vasos linfticos, causando estase na circulao linftica, com a formao de linfedema e elefantase.
A filarase crnica caracterizada por linfedema persistente do escroto, do pnis, da vulva, da perna ou do
brao. Frequentemente h hidrocele e aumento de linfonodo. A pele elefantoide mostra dilatao dos linfticos dermais
com infiltrados linfocticos disseminados e depsitos focais de colesterol; a epiderme est espessa e hiperceratosa.
165
PATOLOGIA: DEGENERAES CELULARES
Degeneraes so danos celulares no-letais caracterizados por um acmulo intracelular de quantidades

anormais de vrias substncias, devido a uma alterao metablica na clula. As substncias acumuladas pertencem a
trs categorias: (1) um componente celular normal, tal como gua, lipdios, protenas e carboidratos; (2) uma substncia
anormal, exgena, como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endgena, como um produto de uma
sntese anormal ou do metabolismo; e (3) um pigmento. Essas substncias podem se acumular transitoriamente ou
permanentemente no citoplasma ou no ncleo, podendo ser incuas para as clulas, mas ocasionalmente so altamente
txicas.
Vrios processos resultam em uma deposio
intracelular anormal:
1. Uma substncia endgena normal produzida a
um ndice normal ou aumentado, mas a
velocidade de seu metabolismo inadequada
para remov-la. Um exemplo desse tipo de
processo a alterao gordurosa que ocorre no
fgado devido ao acmulo intracelular de
triglicerdeos.
2. Mutaes genticas em protenas especficas
geram um defeito no dobramento e excreo da
mesma, resultando em seu acmulo dentro do
retculo endoplasmtico rugoso, trazendo
posterior prejuzo clula.
3. Uma substncia endgena normal que se
acumula devido a defeitos genticos ou
adquiridos do metabolismo, armazenamento,
transporte ou secreo destas substncias. Um
exemplo o grupo de condies causadas por
defeitos genticos de enzimas especficas
envolvidas no metabolismo dos lipdios e dos
carboidratos, resultando na deposio
intracelular dessas substncias, especialmente
nos lisossomos.
4. Uma substncia exgena anormal depositada e
se acumula, pois a clula no possui as enzimas
necessrias para degrad-la nem a habilidade
para transport-la para outros locais. A
deposio de partculas de carbono (derivados
do petrleo) e substncias qumicas no-
metabolizveis, como a slica, so exemplos
deste tipo de alterao.
Qualquer que seja a natureza e a origem da

deposio intracelular, ela implica o armazenamento de
alguns produtos pelas clulas individualmente. Se o
excesso ocorrer devido a uma alterao sistmica que
pode ser controlada, o acmulo reversvel. Nas
doenas genticas de deposio, o acmulo
progressivo e as clulas podem se tornar to
sobrecarregadas que ocorre leso secundria, levando,
em alguns casos, morte do tecido e do paciente.
As degeneraes mais conhecidas e que sero
aqui abordadas so:
Degenerao hidrpica
Degenerao hialina
Degenerao lipdica
Degenerao com acmulo de carboidratos
166
DEGENERAO HIDRPICA
A degenerao hidrpica (inchao turva ou hidrpica, tumefao turva ou celular, degenerao vacuolar ou
edema celular) uma alterao que se caracteriza pelo acmulo de gua no citoplasma, que se torna volumoso e plido
com ncleo normalmente posicionado. vista com mais frequncia nas clulas parenquimatosas, principalmente do rim,
fgado e corao.
Consiste na leso no-letal celular mais comum, uma vez que pode ser causada por qualquer agente fsico,
qumico (tetracloreto, toxinas, etc.) ou biolgico (deficincia de oxignio, etc.) que gera um desequilbrio hidroeletroltico
na clula.
A degenerao hidrpica ocorre em funo do comprometimento da regulao do volume celular, que um
+ + + +
processo basicamente centrado no controle de sdio (Na ) e potssio (K ) no citoplasma. A bomba Na /K -ATPase
+ +
responsvel por retirar o Na de dentro da clula e colocar e manter o K intracelularmente. Para este feito, necessrio
+ +
o gasto de energia (ATP). Qualquer fator que altere o funcionamento desta bomba, seja por destruio da bomba Na /K
+ +
ou por carncia de ATP celular, ocorre uma reteno de Na no citoplasma, deixando escapar o K e com isto h um
aumento de gua citoplasmtica no intuito de manter as condies isosmsticas e o consequente inchao da clula.
A causa mais comum de degenerao
hidrpica a hipxia (como ocorre no
choque). A falta de oxignio altera a
respirao celular, reduzindo a respirao
aerbica, levando queda de ATP. Todos os
processo que requerer ATP, como a prpria
+ +
bomba Na /K -ATPase so afetados. Enfim,
todos os processos que interfiram na
fosforilao oxidativa que produzir ATP, seja
por hipxia ou por falta de substratos como
ocorre na desnutrio grave, seja pela leso
da membrana por enzimas de oxidao
(toxinas bacterianas/qumicas e radicais livres
produzidos no processo inflamatrio), podem
produzir degenerao hidrpica.
Condies que agridem a membrana
celular como, por exemplo, os vrus, o clcio,
substncias qumicas e toxinas bacterianas
podem lesar diretamente a membrana
plasmtica e levar a um edema celular.
A hipxia fora, ainda, a clula a entrar em respirao anaerbica, o que leva a um aumento na produo de
cido lctico. Esta condio leva a uma reduo do pH, culminando no desacoplamento dos ribossomos e um
+ +
decrscimo na sntese proteica, o que afeta, tambm, na sntese da Na /K -ATPase.
Nos estados de vmitos constantes e diarreia, h perda acentuada de vrios eletrlitos, incluindo o potssio
+ +
(hipocalemia). Acredita-se que este fator reflita em uma alterao da bomba Na /K pela perda do potssio intracelular,
+
O K tem ainda uma importante funo nas reaes enzimticas e na manuteno da permeabilidade da membrana.
+
Todos estes fatores levam a uma reteno de Na e gua dentro da clula seguidos de uma expanso
isosmtica.
ASPECTOS MORFOLGICOS
Os rgos acometidos por este tipo de degenerao aumentam de volume e apresentam certa palidez por
motivo da compresso da microcirculao. Entretanto, a funo dos rgos continuar preservada.
Microscopicamente, observa-se uma distenso das clulas, que passam a apresentar citoplasma completamente
vacuolizado, mais alargado e mais claro.
EVOLUO E CONSEQUNCIAS
A degenerao hidrpica um fenmeno reversvel que, se o agente lesivo for retirado, a clula pode voltar ao
normal, sem levar a nenhum comprometimento da funo do rgo.
DEGENERAO HIALINA
O termo hialino refere-se simplesmente a qualquer material que, ao microscpio ptico, apresente-se
homogeneamente corado em rseo pela HE, amorfo e acidfilo (colorao rsea). importante conhecer tais
constituies pois existe uma srie de doenas de diferentes patogenias que cursam com o acmulo deste material
hialina.
A degenerao hialina classificada em extracelular (quando o material hialino se acumula no espao intersticial
ou ao longo da parede dos vasos) e intracelular (quando o material se acumula dentro das clulas).
167
DEGENERAO HIALINA EXTRACELULAR (CONJUNTIVO-VASCULARES)

Pode se apresentar na forma de degenerao hialina (DH) propriamente dita ou na forma da amiloidose.
DH propriamente dita: o tipo mais comum de DH, atingindo o tecido conjuntivo fibroso colgeno e a parede
dos vasos. A hialinizao do tecido conjuntivo fibroso encontrada em cicatrizes antigas decorrentes de
organizao de processos inflamatrios. Ao microscpio, v-se que nesta rea cicatricial branca corada pela HE
existem poucos fibroblastos, alm de alargamento, fuso e compactao das fibras colgenas, dando a este
tecido o aspecto eosinoflico, portanto, hialinizada.
o Cicatrizes antigas: quando ocorre um acmulo de fibrina para o local de uma leso prvia, acontece um
recrutamento de fibroblastos que passam a sintetizar fibras colgenas e, posteriormente, desaparecem.
Na microscopia, aparecem apenas feixes espessados de colgenos (praticamente acelular) corados em
e rseo pela HE, caracterizando uma DH propriamente dita. Quando ocorre uma hiperproduo de
colgeno para o reparo da leso, ocorre o fenmeno denominado por queloide.
o Trombos: do mesmo modo que a fibrina dos exsudatos inflamatrios, a fibrina dos trombos tambm se
organiza, conferindo aos trombos, depois de um certo tempo, o aspecto hialino. Isso acontece depois
que o trombo, aderido parede do vaso, sofre uma infiltrao por clulas da resposta inflamatria, em
que ocorre a proliferao de fibroblastos e de colgeno, o qual substitui gradativamente o trombo.
o Lpus eritematoso cutneo: na juno da epiderme com a derme, ocorre um espessamento hialino
causado por um depsito de complexos antgenos-anticorpos e fibrina justamente nessa regio. Sabe-se
que a patogenia do lpus eritematoso, doena autoimune, est relacionada formao de auto-
anticorpos contra fatores nucleares. As leses do lpus so caracterizadas pelo tipo de
hipersensibilidade do complexo autoimune, em que complexos Ag/Ac se depositam em regies
especficas e induzem a proliferao de fibroblastos.
o Diabetes mellitus: pode aparecer hialinizao das arterolas sistmicas, nas arterolas renais e nas
ilhotas de Langerhans. Na chamada microangiopatia diabtica, que afeta as arterolas sistmicas, h
hialinizao da parede que corresponde ao espessamento da membrana basal e hiperplasia do msculo
liso.
o Hipertenso arterial: ocorre espessamento hialino das arterolas (arteriolosclerose) e tambm da
arterola aferente renal. Como consequncia, os glomrulos tornam-se isqumicos, atrofiam-se e
hialinizam-se, transformando-se em bola hialina, homognea e acidfila. Em cortes histolgicos, o vaso
apresenta-se espessado com a luz bastante diminuda. Isso ocorre porque a hipertenso estimula as
clulas endoteliais a produzirem componentes da membrana basal sob a forma de colgeno e
fibronectina. Neste processo, o glomrulo tambm aprisiona algumas protenas plasmticas e matriz
mesangial, que fazem parte da composio do glomrulo hialino. O rim atrofia, deixando a superfcie
capsular finamente granular (nefrosclerose arteriolar).
o Nefrosclerose vascular: causada pelo mesmo processo que ocorre na hipertenso arterial
(arteriosclerose hiperplsica), sendo a nefrosclerose arteriolar consequncia da hipertenso. Os
glomrulos que se tornam isqumicos passam a atrofiar, fazendo com que a superfcie renal torne-se
irregular e descontnua, deixando a superfcie com um aspecto granular e spero. Esta condio pode
ocorrer nas glomerulonefrites, devido ao espessamento hialino dos glomrulos que dado geralmente
por depsitos de imunoglobulinas (IgG) e complemento, bem como pode ocorrer no lpus eritematoso
devido ao prprio depsito de imunocomplexos nas paredes vasculares renais.
o Sndrome da Angstia Respiratria das crianas e dos adultos: nesta patologia, a membrana hialina que
atapeta os alvolos composta de fibrina condensada extravasada do processo inflamatrio, protenas
plasmticas, lipdios e restos de clulas epiteliais necrticas. Este revestimento hialnico na superfcie
alveolar dificulta as trocas gasosas, gerando a sndrome da angstia respiratria.
Amiloidose: engloba um grupo de vrias doenas que cursa com o depsito de uma substncia amorfa de
origem proteica em nvel do interstcio e da parede vascular dos rgos. Estas substncias proteicas,
geralmente, tm origem de imunoglobulinas. Conceitualmente, a amiloidose uma sndrome que agrupa
processos patolgicos diversos, cuja caracterstica comum o depsito intercelular (intersticial) e na parede dos
vasos de uma substncia hialina, amorfa, proteincea, patolgica, que com o acmulo progressivo induz atrofia
por compresso isqumica das clulas adjacentes. Podem ser sistmicas ou localizadas.
o Classificao:
Primria (atpica): amiloidoses sem causa aparente;
Secundria: seguem a doenas crnicas como tuberculose, hansenase, processos supurativos
crnicos, etc.;
Forma tumoral: associada a algum processo neoplsico (geralmente, plasmocitomas).
o Consequncias do depsito: so muito variveis. Os sintomas variam com a quantidade e o local dos
depsitos, bem como a doena bsica subjacente. As manifestaes clnicas mais frequentes se
relacionam com o envolvimento renal, cardaco e gastrointestinal.
o Principais repercusses clnicas: os rgos mais acometidos so rim (mais grave), fgado, corao e
tubo digestivo.
168
Nos rins, a proteinria que se estabelece com a amioloidose renal consequente sndrome
nefrtica pode levar grave hipoalbuminemia; como avano dos depsitos e obliterao
glomerular, h insuficincia renal, uremia forte e morte.
O envolvimento cardaco pode levar a arritmias fatais
O envolvimento gastrointestinal pode levar a sndromes de m absoro, constipao ou diarreia
ou mesmo dificuldade de deglutio ou da fala nos casos de tumor da lngua.
o Diagnstico: o diagnstico clnico da amiloidose no fcil e feito apenas por meio da bipsia
mostrando depsitos hialinos por colorao especial, mostrando-se estes depsitos rseos ao HE,
vermelho-congo (colorao alaranjada) positivos e birrefringentes luz polarizada firma o diagnstico. A
gengiva, o reto e o rim so os locais preferidos para biopsiar.
DEGENERAO HIALINA INTRACELULAR

Nas DH intracelulares, encontramos a substncia hialina no interior das clulas, sob a forma de pequeninos
grnulos acidfilos, homogneos ou na forma de aglomerados irregulares, resultando da coagulao de parte de
protenas citoplasmticas e por isso representando grave alterao da clula.
Degenerao hialina goticular: caracterizada pelo aumento de numerosas gotculas hialinas refrateis
(geralmente menores do que o ncleo ou uma hemcia) no citoplasma de clulas dos tbulos contornados do
rim. Isso acontece porque as protenas que passam pelos glomrulos em processo patolgios (como nas
sndromes nefrticas) so pinocitadas pela clula tubular e se unem aos lisossomos formando um
fagolisossomo, que visto sob a forma de uma gotcula hialina ao microscpio.
Corpsculo de Russell: so corpsculos hialinos esfricos em clulas localizadas na proximidade de certos
cnceres. Sabe-se que as clulas que contm estes corpsculos so os plasmcitos que podem fazer parte da
reao inflamatria aparecendo, sobretudo, nos processos inflamatrios crnicos em que h prolongada
estimulao antignica. A substncia hialina corresponde a imunoglobulinas (principalmente IgG)
hiperproduzidas e no-excretadas por estas clulas, que se cristaliza no citoplasma dos plasmcitos no interior
do retculo endoplasmtico.
Corpsculos de Councilman-Rocha-Lima: nas doenas hepticas virais (como as
hepatites por vrus A ou B e na febre amarela), os hepatcitos podem entrar em
apoptose e aparecerem diminudos com citoplasma hialino (com organelas diminudas
por destruio apopttica), soltos da trabcula e com ncleos, picnticos, fragmentados
ou ausentes. Estas verdadeiras mmias celulares, refringentes e vermelhas, so os
corpsculos de Councilman-Rocha-Lima.
Degenerao hialina de Mallory: os hepatcitos acometidos apresentam no citoplasma massas hialinas
grumosas de tamanho e formas diferentes com bordas irregulares floconosas ou filamentosas. mais comum na
cirrose heptica alcolica. A DH de Mallory corresponde basicamente a filamentos paralelos de disposio
irregular e tamanhos diferentes. Isso ocorre porque os produtos metablicos do lcool atingem estruturas da
mitocndria, dos microtbulos e microfilamentos (que formam os filamentos irregulares citoplasmticos).
Degenerao hialina com deficincia de alfa-1 antitripsina: a deficincia congnita de alfa-1 antitripsina
promove o acmulo de material hialino proteico nas clulas do fgado. Esta
deposio ocorre porque a enzima no est sendo excretada, se
acumulando nos hepatcitos sob a forma de incluses globulares de hialina
(quando coradas pelo cido peridico de Shift, demonstrando-se PAS+) de
diferentes tamanhos dentro das cisternas do retculo endoplasmtico. A alfa-
1 antitripsina uma antiprotease produzida pelos fagcitos mononucleares
do fgado e lanada no plasma que mantm um equilbrio nos processos
inflamatrios, destruindo as proteases produzidas pelas clulas
inflamatrias. Deficincias nesta enzima propicia o sujeito enfisema
pulmonar, pancreatite, cirrose heptica, hepatite neonatal com evoluo pra
cirrose.
Degenerao hialina de Crooke: esta DH uma alterao observada nas clulas basoflicas hipofisrias
produtoras de ACTH na Sndrome de Cushing. So caracterizados por agregados de filamentos intermedirios.
Degenerao cerea de Zenker: secundria a processos degenerativos e necrticos celulares associados
coagulao focal de protenas citoplasmticas que levam ao aparecimento de massas homogneas acidoflicas
(hialinas). Ocorre principalmente na musculatura esqueltica dos retroabdominais, gastrocnmio e diafragma nos
casos de doenas febris graves como a febre tifoide, difteria e no choque anafiltico. O sarcoplasma dos
msculos citados se coagula, perda e estriao, assumindo um aspecto rseo, homogneo (hialino) nos cortes
rotineiramente corados pela HE.
DEGENERAO MUCOIDE
Degenerao mucoide celular acontece nas clulas epiteliais que produzem muco. Nas inflamaes das
mucosas (inflamao catarral), h acumulo excessivo de muco no interior das clulas. Em alguns cnceres, como do
169
estmago, intestino e ovrio, o aspecto gelatinoso observado na macroscopia dado por clulas malignas que
produzem muco em excesso.
Acmulo de muco intersticial (mucopolissacardeos) pode acontecer no tecido conjuntivo cartilaginoso dos discos
intervertebrais e meniscos do joelho, promovendo as hrnias de disco e ruptura dos meniscos; no conjuntivo das valvas
cardacas ou subendocrdio nos casos de doena reumtica, artrite reumatoide e lpus eritematoso.
DEGENERAO GORDUROSA (ESTEATOSE)

Degenerao gordurosa ou esteatose se refere ao acmulo anormal de lipdios no interior das clulas
parenquimatosas. Como o fgado o rgo diretamente relacionado com o metabolismo lipdico, nele que vamos
encontrar mais comumente a esteatose. Mas esta pode desenvolver-se em rgos como corao (miocardite diftrica
que leva a esteatose), musculatura estriada e rins.
Para entender a esteatose, devemos relembrar um pouco do metabolismo lipdico que ocorre em nvel heptico.
Diariamente ingerimos cerca de 25g-105g de lipdeos, que so geralmente ingeridos sob a forma de triglicrides (TG).
No intestino delgado, sob ao da bile (constituda de sas biliares+fosfolipdios+colesterol), os lipdios da dieta so
emulsionados. Juntam-se a eles ento o colesterol e vitaminas lipossolveis atravs de uma micela de bile, formando
desta maneira uma micela mista que vai progressivamente incorporando mais colesterol e vitaminas.
O TG+fosfolipdios+colesterol e seus steres+cidos graxos
livres+vitaminas lipossolveis reagem no RE Liso com protenas l
sintetizadas, formando partculas estveis denominadas
quilomicrons.
Uma vez na circulao, os quilomicrons passam atravs dos
sinusoides hepticos, que possuem uma parede descontnua, caem
no especo de Disse e so ofertados s vilosidades dos hepatcitos.
Dos quilomcrons, os hepatcitos removem os TG, hidrolizando-os
em cidos graxos livres e glicerol. Os AG livres so usados para o
metabolismo energtico ou so esterificados no RER, onde so
conjugados com protenas (apoprotenas), formando lipoprotenas
que so exportadas pelo hepatcito para serem utilizadas por outros
rgos.
No s da dieta, mas os lipdios que chegam aos
hepatcitos tm origem do prprio tecido gorduroso corporal ou da
prpria clula heptica. Os TG no RER podem ainda servir como
fonte de energia, ao serem convertidos em colesterol e steres que,
incorporando fosfolipdios, so oxidados em corpos cetnicos.
De acordo com as necessidades, os TG dos adipcitos so transformados em cidos graxos livres e colesterol.
Os cidos graxos circulam ligados albumina, que ento fundamental na utilizao da gordura dos depsitos.
CAUSA DA ESTEATOSE E PATOGNESE

Se, eventualmente, interferimos em vrios passos desse metabolismo, podemos determinar o acmulo de
lipdios no interior dos hepatcitos. Por vezes, uma nica agresso pode determinar alteraes em mais de um passo
metablico. Portanto, o aumento de TG no fgado pode ter as seguintes causas e gneses:
1. Entrada excessiva de cidos graxos livres:

A fome e o jejum produzem o aumento da mobilizao de lipdios dos depsitos corporais ofertados ao
fgado e transformados em TG. No entanto, na falta de protenas, carboidratos ou lipdios na dieta
(desnutrio), no h como formar depsitos de gordura ou mobilizar tais lipdeos. A criana que come
apenas carboidratos, isto , tem um desbalano proteico, mas no calrico (doena de Kwashiokor),
desenvolve fgado gorduroso.
Dieta hipercalrica estimula o fgado a produzir mais TG e, quando sobrecarregado, estocar
patologicamente,
O aumento de ingesto de alimentos, observado nas dietas hipercalricas, produz entrada excessiva de
cidos graxos livres no fgado.
A adrenalina, o hormnio de crescimento e os corticoides tambm aumentam a mobilizao de gordura
dos depsitos, produzindo fgado gorduroso.
O diabetes mellitus ou a falta de insulina favorece uma liplise, promovendo uma maior mobilizao de
cidos graxos livres do tecido adiposo para o fgado, acumulando-se neste tecido.
2. Decrscimo na sntese proteica:

Um decrscimo na sntese proteica resulta em uma formao deficiente de lipoprotenas, o que diminui a
excreo de TG do fgado, os quais passam a se acumular no fgado. Intoxicao por tetraciclina pode
resultar neste processo.
170
Atravs da formao de compostos txicos no seu metabolismo, o Tetracloreto de carbono (CCl 4) lesa o
RE impedindo a sntese de apoprotenas, o que compromete a formao de lipoprotenas.
O lcool produz esteatose por vrios mecanismos que agem conjuntamente. No seu metabolismo
heptico, h formao de acetoaldedos que so txicos mitocondriais, diminuindo assim a funo
mitocondrial de oxidao de cidos graxos e de produo de protenas.
Falta de colina e seu precursor, a metionina, que so aminocidos essenciais para a formao de
fosfolipdios e a ausncia deles na dieta leva formao de molculas lipoproteicas instveis sem o
essencial revestimento fosfolipdico.
Drogas como o bismuto, a tetraciclina e a dietilnitrosamina so drogas capazes de interferir com a
sntese proteica e, portanto, na produo de lipoprotenas.
3. Diminuio na oxidao de cidos graxos:

Dficit de O2 (anemias prolongadas, insuficincia cardaca e choque): a diminuio na oxidao dos
cidos graxos resulta, por outro lado, na melhor esterificao para TG, fazendo com que haja assim
maior acmulo deles dentro da clula. Outros agentes hepatotxicos que inferem na mitocndria
tambm levam a esteatose. Neste caso est o lcool e seus metablitos (principalmente, o acetoaldedo,
que txico membrana do retculo endoplasmtico rugoso e mitocndrias).
4. Aumento na esterificao de cidos graxos:

lcool: a esterificao de cidos graxos para TG tem participao ativa do alfa-glicerolfosfato, que est
aumentado no alcoolismo devido ao aumento do glicerol plasmtico, promovendo assim acmulo de
maior quantidade de TG na clula.
Outro fator que envolve o lcool seria uma concorrncia do etanol com os cidos graxos: o etanol, por
ser mais facilmente metabolizado, impede o catabolismo dos TG, os quais passam a se acumular no
fgado.
5. Aumento de TG plasmticos
lcool: promove elevao dos TG plasmticos, determinando maior chegada de gordura ao fgado.
Diabetes: no diabetes descompensado tambm existe uma maior elevao dos cidos graxos livres,
colesterol e TG plasmticos, aumentando a sntese de TG no fgado e tecido gorduroso. Este aumento
na liplise consequncia da influncia inibitria que a insulina exerce na liberao de gordura do tecido
adiposo.
6. Obstculo na liberao de lipoprotenas:

lcool: o lcool impede a unio adequada dos lipdios (TG) s protenas para a formao de complexos
lipoproteicos, levando assim ao acmulo intracelular dos TG.
cido ortico: apresenta-se como agente de fgado esteattico pelo mesmo mecanismo: impedindo a
conjugao de TG a protenas.
ASPECTOS MORFOLGICOS
O fgado gorduroso, esteattico, apresenta-se aumentado de volume e peso (pode chegar a mais de 3kg). Tem a
cor amarelada e a consistncia amolecida de um pacote de manteiga.
Microscopicamente, quando a esteatose discreta, as gotculas so adjacentes ao RE e so vistas ao
microscpio ptico como pequenos vacolos no citoplasma, prximo ao ncleo. Com a progresso do processo os
pequenos vacolos se fundem para criar um espao claro maior que preenche todo o citoplasma (cistos gordurosos),
deslocando o ncleo perifericamente.
As consequncias da esteatose heptica so variveis, dependendo da intensidade e da associao com outros
fatores. Na maioria dos casos, a leso rapidamente reversvel e, cessada a causa, a clula volta ao normal. Quando a
esteatose grave e duradoura, pode ocasionar morte do hepatcito com alteraes funcionais do rgo e a progresso
para a cirrose heptica.
Acredita-se que a fibrose que acompanha a esteatose esteja relacionada com o consumo de lcool, uma vez que
este tem a capacidade de estimular a fibrinognese heptica.
OUTRAS CONDIES EM QUE H AUMENTO DE LIPDIOS INTRACITOPLASMTICOS

1. Doenas do acmulo (ou armazenamento): existem doenas por erro gentico do metabolismo, cujo
resultado o acmulo da substncia no-metabolizada no organismo. Das doenas por acmulo de substncias
de origem lipdica (lipidoses), as mais frequentes so:
Doena de Niemann-Pick: deficincia de esfingomielinase, acumulando esfingomielina.
Doena de Gaucher: acumulao de glicocerebrosdeo
Doena de Tay-Sachs: acumulao de gangliosdeo.
171
2. Aterosclerose: nesta condio, de enorme importncia na patologia humana,

existem acmulos de colesterol e seus steres no interior de clulas musculares
lisas e macrfagos da ntima da aorta, grandes vasos arteriais, coronrias e
polgono de Willis (artrias cerebrais). Com o tempo, estes agregados podem
sofrer fibrose e outras complicaes (calcificaes, ulceraes, hemorragias, etc),
levando obstruo do vaso e consequente infarto.
3. Hiperlipidemias: nas hiperlipidemias, que podem ter origem gentica (primrias) ou adquirida (secundrias),
existe um aumento dos nveis de colesterol plasmtico. So exemplos de hiperlipidemias secundrias aquelas
que acompanham o diabetes mellitus, a sndrome nefrtica e o hipotireodismo.
172
PATOLOGIA: PIGMENTOS E PIGMENTAO PATOLGICA
Pigmentos so substncias que tm cor prpria. No organismo humano h trs classes de pigmentos: melanina,
hemoglobina e derivados, lipocromos. Estes so considerados pigmentos endgenos, pois so produzidos atravs da
atividade metablica das prprias clulas do organismo, ao contrrio dos pigmentos exgenos que alcanam o interior
do organismo por via respiratria, digestiva ou quando inoculados atravs da pele, vindos j pr-formados do meio
exterior.
A no ser pelo fato de serem dotados de cor, estes pigmentos e seus distrbios metablicos quase nada tem de
comum entre si e so estudados em conjunto na patologia geral por motivos meramente didticos.
1
OBS : A grande variao de cores que se observa nos animais a nas plantas nem sempre depende da presena de
pigmentos, isto , de substncias com cor prpria. Muitas vezes, as cores so produzidas por difuso, reflexo e
refrao da luz. Os olhos azuis, por exemplo, no possuem nenhum corante azul; eles so a consequncia da reflexo
da luz nos humores do olho contra o fundo negro da retina. Alis, por um mecanismo semelhante que o cu azul.
Os pigmentos orgnicos podem ser endgenos (melanina, hemoglobina e derivados, lipocromos) e exgenos
(antracose, siderose, pigmentao medicamentosa, chumbo e tatuagens).
MELANINA
A colorao normal da pele, dos pelos e do olho devida fundamentalmente melanina, que um pigmento
acastanhado que aparece em negro quando mais concentrado. Contribuem, no entanto, para a colorao da pele:
pigmentos exgenos amarelos, que so os carotenoides e tambm o tom vermelho dado pela hemoglobina oxigenada
nos capilares e a colorao azulada da hemoglobina reduzida nas vnulas da derme.
A colorao da pele humana relacionada ao nmero, tamanho, tipo e distribuio de partculas citoplasmticas
pigmentadas, denominadas melanossomas, que contm um biocromo marrom, a melanina. Estas organelas
especializadas so o produto de glndulas unicelulares excrinas, os melancitos, que repousam na membrana basal e
projetam seus dendritos dentro da epiderme.
Os melancitos so clulas secretoras de melanina presentes na camada basal da epiderme, juntos aos
queratincitos. So clulas neuroectodrmicas, derivadas da crista neural. A diferena entre a pele do negro e do
caucasiano no est no nmero de melancitos que, alis, praticamente igual mas sim, na ativao e capacidade
destas glndulas em produzir melanina, que maior nos negros. Na derme superficial ou profunda, frequentemente
identificam-se macrfagos contendo pigmento melnico no citoplasma os melanforos ou melanfagos.
A pigmentao da pele humana dividida em dois componentes:
Cor natural: cor bsica da pele, que a quantidade de pigmento melnico que surge de acordo com programas
genticos, sem ao da radiao solar.
Cor induzida: a colorao que inclui a pigmentao melnica no permanente, que surge aps uma exposio
direta radiao ultravioleta, a qual lesa clulas dessas regies, que passam a produzir melanina para suprir e
recobrir tal leso e proteger esta epiderme.
A colorao da pele deriva de processo complexo que vai desde molculas que so relevantes sntese
melnica at a pele como um sistema totalmente integrado. Os principais eventos incluem:
Migrao dos melanoblastos da crista neural e sua diferenciao at a formao de malancitos
epidrmicos;
Formao de protenas estruturais e de uma enzima, a tirosinase e sua posterior localizao nos
melanossomas dentro dos melancitos;
Quando o melancito ativado (como por radiao solar), a tirosinase d incio melanizao dos
melanossomas. A melanina se forma atravs dos seguintes passos a partir do aminocido tirosina:
TIROSINA DOPA L-alanina DOPAQUINONA LEUCODOPACROMO DOPACROMO 5,6
DIIDROXIINDOL MELANINA
Ocorre movimento dos melanossomos para os processos dendrticos do melancito;
Transferncia e incorporao dos melanossomas nos queratincitos, que se faz por mecanismos ainda
discutidos, isolados ou agregados.
Degradao de melanossomas dentro dos queratincitos, que se faz atravs de lisossomas nestas
clulas. Os prprios melancitos so capazes, de maneira similar, de degradar melanossomos.
OBS: As sardas so acmulos isolados de excessos de melanina.

OBS: importante tomar nota que nem todos os pigmentos particulados de colorao marrom ou negra em nosso
organismo devem ser considerados como melanina. Pigmentao com estas caractersticas, e designada como
173
neuromelanina, est presente em neurnios do sistema nervoso central (como na substncia negra e locus caeruleus),
nas clulas da medula adrenal e em outros componentes do sistema cromafim e tambm nas prprias clulas que
compreendem o sistema melnico. Os melancitos tambm so encontrados nas leptomeninges e no olho (vea e
retina) e caracteristicamente estas clulas conservam o pigmento durante toda a sua existncia.
A melanina da pele tem a funo fundamental de proteo: protege a pele da ao lesiva dos raios solares, os
quais, ao causar leses na pele, induzem a produo de melanina para cobrir a rea afetada. Alm da influncia dos
raios ultravioletas, os melancitos recebem tambm influncia hormonal e, evidentemente, gentica. Este controle no
homem se d pela hipfise anterior, que secreta o hormnio estimulante de melancitos. Este hormnio muito
semelhante, seno igual, parte da molcula do ACTH e parece que produzido juntamente e pelas mesmas clulas
que produzem o ACTH. Por este motivo, tanto o ACTH quanto o hormnio estimulante de melancitos sofrem uma ao
repressora por parte dos hormnios corticais da suprarrenal. Quando um processo patolgico causa a destruio das
suprarrenais, aumenta a produo do hormnio estimulador de melancitos e ocorre um progressivo escurecimento da
pele, especialmente das partes expostas ao sol. Estas alteraes caracterizam a doena de Addison, em que
insuficincia da glndula suprarrenal crnica ocorre por destruio das suprarrenais seguida de hiperpigmentao.
DISTRBIOS DO METABOLISMO DO PIGMENTO MELNICO

Os distrbios que envolvem o metabolismo da melanina podem ser classificados em dois grandes grupos:
quando ocorre formao excessiva e quando ocorre ausncia ou formao deficiente da melanina. Ambas as
classificaes podem ser subdivididas em focais ou generalizadas.
Formao excessiva (hipercrmicas):

o Sardas (focal): trata-se de o acmulo de melanina que gera manchas que aparecem na pele clara aps
exposio aos raios solares, em que o excesso de pigmento produzido fica em parte retido,
especialmente em clulas epiteliais e macrfagos.
o Nevus melanoctico (focal): significa sinal benigno, comum em qualquer raa. Caracteriza-se pelo
aglomerado de clulas melanocticas (clulas nvicas) neoplsicas, formando um pequeno ndulo. O
nevus melanoctico pode ser intradrmico, juncional e composto.
o Lentigo simples (focal): acontece uma hiperplasia de melancitos, produzindo uma camada linear basal
hiperpigmentada; um quadro benigno que pode aparecer em qualquer idade, principalmente na
infncia. Na neurofibromatose e na sndrome de Albright, h o aparecimento de manchas caf com
leite em vrias partes do corpo. Na neurofibromatose, uma condio em que aparecem mltiplas
neoplasias derivadas dos nervos perifricos, as reas hiperpigmentadas lembram a relao entre nervos
e melancitos. Na sndrome de Albright, h leses sseas que configuram uma displasia junto a vrios
distrbios endcrinos. Na sndrome de Peutz-Jeghers, h plipos do intestino com reas
hiperpigmentadas na mucosa oral e na mucosa labial.
o Melanoma (focal): por definio, o melanoma (melanocarcinoma) uma neoplasia maligna da pele que
geralmente no evolui para metstase por no alcanar as vias linfticas.
o Doena de Addison (generalizada): insuficincia crnica da glndula suprarrenal seguida de
hiperpigmentao, partindo do pressuposto que as mesmas clulas que produzem ACTH produzem o
hormnio estimulante de melancitos. Quando o crtex da suprarrenal destrudo, o ACTH, assim como
o hormnio estimulante de melancitos, aumentam de concentrao por defeitos no feedback negativo.
Ausncia ou formao deficiente:

o Vitiligo (focal): uma doena no-contagiosa em que ocorre a perda da pigmentao natural da pele (a
qual torna-se acrmica). Sua etiologia ainda no bem compreendida, embora o fator autoimune parea
ser importante. Contudo, estresse fsico, emocional, e ansiedade so fatores comuns no
desencadeamento ou agravamento da doena. Patologicamente, o vitiligo se caracteriza pela reduo
no nmero ou funo dos melancitos em que, diferentemente do albinismo, os melancitos esto
ausentes na rea acometida. Essa despigmentao ocorre geralmente em forma de manchas brancas
(hipocromia) de diversos tamanhos e com destruio focal ou difusa. Pode ocorrer em qualquer
segmento da pele, inclusive na retina (olhos). Os locais mais comuns so a face, mos e genitais. Os
plos localizados nas manchas de vitiligo se tornam esbranquiados. O local atingido fica bastante
sensvel ao sol, podendo ocorrer srias queimaduras caso exposto ao sol sem protetor, conferindo um
risco para o desenvolvimento de cncer de pele.
o Hansenase: a hansenase uma doena granulomatosa que se manifesta, geralmente, na forma de
manchas hipocrmicas e anestesiadas na pele. A hansenase indeterminada a forma inicial da doena,
e consiste na maioria dos casos em manchas de colorao mais clara que a pele ao redor, podendo ser
discretamente avermelhada, com alterao de sensibilidade temperatura, e, eventualmente, diminuio
da sudorese sobre a mancha (anidrose). A partir do estado inicial, a hansenase pode ento permanecer
estvel (o que acontece na maior parte dos casos) ou pode evoluir para hansenase tuberculoide ou
lepromatosa, dependendo da predisposio gentica particular de cada paciente.
174
o Albinismo (generalizado): a negatividade da DOPA-reao (reao para formao de melanina) nos

melancitos dos indivduos albinos permite tambm a evidenciao de que o defeito bsico nestes
indivduos consiste em que seus melancitos, por defeito gentico, no contm tirosinase. interessante
notar que os albinos mostram pigmentao nos ncleos do encfalo (como a substncia negra), o que
prova que a melanina nestes locais no formada por ao da tirosinase. No albinismo, os melancitos
esto presentes, porm h falta ou defeito na produo da tirosina por deficincia da tirosinase.
4
OBS : Um achado patolgico importante quando se observa uma hiperpigmentao escurecida do intestino grosso, de
modo que esta colorao se encerra abruptamente quando se observa o intestino delgado. Esta hiperpigmentao,
denominada melanose coli, no se trata de uma hiperproduo de melanina ou neoplasia de melancitos. Caracteriza-
se por um distrbio iatrognico observado em pacientes constipados que fazem uso crnico de laxantes.
HEMOGLOBINA E DERIVADOS
A hemoglobina o pigmento que d a cor vermelha s hemcias e a substncias responsvel pelo transporte de
oxignio dos pulmes para os tecidos e de gs carbnico para os pulmes. A sua molcula consta de dois constituintes
fundamentais: a globina, uma protena, e o heme, que possui quatro aneis pirrlicos que contm ferro.
Quando as hemcias so destrudas (vida mdia de 100-120 dias) no bao, a sua molcula de hemoglobina
cindida em trs partes: a globina (que reverte como uma protena para a engrenagem metablica do organismo), a
bilirrubina (que constitui o pigmento da bile) e o ferro. Se o ferro se deposita em excesso vai formar um pigmento
denominada hemossiderina. No final, dois pigmentos podem se formar a partir da destruio das hemcias: a bilirrubina
e a hemossiderina.
Bilirrubina: a bilirrubina no-conjugada (indireta e lipossolvel), formada a partir do radical heme da
hemoglobina, transportada pelo sangue ligada albumina. A bilirrubina, ao chegar ao fgado, conjugada no
hepatcito junto ao cido glicurnico (por meio da enzima UDP-glicuronil transferase) e torna-se bilirrubina
conjugada (direta e hidrossolvel). Desta maneira, a bilirrubina capaz de ser eliminada pela bile. A bilirrubina
excretada pelo hepatcito, juntamente com os sais biliares, ons orgnicos e gua. Tais distrbios podem ocorrer
na dependncia dos mecanismos gerais expostos a baixo:
o Excessiva produo de bilirrubina: ocorre quando h hemlise intravascular ou excessiva destruio
das hemcias anormais no bao. A destruio excessiva das hemcias provoca uma dificuldade de
oxigenao no fgado e a captao e a conjugao de um excesso de bilirrubina em condies de anoxia
se tornam crticas. O resultado a presena de excesso de bilirrubina no conjugada, com ictercia e
anemia.
o Dificuldade na conjugao da bilirrubina: bem evidente na chamada doena de Criggler-Najjar
tipo 1, em que a criana nasce com defeito gentico, no possuindo glicuroniltransferase nos seus
hepatcitos. Essa doena fatal porque a bilirrubina no-conjugada, em elevada concentrao no
5
plasma, acaba impregnando os ncleos da base do encfalo provocando sua morte (ver OBS ). Os
casos em que o defeito enzimtico apenas parcial (Criggler-Najjar tipo 2) ou que resulta da
imaturidade do sistema de conjugao (crianas prematuras) podem ser melhorados com o uso de
indutores enzimticos como o fenobarbital.
o Dificuldade da clula heptica lesada em metabolizar a bilirrubina: leso do hepatcito o incapacita
de captar, conjugar e excretar a bilirrubina. As doenas difusas dos hepatcitos (inflamatrias ou txicas)
se acompanham geralmente de ictercia.
o Dificuldade de excreo da bile: por obstruo do fluxo biliar, seja dentro dos prprios lbulos
hepticos (obstruo biliar intra-heptica), seja nos ductos mais calibrosos intra ou extra-hepticos
(obstruo biliar extra-heptica) faz com que a bile fique retida no fgado e haja uma profunda elevao
no plasma da bilirrubina conjugada.
5
OBS : Na eritroblastose fetal, por haver uma macia destruio de hemcias no recm-nascido (o qual apresenta um
aparelho conjugador heptico deficiente), ocorre uma hiperbilirrubinemia no-conjugada, a qual, por ser lipossolvel no
facilmente excretada. Este pigmento passa ento pela barreira hemato-enceflica e impregna os ncleos da base,
gerando um quadro chamado de kernicterus (kern= ncleo, em alemo), que se trata de uma complicao fatal. Este
quadro caracterizado por uma insuficincia total da UDP-glicuronil-transferase
175
6
OBS : A sndrome de Gilbert se caracteriza por ictercia intermitente na ausncia de hemlise ou hepatopatia
subjacente. Diferentemente do kernicterus, a sndrome de Gilbert uma doena benigna caracterizada por uma
insuficincia parcial da UDP-glicuronil transferase. A hiperbilirrubinemia leve e, por definio, inferior a 6 mg/dl. No
entanto, a maioria dos pacientes exibe nveis inferiores a 3 mg/dl. So observadas considerveis variaes dirias e
sazonais, e os nveis de bilirrubina ocasionalmente podem ser normais em at um tero dos pacientes. A sndrome de
Gilbert pode ser precipitada por desidratao, jejum, perodos menstruais ou estresse, como uma doena intercorrente
ou exerccio vigoroso. Os pacientes podem queixar-se de desconforto abdominal vago e de cansao geral, para os quais
no se encontra causa. Esses episdios se resolvem espontaneamente, no sendo necessrio tratamento, exceto de
suporte. A sndrome de Gilbert se diferencia de Crigler-Najjar tipo 2 uma vez que esta sndrome apresenta uma ictercia
mais recorrente e mais intensa, diferentemente de Gilbert, caracterizada por uma ictercia mais leve e que raramente se
desenvolve (apenas no jejum prolongado).
7
OBS : Na sndrome de Dubin-Johnson, h um defeito na excreo da bilirrubina, com hiperbilirrubinemia direta,
ictercia e pigmentao enegrecida do fgado. A sndrome de Rotor semelhante a Dubin-Johnson, porm sem a
pigmentao dos hepatcitos.
8
OBS : A colestase deve ser diferenciada da hiperbilirrubinemia. A colestase significa reteno de bile por clculo ou
neoplasias que comprimam as vias biliares externas, acumulando no s bilirrubina, mas tambm sais biliares e
colesterol.
Hemossiderina: o ferro oriundo da hemoglobina transportado pela corrente sangunea por meio da
transferrina at chegar ao fgado e da, para a medula ssea para reaproveitar o ferro pelos eritroblastos. As
principais fontes de ferro no nosso organismo so a hemlise e a absoro intestinal (distrbios nesses
mecanismos podem causar acmulo de ferro). A maneira normal e mais comum de armazenamento de ferro no
organismo se faz sob a forma de ferritina (que consiste em miclios de hidrofosfato frricos ligados a
apoferritina), e quando o organismo necessita de ferro, retira desse
estoque.
Quanto a estes distrbios, a transferrina passa a circular saturada de ferro,
depositando-o nos hepatcitos. O ferro da apoferritina descongregado e
passa a se acumular na hemossiderina, de onde no mais reutilizado. A
hemossiderina uma forma de armazenamento do excesso de ferro, o qual
deixa de ser estocado pela ferritina. Trata-se de um produto heterogneo e
complexo, insolvel em gua, que contm quantidades variveis de
carboidratos, protenas, lipdeos e ferro. Quando consideramos os
distrbios causados pela deposio da hemossiderina, fundamental
saber se ela decorre de um dos dois mecanismos:
o Excessiva destruio das hemcias: a hemossiderina aparece principalmente em clulas macrofgicas,
notadamente no bao (devido a via sangunea) e, em menor porporo, nas clulas de Kupffer do
fgado.
o Excessiva absoro intestinal de ferro: a deposio de pigmento se faz predominantemente no
citoplasma dos hepatcitos (devido circulao porta) e em menor grau nas clulas macrofgicas do
bao.
Assim como a ictercia o termo utilizado para o acmulo de bilirrubina, a hemossiderose significa o acmulo
de hemossiderina devido hemlise, que se acumula primeiramente no bao; enquanto a hemocromatose o
acmulo de hemossiderina devido a uma deficincia genticamente determinada caracterizada por uma
absoro exagerada do ferro, que passa a se acumular, primeiramente, no fgado.
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OBS : A hemossiderose pode ser focal ou difusa. As formas focais so consequentes a hemorragias ou hematomas, em
que as hemcias so destrudas em grande parte localmente e o seu pigmento aprisionado nos macrfagos ou
depositado no colgeno. Nas formas difusas, h aquelas que so resultado de destruio excessiva de hemcias
(anemias hemolticas, transfuses repetidas) em que a hemossiderina aparece nos macrfagos do bao e em outros
locais, sem maiores repercusses clnicas. A hemossiderina pode se acumular nos pulmes e nas clulas cardacas.
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OBS : Se o distrbio na absoro do ferro progredir (hemocromatose), a hemossiderina passa a impregnar no s o
fgado e o bao, mas passa a destruir estes rgos, bem como o pncreas, tecido conjuntivo e tecido cardaco. A
destruio das ilhotas de Langerhans do pncreas, por aumento da glicemia, desencadeia a conhecida diabetes
bronzeada (cirrose pigmentaria causada por hemocromatose). Doena rara, caracterizada por colorao bronzeada,
pardacenta e metlica da pele e dos rgos internos, devido principalmente a depsitos de hemossiderina, substncia
ferruginosa derivada da hemoglobina. Manifesta-se tambm uma cirrose com hipertrofia do fgado, bem como um
diabetes aucarado, que resiste ao tratamento da insulina. Essa doena ataca sobretudo os homens idosos. Suas
origens so diversas: anomalia hereditria, excesso de lcool, alimentao demasiadamente rica em ferro, anemia com
destruio dos glbulos vermelhos, etc. O tratamento dos sintomas diabticos semelhante ao do diabetes aucarado,
exceto no que concerne a insulina. So empregadas substncias que eliminam o ferro do organismo.
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O diagnstico diferencial do acmulo de hemossiderina com o de bilirrubina no fgado feito por colorao de
cortes histolgicos com o corante azul da Prssia, que tem afinidade pelo ferro, corando-se densamente em azul.
ANTRACOSE
Dos pigmentos exgenos, o mais frequente o carvo. Presente como um poluidor do ar atmosfrico,
principalmente nas cidades, o carvo inspirado sob a forma de pequenssimas partculas e atinge os alvolos
pulmonares. O mesmo ocorre com os fumantes.
As partculas suficientemente pequenas para chegarem aos alvolos so a fagocitados por macrfagos que
podem retornar com a sua carga de carvo para o tecido intersticial pulmonar, onde entram nos linfticos para serem
depositados ao longo dos mesmos ou, preferencialmente, nos linfonodos hilares e mediastnicos. Nas reas cicatriciais,
principalmente nas vizinhanas de antigas leses tuberculosas, a pigmentao se acentua pois a fibrose dificulta a
drenagem linftica. O processo, conhecido com antracose, no causa qualquer alterao, no sendo responsvel por
fibrose pulmonar. Porm, relaciona-se ao hbito de fumar cigarros, agrava os efeitos nocivos do fumo sobre os pulmes.
De fato, estudos realizados em mineiros de carvo demonstraram que entre eles s fumantes desenvolviam alteraes
da funo pulmonar suficientes para produzir sintomas.
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OBS : Lipofucsina (lixo celular) um pigmento tido como resto de membrana mitocondrial que sofreu ao de radicais
livres (peroxidao lipdica); trata-se de um material insolvel que fagocitado e se acumula nas clulas (ex: clulas do
msculo cardacas e fgado). Esse acmulo faz com que os rgo fiquem pardos, geralmente estando presentes em
regies onde ocorreram atrofias, em clulas que sofrem alteraes regressivas lentas, estando por isso intrinsecamente
relacionado com o processo de envelhecimento.
SIDEROSE
Nos mineiros que trabalham em minas de minrio de ferro, pequenas partculas ferruginosas podem ser inaladas
do ar atmosfrico, e um processo em tudo semelhante antracose costuma aparecer.
Na siderose pulmonar dos mineiros, em vez de enegrecidos, os pulmes tomam uma tonalidade ferruginosa.
Desde que no haja slica presente (um fator fibrinognico para os pulmes), a siderose, assim como a antracose, no
provocam maiores transtornos. Processos semelhantes podem ocorrer com os soldadores.
PIGMENTAO MEDICAMENTOSA
Dos pigmentos ingeridos, a maior parte pertence classe dos medicamentos. Analgsicos, como a fenacetina,
produz uma pigmentao amarelada nos hepatcitos dos que fazem uso crnico desta droga. Da mesma forma, sais de
prata podem ser depositados nas mucosas.
CALCIFICAO (CONCREES)
CLCULOS BILIARES (COLELITASE)

Os clculos biliares de pigmento so misturas complexas de sais de clcio insolveis anormais de bilirrubina
no-conjugada juntamente com sais inorgnicos de clcio. A bilirrubina no-conjugada normalmente um componente
secundrio da bile, mas aumenta em certos casos de infeco do trato biliar (como por Escherichia coli ou pelo Ascaris
lumbricoides). Estes agentes apresentam glicuronidades que podem desconjugar a bilirrubina, fazendo aparecer
bilirrubina no-conjugada na bile. Alternativamente, a hemlise intravascular leva secreo heptica aumentada de
bilirrubina conjugada.
Os clculos de pigmento so classificados simplesmente como negros e castanhos. Os clculos de
pigmento negro (contm polmeros oxidados dos sais de clcio de bilirrubina no-conjugada) so encontrados em bile
vesicular estril, e os clculos castanhos (contm sais de clcio puros de bilirrubina no-conjugada) so encontrados em
ductos intra-hepticos ou extra-hepticos infectados. Aproximadamente 50 a 75% dos clculos negros so radiopacos.
Os clculos de colesterol (a maioria, 80%, estando relacionado com obesidade e gestao) originam-se
exclusivamente na vescula biliar e so compostos de colesterol variando de 100% (puro) a cerca de 50%. Os clculos
de colesterol puro so amarelos-claros, redondo a ovoides, e tm uma superfcie externa dura finamente granular. As
superfcies de clculos mltiplos podem ser arredondadas ou facetadas, devido aposio apertada. Os clculos
compostos predominantemente de colesterol so radiotransparentes (radiolcidos); suficiente carbonato de clcio
encontrado em 10% a 20% dos clculos de colesterol para torn-los radiopacos. Um achado incidental, pertinente
biologia do colesterol, mas no diretamente relacionado formao de clculos biliares, a colesterolose.
Proeminente entre os sintomas dos clculos biliares a dor biliar, que tende a ser excruciante e constante ou em
clica (espasmdica), devido natureza obstrutiva dos clculos biliares. A presena crnica dos clculos na vescula
podem causar inflamaes (colecistite) que, em associao aos clculos, tambm gera dor. As complicaes mais
graves incluem empiema, perfurao por fstulas, necrose com gangrena da parede biliar, inflamao da rvore biliar
(colangite) e colestase obstrutiva ou pancreatite com problemas subsequentes.
177
Quanto maiores os clculos, menos provvel que eles entrem nos ductos cstico ou coldoco para produzir
obstruo; so clculos muito pequenos que so os mais perigosos. Mais notvel o risco aumentado de carcinoma da
vescula biliar.
12
OBS : A causa mais frequente de pancreatite em mulher a colelitase, enquanto que no homem o alcoolismo.
CLCULOS RENAIS (NEFROLITASE)

Clculos de oxalato de clcio esto associados hipercalemia e hipercalciria, causados pelo
hiperparatireoidismo, doena ssea difusa, sarcoidose ou outros estados hipercalmicos. Isto causado por diversos
fatores, incluindo hiperabsoro de clcio a partir do intestino, um comprometimento intrnseco na reabsoro tubular
renal de clcio (hipercalciria renal) ou hipercalciria de jejum idioptica com funo paratireoidiana normal. Pessoas
vegetarianas (o tomate, por exemplo, rico em oxalato de clcio) e com cido rico (que sofrem de gota) elevado
predispem formao desses clculos.
Os estruvitas so clculos de fosfato-amnio-magnsio formados amplamente aps infeces urinrias por
bactrias clivadoras de ureia (Ex: Proteus e alguns estafilococos). So clculos enormes que podem se moldar em toda
poro da pelve renal (formando clculos em chifre de alce).
178
PATOLOGIA: ATEROSCLEROSE
A aterosclerose uma doena degenerativa e inflamatria das artrias musculares, acometendo principalmente
a artria aorta e seus ramos. A aterosclerose caracterizada por leses na ntima denominadas ateromas ou placas
ateromatosas ou fibrogordurosas, que invadem e obstruem o lmen vascular e enfraquecem a mdia subjacente.
Estas placas podem provocar srias complicaes.
A aterosclerose responsvel por aproximadamente a metade de todas as mortes no ocidente. Somente o
infarto do miocrdio responde por 20% a 25% de todas as mortes nos Estados Unidos.
HISTOLOGIA ARTERIAL
Os vasos musculares apresentam, basicamente, seis camadas:
O endotlio, uma fina camada de
clulas pavimentosas que esto em
contato com a luz do vaso;
A ntima, uma camada de tecido
conjuntivo bastante fina.
justamente nesta camada onde o
processo de aterosclerose se
desenvolve;
A camada elstica interna: uma
membrana elstica limitante
localizada entre a ntima e a
camada mdia.
A tnica mdia, que corresponde prpria camada muscular lisa;
A camada elstica externa;
A camada adventcia, camada mais externa que reveste o vaso externamente. Apresenta pequenos filetes nervosos
e vasos responsveis pela irrigao de todas as camadas arteriais chamados de vaso-vasorum.
GENERALIDADES
A aterosclerose definida como uma doena das artrias
de grande ou mdio calibre, afetando principalmente a aorta
abdominal e seus ramos. caracterizada pelo acmulo lipdeos,
carboidratos complexos, componentes do sangue (fibrina e
anticorpos), clulas (mastcitos, macrfagos, linfcitos T,
linfcitos B) ou material intercelular na camada ntima dos vasos,
a qual passa a ser cronicamente alterada. Em bases
epidemiolgicas, a aterosclerose uma das principais causas de
morte em todo o mundo. Seus meios para tal afirmao a sua
capacidade de provocar infartos, sndromes coronarianas,
acidente vascular cerebral, gangrena nos membros inferiores em
indivduos diabticos, etc.
As principais sedes arteriais da aterosclerose so: artria
aorta abdominal, artrias ilacas, artrias femorais e poplteas,
stio de abertura das artrias mesentricas superior e das
artrias renais, artrias coronrias no corao e as artrias
cartidas internas e vertebrais no polgono de Willis.
A classificao da American Heart Association divide as
leses aterosclerticas em seis tipos, iniciando com clulas
espumosas isoladas (pontos gordurosos), estgios de estrias
gordurosas, ateromas e fibroateromas, at as leses mais
1
avanadas. Ver OBS .
As estrias gordurosas compreendem a leso inicial da
aterosclerose. So compostas por clulas espumosas
(macrfagos repletos de lipdeos) que surgem como mltiplas
manchas amarelas planas com menos de 1mm de dimetro, que
coalescem em longas estrias de 1cm ou mais de comprimento.
As estrias gordurosas surgem na aorta de algumas
crianas com menos de 1 ano de idade, e em todas as crianas
179
com mais de 10 anos, independentes fatores de risco. As estrias gordurosas coronarianas comeam a se formar na
adolescncia, em locais anatmicos que podem ser propensos ao desenvolvimento de placas.
As estrias gordurosas relacionam-se com os fatores de risco conhecidos para a aterosclerose em adultos
(especialmente concentraes plasmticas de colesterol e tabagismo), e algumas evidncias experimentais apiam o
conceito da evoluo das estrias gordurosas em placas. As estrias gordurosas, no entanto, ocorrem com frequncia em
reas da vasculatura que no so particularmente suscetveis ao desenvolvimento de ateromas nos estgios posteriores
da vida.
As placas aterosclerticas surgem primariamente nas artrias elsticas (Ex: aorta, artrias cartidas e ilacas) e
nas artrias musculares de grande e mdio calibre (Ex: artrias coronrias e poplteas). A doena aterosclertica
assintomtica acomete mais frequentemente as artrias que irrigam o corao, o encfalo, os rins e as extremidades
inferiores. Infarto do miocrdio, infarto cerebral (acidente vascular enceflico), aneurismas da aorta e doena vascular
perifrica (gangrena das pernas) so as principais consequncias da aterosclerose.
Nas artrias pequenas, os ateromas podem obstruir os lumens, comprometendo o fluxo sanguneo dos rgos
mais distantes e resultando em leso isqumica. As placas podem se romper e precipitar, formando trombos que
aumentam a obstruo do fluxo sanguneo. Nas artrias maiores, as placas invadem a mdia subjacente e enfraquece a
parede dos vasos afetado, causando aneurismas que podem se romper. Alm disso, ateromas extensos podem ser
friveis, liberando mbolos na circulao distal.
1
OBS : Classificao da American Heart Association para as leses aterosclerticas humanas:
Leso do tipo I (inicial): clulas espumosas isoladas derivadas de macrfagos. Ocorre crescimento
principalmente por acmulo de lipdios. comum a partir da primeira dcada de vida e clinicamente silenciosa.
Leso do tipo II (estrias de gordurosas): ocorre crescimento por acmulo e lipdico intracelular. Acontece a partir
da primeira dcada de vida e clinicamente silenciosa.
Leso do tipo III (intermediria): surgem alteraes de tipo II e pequenos reservatrios lipdicos extracelulares. O
crescimento da placa tambm acontece por acmulo de lipdios e se estabelece a partir da terceira dcada de
vida, mas ainda clinicamente silenciosa.
Leso do tipo IV (ateroma): alteraes do tipo II e ncleo lipdico extracelular caracterizam esta leso que se
estabelece tambm a partir da terceira dcada de vida. Contudo, os sinais clnicos so silenciosos ou evidentes.
Leso do tipo V (fibroateroma): caracterizado por ncleos lipdicos e camadas calcificadas ou fibrticas. O
mecanismo de crescimento se baseia no aumento acelerado de msculo liso e colgeno que ocorre a partir da
quarta dcada de vida, sendo clinicamente silenciosa ou evidente.
Leso do tipo VI (avanada): caracterizada por defeitos de superfcie, hematoma-hemorragia e trombo. Nesta se,
que se manifesta principalmente a partir da quarta dcada de vida, ocorre trombose e hematoma.
BIOQUMICA E TRANSPORTE DOS LIPDEOS

Os lipdeos oriundos da dieta so empacotados na forma de quilomcrons e, do intestino, so transportados, via
sangue, at o fgado, onde so convertidos na lipoprotena VLDL. Esta lanada no sangue para que, a medida que vai
sendo distribuda as clulas, o HDL e o LDL sejam disponibilizados e distribudos.
A presena de colesterol no plasma importante, uma vez que funciona como componente de membrana,
participa na produo de hormnios esteroidais, etc. Os lipdeos saem do fgado e so distribudas para as clulas na
forma de lipoprotenas e, sob esta forma, so incorporados s clulas por meio de receptores especficos na membrana.
A LDL a principal transportadora de colesterol para as clulas, enquanto que o HDL faz o caminho inverso:
transporta o colesterol das clulas e das placas ateromatosas para o fgado, onde ser metabolizado e excretado pela
bile. O HDL chega ser comparado como um coletor ou carro de lixo de colesterol para retir-lo da corrente sangunea e
devolv-lo ao fgado para sua excreo.
Os nveis plasmticos de lipoprotenas dependem da dieta e do consumo celular dependente de receptores
celulares especficos geneticamente regulados. Quando se faz dieta rica em colesterol (gema de ovo, frituras, carnes
gordurosas, manteiga, etc.) ocorre aumento dos nveis de LDL e do colesterol plasmtico, lipoprotena que apresenta
receptores especficos nas clulas. Quando a clula no precisa de colesterol, os receptores das lipoprotenas somem
da superfcie celular (ocorre inibio da biossntese desses receptores e da expresso, uma vez que eles so
geneticamente regulados), ocorrendo o acmulo de LDL no plasma.
Contudo, os moncitos e macrfagos no s possuem receptores para LDL geneticamente regulados como
tambm apresentam receptores independentes da necessidade ou no de colesterol. Com isso, essas clulas continuam
a receber e fagocitar as lipoprotenas, independente da necessidade de LDL, e as englobam at se transformar em
clulas grandes e cheias de gorduras (chamadas clulas xantomatosas ou espumosas).
Existem certos cidos graxos poli-insaturados presentes em leos vegetais que fazem o efeito inverso do LDL,
podendo baixar os nveis de colesterol. A gordura de certos peixes, por exemplo, apresentam o lipdeo mega-3, que
diminui os nveis de colesterol plasmtico.
180
FATORES DE RISCO
Idade: para que aterosclerose se instale como um processo crnico, necessrio tempo. Por isso, a
aterosclerose no costuma ser evidente at a meia idade. Ocorre na faixa etria entre 40-60 anos, faixa em que
a incidncia de infarto miocrdico 5x.
Sexo: os homens so mais propensos ao desenvolvimento de aterosclerose. As mulheres so protegidas do
desenvolvimento da aterosclerose at o advento da menopausa, uma vez que o estrgeno tem um efeito
protetor contra a aterosclerose (diminuindo os nveis das lipoprotenas e aumentando os nveis de HDL). A partir
da fase da menopausa, o as mulheres apresentaro a mesma propenso ao desenvolvimento da aterosclerose
que os homens.
Hiperlipidemia: o principal fator de risco da aterosclerose. Est associado ao aumento dos nveis de colesterol
plasmtico que, uma vez aumentado (hipercolesterolemia) pode provocar:
o Disfuno endotelial, ocorrendo uma diminuio da sntese de substncias vasodilatadoras como o xido
ntrico, aumentando o tnus vascular e a presso arterial.
o Aumento dos espaos interendoteliais, o que favorece a passagem de lipoprotenas para a ntima.
o Lipdeos transportados no sangue sob a forma de lipoprotenas so incorporados s clulas por meio de
receptores especficos que deixam de ser expressos quando a clula no mais necessita englobar lipdeo.
Contudo, macrfagos e moncitos, alm deste receptor regulado pela quantidade de gordura, apresentam
receptores constitutivos cuja expresso no diminuda com o aumento de gordura, o que faz com que
essas clulas continuem fagocitando lipdeos para formar as clulas xantomatosas, repletas de gordura.
Gentica: a predisposio familiar bem estabelecida para aterosclerose e cardiopatia isqumica mais
provavelmente polignica. Mais comumente, a propenso gentica est relacionada com um agrupamento
familiar de outros fatores de risco, como hipertenso ou diabetes. Com menor frequncia, h o envolvimento dos
distrbios genticos hereditrios bem conhecidos no metabolismo das lipoprotenas, que resultam em nveis
excessivamente elevados de lipdios no sangue, como ocorre na hipercolesterolemia familar.
Hipertenso arterial: favorece para agravar a aterosclerose. A presso mecnica sobre o endotlio tambm
responsvel por promover uma disfuno endotelial, reduzindo a sntese de oxido ntrico (principal promotor de
relaxamento vascular derivado do endotlio). Com isso, ocorre aumento do tnus vascular e da presso arterial.
Alm disso, a fora mecnica sobre a parede dos vasos estimula a expresso de receptores que favorecem a
proliferao da musculatura lisa e elementos da matriz extracelular, dois eventos fundamentais para a
fisiopatognese da placa ateromatosa. A placa de aterosclerose no somente se forma pelo acmulo de lipdios
como tambm por meio da proliferao da musculatura lisa vascular e da matriz extracelular.
Diabetes mellitus: diabticos apresentam disfuno endotelial e diminuio da sntese de NO, tendendo a
apresentar hipertenso arterial. Alm disso, tendem a hiperlipidemia e hipercolesterolemia, uma vez que a
deficincia de insulina promove a liplise e aumento dos nveis de lipdios no sangue. Esses pacientes
apresentam ainda um sistema antioxidante (necessrio por degradar citocinas, debelar processos inflamatrios e
combater a LDL-oxidada, um dos principais fatores para a formao da placa ateromatosa) deficiente.
Hipercolesterolemia familiar: deficincia nos receptores de LDL, gerando o aumento dos nveis de LDL no
plasma e favorecendo a sua infiltrao na intima dos vasos, predispondo, at mesmo em indivduos jovens, ao
infarto.
Tabagismo: aumenta a taxa de bito por cardiopatia isqumica, pois, acelera o processo da aterosclerose. O
tabaco rico em substancias oxidantes que podem levar oxidao da LDL, predispondo produo das
placas. A prpria toxina do cigarro tambm favorece a destruio do endotlio.
EVENTOS MORFOLGICOS E FISIOPATOLGICOS DA ATEROSCLEROSE

O processo chave que caracteriza a aterosclerose o espessamento da ntima e o acmulo de lipdeos na
regio afetada. Um ateroma (derivado da palavra grega para mingau) ou placa ateromatosa consiste uma leso
elevada que tem incio na ntima, apresentando um centro lipdico grumoso consistente, amarelo (principalmente
colesterol e steres de colesterol), coberto por uma cpsula fibrosa firme e branca. Tambm denominadas palcas
fibrosas, fibrogordurosas, lipdicas ou fibrolipdicas, as placas ateromatosas so brancas ou branco-amareladas, e
invadem o lmen das artrias.
Uma leso endotelial ou uma disfuno no endotlio (que pode ser gerada pela prpria leso ou por alteraes
da permeabilidade endotelial provocada pelo fumo, hiperlipidemia e infeces) acarreta um aumento da permeabilidade
endotelial e, se o indivduo j apresenta uma taxa elevada de lipoprotenas no plasma, ocorre acmulo dessas
lipoprotenas na matriz subendotelial (que a camada ntima).
Uma vez na camada intima, o LDL passa a sofrer modificaes estruturais (oxidao pela ao dos radicais
livres formados pelas clulas endoteliais ou por macrfagos ou mesmo pelas substncias txicas do fumo). O LDL,
agora oxidado, promove o aumento da expresso de receptores no endotlio (principalmente para moncitos) e tambm
favorece a adeso de plaquetas na superfcie endotelial. fundamental saber tambm que a prpria LDL oxidada tem a
capacidade de promover a expresso de receptores para mastcitos, linfcitos B e linfcitos T, alm de ter carter txico
contra a prpria camada endotelial.
181
Todos esses fatores pr-citados favorecem a migrao das clulas inflamatrias para a camada ntima. Os
macrfagos passam a englobar as lipoprotenas que penetram na camada subendotelial e se transformam em clulas
espumosas (ou xantomatosas).
Por meio da interao e ativao celular, os macrfagos e linfcitos que migraram para a regio da leso liberam
fatores (citocinas) importantes que vo promover a migrao das clulas musculares da camada mdia para a camada
ntima, crescimento e proliferao destas clulas musculares alm da produo de matriz extracelular (por meio da
estimulao da proliferao de fibroblastos), fazendo com que a regio lesionada seja infiltrada por fibrose mediada por
colgeno e proteoglicanos.
Ao final do processo, ocorre acmulo de lipdios dentro dos macrfagos (formao das clulas xantomatosas) e
proliferao de clulas musculares na camada ntima, alm de depsito de matriz extracelular e de outros elementos
inflamatrios nesta regio (linfcitos T, B e mastcitos). Estes so os principais componentes da placa ateromatosa. A
medida que este processo evolui, o processo inflamatrio e a fibrose se prolonga, tendendo calcificao e necrose.
Em resumo, temos:
A leso endotelial crnica, geralmente sutil, com
consequente disfuno endotelial, resulta em elevada
permeabilidade, adeso leucocitria e potencial trombcito;
Ocorre acmulo de lipoprotenas nas paredes vasculares,
principalmente LDL, com seus elevados contedos de
colesterol (indivduos com hiperlipidemia podem apresentar
disfunes endoteliais que favorece a passagem de
moncito para ntima, bem como a adeso de plaquetas na
abertura inter-endotelial, uma vez que as plaquetas tendem
a se agregar onde a ntima estiver exposta);
Modificao de lipoprotenas lesionais por oxidao,
formando LDL oxidada (capaz de aumentar a expresso de
receptores de leuccitos e moncitos no endotlio, alm de
causar leso direta no endotlio);
Adeso de moncitos plasmticos (e outros leuccitos) ao
endotlio, seguida por sua migrao para a ntima e
transformao em macrfagos e clulas espumosas;
Adeso plaquetria na regio lesionada;
Interao entre linfcitos (que tambm so recrutados para a
regio) e macrfagos, que faz com que sejam produzidas e
liberadas fatores que promovem a migrao e proliferao
das clulas musculares lisas (CML), as quais saem da
camada mdia para acumular-se na ntima.
Proliferao de clulas musculares lisas na ntima e
elaborao da matriz extracelular, levando o acmulo de
colgeno e proteoglicanos;
Maior acmulo de lipdios, tanto no interior das clulas
(macrfagos e CML) quanto no espao extracelular (quando
h rompimento das clulas espumosas);
Continuao do processo inflamatrio, calcificao e
necrose. O aumento do volume da regio lesada obstrui,
gradativamente, a luz do vaso, caracterizando os efeitos
nocivos da placa ateromatosa (infarto, isquemia, etc.).
As placas aterosclerticas possuem trs principais componentes: (1) clulas, incluindo as CML, macrfagos,
demais leuccitos e restos de clulas necrticas e rompidas; (2) matriz extracelular, incluindo colgeno, fibras elsticas e
proteoglicanos; e (3) lipdios intracelulares e extracelulares. Estes componentes ocorrem em propores e configuraes
variadas em diferentes leses.
Outro fator importante que acontece no advento da
formao da placa a formao de pequenos e frgeis vasos
sanguneos com a funo de suprir e nutrir esta nova formao na
parede do vaso. Contudo, o rompimento desses vasos
neoformados pode causar hemorragias e rompimento da placa
ateromatosa. Isso gera a ulcerao da placa e do endotlio
subjacente, expondo a matriz e fatores trombognicos. Isto faz com
que plaquetas e fibrina se agreguem na regio do rompimento da
placa, provendo a formao de um trombo que, se ocorrer seu
desprendimento, promove a formao de um mbolo, que pode
obstruir pequenos vasos distantes da regio onde se formara.
182
2
OBS : Como vimos, um dos principais eventos da
fisiopatologia da aterosclerose a oxidao da
LDL. Quando a LDL, oriunda da hiperlipidemia,
penetra na camada subendotelial, pode sofrer
oxidao (ou j pode entrar oxidada), ou seja,
perder eltrons e ficar desestabilizada. por este
motivo que indivduos fumantes tendem a
desenvolver placas ateromas: as substncias
txicas e oxidantes do tabaco promovem a
oxidao da LDL mais rapidamente. Uma vez
oxidada, a LDL reconhecida de forma mais rpida
pelos macrfagos que passam a se transformar em
clulas espumosas. Alm disso, como j vimos, a
LDL oxidada promove a expresso de receptores
endoteliais para clulas inflamatrias.
3
OBS : Ao contrrio do efeito patognico da LDL, a
HDL o tipo de colesterol desejado para maior
oferta na dieta do indivduo. Alm de promover o
retorno do colesterol de uma forma geral para o
fgado (onde ser excretado), o HDL responsvel
ainda por reverter o processo de acmulo de
lipdeos dentro da placa, realizando um efluxo do
excesso de colesterol, promovendo uma verdadeira
limpeza da placa.
Diversos aspectos do processo
aterognico sero agora considerados em detalhes.
LESO ENDOTELIAL
A leso endotelial crnica ou repetida o ponto principal da hiptese de resposta a leso. A causa especfica da
disfuno endotelial na aterosclerose inicial no conhecida: possveis candidatos incluem subprodutos da fumaa do
cigarro, homocistena e possivelmente vrus e outros agentes infecciosos. Citocinas inflamatrias, como o fator de
necrose tumoral (TNF), estimulam a expresso de genes endoteliais que podem promover a aterosclerose. Contudo,
admite-se que os dois principais fatores desencadeantes so: alteraes hemodinmicas e hipercolesterolemia.
INFLAMAO
Os mecanismos inflamatrios medeiam o estabelecimento, a progresso e as complicaes das leses
aterosclerticas. O endotlio normal no permite a ligao de leuccitos. No entanto, nas fases iniciais da aterognese,
as clulas endoteliais comeam a expressar em sua superfcie molculas de adeso seletivas (como a VCAM-1), que se
ligam a diversas classes de leuccitos. Aps a adeso dos moncitos ao endotlio, eles migram entre as clulas
endoteliais para se alojar na ntima, em grande parte estimulados por citocinas e/ou transformam-se em macrfagos e
englobam avidamente lipoprotenas, principalmente LDL oxidadas. Os macrfagos produzem IL-1 e TNF, que elevam a
adeso de leuccitos.
Os macrfagos produzem espcies txicas que aumentam ainda mais a oxidao do LDL nas leses e
produzem fatores de crescimento que podem contribuir para a proliferao das clulas musculares lisas.
Os linfcitos T (tanto os CD4+ quanto os CD8+) tambm so recrutados para a ntima por quimioatrao. O
dilogo entre os macrfagos e clulas T induz a ativao imune celular e humoral, caractersticas do estado inflamatrio
crnico. As clulas T recebem sinais para produzir citocinas inflamatrias, como o IFN- e linfotoxina, que podem, por
sua vez, estimular macrfagos, clulas endoteliais vasculares e CML. Os antgenos responsveis por esta ativao
ainda no so conhecidos, mas antgenos bacterianos e virais ou protenas do choque trmico e novos antgenos
induzidor por constituintes da parede arterial modificada ou por lipoprotenas so algumas possibilidades.
LIPDIOS
Como sabemos, os principais lipdios nas placas ateromatosas so colesterol e steres de colesterol que
derivam do plasma. O LDL oxidado, encontrado em macrfagos presentes em estrias gordurosas, um dos principais
componentes da placa ateromatosa.
A hiperlipidemia crnica, particularmente hipercolesterolemia, pode prejudicar diretamente a funo das clulas
endoteliais por elevar a produo de radicais livres de oxignio que desmobilizam o NO, principal fator de relaxamento
derivado de endotlio. Alm disso, na hiperlipidemia crnica, as lipoprotenas se acumulam no interior da ntima em
locais de elevada permeabilidade endotelial.
Alteraes lipdicas qumicas induzidas por radicais livres, gerados em macrfagos ou nas clulas endoteliais
nas paredes vasculares, geram LDL oxidada (modificada) responsvel pelos seguintes fatores: (1) ser ingerida mais
facilmente por macrfagos (por ser reconhecida por um receptor depurador) e formar clulas espumosa; (2) acmulo de
moncitos nas leses; (3) liberao de fatores de crescimento e citocinas; (4) ser txica para as clulas endoteliais e
CML.
183
CLULAS MUSCULARES LISAS (CML)

As CML migram da camada mdia para a ntima, onde se proliferam e depositam componentes da matriz
extracelular, transformando as estrias gordurosas em ateromas fibrogordurosos e contribuindo para o crescimento
progressivo das leses aterosclerticas. Diversos fatores de crescimento esto relacionados com este processo: PDGF
(liberado por plaquetas, macrfagos, clulas endoteliais e as prprias CML), FGF e TGF-. As CML tambm podem
absorver lipdios modificados, contribuindo para a formao de clulas espumosas.
INFECES
Estudos recentes mostram que h uma possibilidade de contribuio de infeces para a aterosclerose;
bactrias e vrus foram relacionados, particularmente Chlamydia pneumoniae e citomegalovirus, respectivamente.
As evidncias da participao de C. pneumoniae so as mais fortes. A evidncia mais concreta foi a deteco de
componentes bacterianos em leses aterosclerticas. No entanto, evidncias de mecanismos especficos atravs dos
quais as bactrias ou vrus podem causar aterosclerose continuam desconhecidos. Admite-se que uma infeco
secundria da leso pode potencializar os efeitos locais dos fatores de risco conhecidos, como a hipercolesterolemia,
por acelerar as vias de inflamao crnica associadas a leses aterosclerticas, ou por alterar a resposta das clulas da
parede vascular leso. Podem provocar ainda alteraes no metabolismo lipdico sistmico, causando o
desenvolvimento de leses ateromatosas e suas complicaes.
Alm disso, organismos infecciosos podem potencializar as complicaes das leses j existentes. Por exemplo,
protenas de choque trmico de C. pneumoniae podem ativar macrfagos e induzir a produo de proteinases que
degradam a matriz, enfraquecendo as placas aterosclerticas e tornando-as suscetveis ruptura, e portanto,
trombose.
A prpria Chlamydia pneumoniae e o vrus da Herpes simples tipo 1 (HSV-1) podem garantir um processo
inflamatrio dentro da placa e piorar ainda mais o processo inflamatrio que j estava instalado.
EFEITOS CLNICO-PATOLGICOS DA DOENA ARTERIAL CORONARIANA ATEROSCLERTICA

As complicaes da doena arterial coronariana aterosclertica podem ocorrer
por perfuso coronariana prejudicada relativa demanda miocrdica (isquemia
miocrdica). As alteraes vasculares que podem causar isquemia no corao e em
outros rgos envolvem uma complexa interao dinmica entre o estreitamento
aterosclertico fixo das artrias coronrias, trombose intraluminal sobrejacente a uma
placa aterosclertica rompida, agregao plaquetria e vasosespamos.
As principais complicaes so: formao de trombo sobre a placa;
tromboembolismo por deslocamento do trombo pr-formado; aneurismas devido
fragilidade vascular; hemorragia dentro da placa por leso dos pequenos vasos
neoformados; e rompimento da placa ateromatosa; estenose crtica por completa
obstruo da luz do vaso pelo crescimento da placa. Quando esta obstruo se d de
maneira sbita, as consequncias so piores, uma vez que no possvel realizar
mecanismos compensatrios ou circulaes colaterais em pouco tempo.
Em situaes graves, as doenas aterosclerticas podem causar infarto do
miocrdio, acidentes vasculares enceflicos, gangrena e aneurisma de aorta; etc.
184
NEOPLASIA
Neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um novo crescimento e um novo
crescimento chamado de neoplasma. Oncologia (do grego, oncos = tumor) o estudo dos tumores ou dos
neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, mas h muito tempo o emprego no-neoplsico do
tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma.
Biologicamente, neoplasia o termo utilizado para proliferaes locais de clones celulares atpicos que, devido a
alguma alterao nos genes que regulam o processo de diviso e proliferao celular normais, acontece uma replicao
celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciao celular. Normalmente, as clulas
se proliferam de forma coordenada por mecanismos genticos bastantes rigorosos. Contudo, alteraes nesses
mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as clulas acometidas se proliferem e
passem dos limites teciduais, tendendo a perder a diferenciao celular, ou seja, perder as caractersticas histolgicas e
funcionais do tecido que lhe deu origem.
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes bsicos: (1) clulas neoplsicas em
proliferao que constituem seu parnquima e (2) o estroma de sustentao formado por tecido conjuntivo e vasos
sanguneos.
NOMENCLATURA
A nomenclatura dos tumores baseada no componente parenquimatoso dos mesmos:
185
Tumores benignos: em geral, os tumores benignos so designados com a incluso do sufixo OMA na clula de
origem. Os tumores de clulas mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor benigno
que surge de clulas fibroblsticas chamado de fibroma, tumor que se origina no tecido adiposo lipoma, um
tumor cartilaginoso um condroma, e um tumor dos osteoblastos um osteoma. Em contraste, a nomenclatura
dos tumores epiteliais benignos mais complexa. Eles so classificados de modo diverso, alguns com base nas
suas clulas de origem, outros na arquitetura microscpica, outros ainda no seu padro macroscpico: adenoma
(neoplasia epitelial benigna que forma padres glandulares), papilomas (neoplasmas epiteliais benignos que
produzem projees digitiformes), cistoadenomas (leses que formam grandes massas csticas no ovrio),
cistoadenomas papilares (tumores que produzem padres papilares com protruso para os espaos csticos),
plipo (neoplasma benigno que produz uma projeo visvel acima da camada mucosa), etc.
Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado
para os neoplasmas benignos, com a adio de algumas expresses. Os tumores malignos que surgem no
tecido mesenquimal so geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar = carne) porque apresentam pouco
estroma conjuntivo e so carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o cncer do
msculo liso; rabdomiossarcoma para um cncer que se diferencia como um msculo estriado;
hemangiossarcoma para cncer do tecido sanguneo). Os neoplasmas malignos originados a partir das clulas
epiteliais, derivadas de qualquer uma das trs camadas germinativas, so chamados de carcinomas (Ex:
adenocarcinoma para padres glandulares; carcinoma de clulas escamosas para qualquer tumor que produza
clulas escamosas identificveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura
bastante semelhante dos tumores benignos so: melanoma (tumor maligno de melancitos), mesotelioma
(tumor maligno que se origina em qualquer mesotlio), linfoma (tumor maligno de clulas do tecido linfoide),
seminoma (tumor maligno nos tbulos seminferos).
1
OBS : Para caracterizar bem os tumores benignos e malignos, necessrio tomar conta de alguns termos como
diferenciao e anaplasia. A diferenciao se refere extenso com que as clulas neoplsicas lembram clulas
normais comparveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciao chamada anaplasia (ou
desdiferenciao). Anaplasia acontece quando a clula tumoral perde suas caractersticas histomorfolgicas,
estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados so formados por clulas que lembram as clulas normais maduras
do tecido de origem, enquanto clulas anaplsicas, ou seja, no diferenciadas, apresentam clulas no especializadas e,
portanto, pouco semelhantes ao tecido de origem.
CARACTERSTICAS DIFERENCIAIS ENTRE NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS

Em muitos aspectos, os neoplasmas malignos e benignos se diferenciam entre si. As principais diferenas entre
tumores malignos e benignos correspondem aos mecanismos de diferenciao a anaplasia, taxa de crescimento,
invaso local e metstases. Os principais pontos diferenciais sero aqui abordados:
Biologia do crescimento tumoral: o tumor benigno tende a crescer de forma mais regular e bem delimitada; j
o tumor maligno no apresenta uma ordem de crescimento regular, apresentando formas variadas, com bordas
irregulares e digitalizadas, com aparncia mais grosseira.
Ritmo de crescimento: nos tumores benignos, o crescimento tende a ser lento e expansivo, de forma a
comprimir os tecidos circunvizinhos; enquanto que nos tumores malignos, tende a ser rpido e progressivo, de
forma a invadir os tecidos circunvizinhos.
Presena da pseudocpsula: revestimento formado nos tumores benignos pelo tecido circunvizinho
comprimido; este processo no ocorre com os tumores malignos devido a seu carter invasivo. por este motivo
que o cirurgio ao realizar a retirada cirrgica de um tumor maligno, para se ter uma margem de segurana,
retira todo o tecido circunvizinho pois uma simples lingueta de clula neoplsica que permanea no tecido aps
a cirurgia (lingueta esta no perceptvel a olho nu), pode desenvolver novamente a neoplasia.
Mitoses: so poucos frequentes em tumores benignos; so bastante frequentes e atpicas em tumores
malignos, refletindo a maior atividade proliferativa das clulas parenquimatosas. Contudo, a presena de mitoses
no indica necessariamente que um tumor maligno ou que o tecido neoplsico. Mais importante
caracterstica morfolgica de neoplasia maligna so as mitoses atpicas, bizarras, produzindo s vezes fusos
tripolares, quadripolares ou multipolares.
Cromatina: tende a ser homognea nos tumores benignos; apresenta aspecto grosseiro nos tumores malignos,
fazendo com que os ncleos de clulas acometidas mostrem-se hipercromticos.
Formas das clulas: tende a ser preservada nos tumores benignos, mantendo a forma das clulas do tecido de
origem; nos tumores malignos, entretanto, apresentam uma grande variao de tamanho e de forma
(pleomofismo celular).
Volume das clulas: as clulas dos tumores benignos tendem a manter o volume a forma semelhante s
clulas do tecido de origem, aumentando apenas em nmero; os tumores malignos tendem a apresentar clulas
tumorais gigantes, algumas possuindo apenas um ou mais ncleos polimrficos enormes, tendendo a perder a
diferenciao normal das clulas. As clulas dos tumores malignos no podem ser confundidas com clulas
inflamatrias de Langhans ou clulas gigantes de corpo estranho, que so derivadas de macrfagos e contm
diversos ncleos pequenos, de aspecto normal.
186
Relao ncleo/citoplasma: tende a ser normal nas clulas tumorais benignas; tendem a ser extremamente
diferentes nas clulas tumorais malignas, estando o ncleo em tamanho completamente desproporcional.
Algumas clulas, na microscopia, tendem a apresentar apenas o ncleo. A proporo ncleo/citoplasma, nas
neoplasias malignas, pode chegar a 1/1 (quando o normal 1/4 ou 1/6).
Diferenciao: nas formaes benignas, a diferenciao quase que preservada; nas neoplasias malignas, o
tecido menos diferenciado e, portanto, mais diferente que o tecido que o originou (com isso, dizemos que ele
indiferenciado). Os tumores malignos tendem a perder a diferenciao do tecido de origem. Esta afirmao
to verdade que, na microscopia, quase impossvel determinar qual o tecido de origem daquele campo
neoplsico. A figura abaixo mostra, de maneira esquemtica, a constituio normal de um tecido mamrio e dos
ductos mamrios e, ainda na figura, um exemplo de cncer benigno (bem diferenciado e praticamente normal) e
um cncer maligno (pouco diferenciado e, portanto, totalmente diferentes do tecido de origem). De um modo
geral, o tumor maligno apresenta-se como cortes histolgicos exibindo uma desorganizao da estrutura natural
ou habitual representada pela proliferao neoplsica constituda de trabculas ou ninhos de clulas slidas.
Isso ocorre porque a arquitetura do tecido neoplsico maligno perdida devido falta de diferenciao que
caracteriza este tipo de neoplasia. medida que o tempo passa, as mutaes continuam acontecendo e se
generalizando, fazendo com que as clulas, cada vez mais, tornem-se ainda mais desdiferenciadas.
Invaso de vasos: o tumor benigno no invade vasos, mas permanecem in situ (no ultrapassam a membrana
basal); o nico tumor que tem a capacidade de invadir vasos o tumor maligno. Quando as clulas
cancergenas malignas, atravs de mutaes, passam a secretar colagenases e proteases, elas passam a
apresentar a capacidade de degradar a membrana basal, podendo alcanar um vaso e promover metstase.
Da, tem-se a importncia de tratar o cncer de forma precoce para evitar a formao de clulas capazes de
produzir enzimas invasivas.
Necrose, hemorragia, ulceraes: so mais frequentes nos tumores malignos uma vez que estes apresentam
uma massa de proliferao celular maior. Este fato faz com que estroma vascularizado no acompanhe este
crescimento e, com isso, gere necrose e isquemia.
Metstase: significa disseminao das clulas tumorais para tecidos distantes de onde o processo neoplsico
se iniciou. Em outras palavras, metstase ocorre quando h formao de colnias neoplsicas em um rgo a
distncia. Classicamente, apenas tumores malignos cursam com metstase.
Recidiva: significa a manifestao de novas neoplasias mesmos depois de tratada ou retirada cirurgicamente.
Acontece principalmente em tumores malignos devido ao seu carter de crescimento irregular e invasivo.
Repercusso sobre o estado geral: geralmente, apenas os tumores malignos tm alguma repercusso sobre o
estado geral do portador. Por exemplo, existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas
clulas (oat cells) que produzem hormnios paraneoplsicos com capacidade de promover a produo de
hormnios (ADH, corticosteroides) que influenciam na homeostasia do paciente. Nos tumores benignos, a
repercusso sobre o estado geral no tal preocupante, como por exemplo, ocorre em certos leiomiomas
uterinos, alteraes menstruais e clicas.
2
OBS : De uma forma geral, as neoplasias benignas so muito semelhantes ao tecido de origem, sendo perceptveis
macroscopicamente apenas pela formao de uma massa tumoral que se destaca do tecido normal. Entretanto, isto no
acontece com as formaes malignas, que passam a ser to diferentes do tecido de origem que so irreconhecveis
durante uma bipsia. Para determinar qual o tipo de tecido durante uma bipsia, necessrio o exame de imuno-
histoqumica, teste que, por meio de anticorpos especiais, pode determinar o local de origem daquele corte histolgico.
187
Em resumo, observando a imagem ao lado, temos o

exemplo de dois tumores da musculatura lisa no tero: o
leiomioma (benigno) e o leiomiossarcoma (maligno).
Leiomioma: pequeno, bem delimitado
macroscopicamente, crescimento lento, no-
invasivo, no-metasttico, bem diferenciado.
Leiomiossarcoma: grande e irregular, difcil
delimitao, rpido crescimento expansivo com
hemorragias e necrose, invasivo (se infiltra por todo
miomtrio), metasttico e pouco diferenciado.
CARACTERSTICAS MACROSCPICAS GERAIS

As neoplasias, de uma forma geral, podem apresentar tamanho, peso, forma, cor, consistncia e superfcie de
cortes variados. Existem tumores ovarianos que podem chegar a pesar at 10 kg (como os cistoadenomas serosos
mucinoides, por exemplo). Entretanto, pode haver ainda neoplasias tai pequenas que no ultrapassam 1 cm de dimetro
(como os microcarcinomas papiliferos de tireoide).
O tamanho da massa tumoral (sendo ela capaz de secretar colagenase) e o grau de indiferenciao so
diretamente proporcionais disseminao. Contudo, em massas tumorais pequenas, j podem existir clulas
potencialmente capazes de formar metstase. Isso acontece porque a caracterstica biolgica do tumor quem define
a possibilidade de metstase. Muito embora, tumores menores apresentam menor probabilidade de disseminao e so
mais fceis de tratar.
Quanto forma, os tumores podem ser slidos, rgidos, etc. A cor do tumor vai depender da vascularizao e
presena de necrose. Quanto consistncia, depende da formao ou no de fibrose.
ASPECTOS MICROSCPICOS
Em nvel microscpico, podemos destacar alguns pontos que caracterizam e individualizam cada tipo de
neoplasia.
Componentes bsicos: os componentes bsicos de uma neoplasia so dois: o componente que compe o
estroma e o componente vascular, responsvel pela nutrio da massa tumoral. Em um carcinoma, por exemplo,
seria o componente epitelial o estroma e o componente vascular responsvel por nutrir esta neoplasia em
proliferao. Quando h o crescimento tumoral, necessria uma nutrio bastante regular e, para isso, o
prprio tumor capaz de secretar fatores angiognicos que induzem a formao de vasos (neovascularizao).
As principais terapias utilizadas contra tumores so quimioterpicos que induzem uma diminuio da
angiognese neoplsica, diminuindo, assim, a sua nutrio.
Disposio arquitetural: varia conforme o grau de diferenciao (ver OBS ). Quanto mais bem diferenciado,
1
melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural ou de origem (o que acontece, na maioria das vezes, com as
neoplasias benignas). J aquelas neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre nas neoplasias malignas, mais
diferentes sero estas massas tumorais com relao arquitetura do tecido de origem.
Por exemplo, um carcinoma de mama, quanto mais bem diferenciado, mais vai lembrar o tecido mamrio hgido
(ntegro). Inclusive, em neoplasias bem diferenciadas, possvel e mais fcil de perceber caractersticas
histolgicas que definem a origem do tecido na lmina histolgica. Diferentemente do acontece em tumores
pouco diferenciados: quando h uma desdiferenciao muito intensa, no caso do carcinoma de mama, os
tbulos mamrios vo se tornando slidos, a sua luz desaparece, formando trabculas e ilhas tumorais slidas
que desconfiguram a arquitetura normal.
Quanto mais diferenciado, melhor o prognstico, pois, assemelha-se mais com o tecido do local em neoplasia.
O termo desdiferenciado significa que est se afastando da arquitetura do tecido normal.
Ex: um laudo que determina Carcinoma mamrio ductal moderadamente diferenciado e outro com Carcinoma
mamrio ductal pouco diferenciado sugere que o primeiro tem melhor prognstico e o segundo de ruim
prognstico, pois, o termo pouco diferenciado em nvel molecular refere que o tecido possui muitas alteraes
genticas (aberraes) e no consegue mais se diferenciar (ou seja, amadurecer) a partir do tecido original.
Quando se fala em bem diferenciado, o tecido est prximo do normal.
Grau de malignidade: o grau de malignidade de um tumor est relacionado sua arquitetura tumoral: quanto
maior o grau de malignidade de um tumor, pior a sua arquitetura tumoral e menos diferenciado ele . Se um
tumor pouco diferenciado, significa dizer que a arquitetura tumoral pouco se parece com o tecido original. Isto
188
quer dizer que o portador apresenta um pior prognstico e malignidade do tumor maior. Provavelmente, j
existem nesta rea grupos tumorais capazes de invadir vasos.
medida que o tempo de desenvolvimento tumoral maior, as clulas se multiplicam mais e, com isso, as
aberraes cromossmicas (alteraes genticas) aumentam a cada diviso. Este fator importante pois, com o
passar do tempo e do desenvolvimento tumoral, a formao neoplsica passa a apresentar novas caractersticas
e podem se tornar mais resistentes ao quimioterpica, realizar metstases com maior facilidade (maior
produo de fatores de neovascularizao ou formao de colagenases) e se tornar ainda mais maligno do que
j era no incio.
3
OBS : Carcinoma in situ (com base nos carcinomas, ou seja, tumores de origem epitelial) um termo utilizado na
patologia para indicar que a proliferao neoplsica formada ainda no rompeu a membrana basal do epitlio. Como
sabemos, profundamente a camada basal, j encontramos tecido conjuntivo e vasos sanguneos. Quando o carcinoma
in situ, no ocorreu extravasamento para o estroma (possvel local onde poderia ocorrer a invaso vascular). Em casos
de cirurgia, no necessrio, neste caso, realizar a retirada de linfonodos, locais de possvel disseminao neoplsica
quando esta formao deixa de ser in situ. O termo carcinoma in situ foi introduzido para indicar as leses em que
clulas displsicas ocupavam a espessura total do epitlio, sem ruptura da membrana basal.
4
OBS : Desenvolvimento cronolgico
de uma leso pr-neoplsica em
epiteio escamoso cervical. A figura ao
lado mostra, em quatro cortes, a
evoluo do epitlio cervical escamoso
que recobre o colo uterino, desde um
aspecto normal a um pr-aspecto
neoplsico. Na primeira imagem
(Normal), podemos perceber o epitlio
escamoso normal que possui camadas
de clulas basais, logo aps uma camada de clulas parabasais, clulas intermedirias (com muito mais citoplasma e
incluses de glicognio) e mais acima, h uma camada de clulas intersticiais. Para o desenvolvimento do tumor em
qualquer tecido, existe uma ordem de proliferao. No caso do epitlio cervical escamoso, quando ele comea a sofrer
uma transformao neoplsica, passar por trs fases conhecidas como NIC (neoplasia intra-epitelial cervical, hoje
conhecidas como leses intra-epiteliais cervicais), tratando de uma neoplasia in situ (intra-epitelial).
A primeira fase seria uma neoplasia intra-epitelial cervical grau I, ou NIC-I (hoje, chamada de leso intra-epitelial cervical
de baixo grau), em que o epitlio comeou a sofrer transformao neoplsica, mas ainda no virou carcinoma. Esta
leso caracteriza, provavelmente, a maioria das transformaes neoplsicas do epitlio cervical escamoso est
associada com o HPV (vrus do papiloma humano), que possui tropismo pelo epitlio escamoso cervical. Este vrus
promove alteraes genticas que vai desregular a proliferao celular, comeando a ocorrer uma proliferao
desregulada e o epitlio comea a perder sua arquitetura normal. Nesta fase, as clulas comeam a se proliferar.
Portanto, em NIC-I, acontecem alteraes genticas e morfolgicas localizadas no tero inferior do epitlio
medida que essas alteraes genticas e epiteliais se proliferam, o resto do epitlio comea a ser tomado. Clulas
com o mesmo aspecto das clulas da camada basal passam a tomar a parte intermediria do tecido (cada vez mais vo
se tornando mais indiferenciadas). Com isso, observa-se que esta parte intermediria passa apresentar grande nmero
de mitoses (onde normalmente no se via, uma vez que mitose comum apenas na camada basal). Isto caracteriza, por
tanto, uma neoplasia intra-epitelial cervical de grau mais elevado, neste caso o NIC-II. O NIC-II e o NIC-III so leses
intra-epiteliais de alto grau. Contudo, as fases do NIC ainda no constituem um cncer e, inclusive, existem relatos de
NIC-II que so passveis de regresso (o que no caracteriza uma neoplasia).
Durante a fase do NIC-III, se espera que toda a arquitetura do epitlio seja alterada. Isto , toda espessura do epitlio
acometida e deixa de se diferenciar. Apenas uma fina camada superficial (no mostrada na figura) permanece normal.
Se esta leso evoluir, toda espessura do epitlio passa a ser desdiferenciada. Observa-se claramente na figura (ao
comparar a figura intitulada como CIN III e a figura intitulada como Normal) a presena de clulas parabasais em toda a
extenso do epitlio, isto , clulas semelhantes quelas que deveriam se encontrar apenas na camada basal, passam a
se mostrar em toda extenso do epitlio. Alm disso, as clulas repletas de glicognio presentes no tecido normal
deixam de existir ao serem substitudas pelas clulas parabasais.
Quando as mulheres tm leso deste tipo (NIC-I, II ou III), podem ser submetidas ao teste de Schiller. Neste teste,
aplica-se iodo em cortes histolgicos do colo uterino e, se positivo para as leses do tipo NIC, no se observa colorao.
Isto porque o iodo apresenta afinidade pelo glicognio presente nas clulas do epitlio cervical. Contudo, como as
clulas repletas de glicognio so gradativamente substitudas pelas clulas parabasais (devido ao processo de
desdiferenciao), o iodo no consegue reagir com o glicognio. Os locais que no se coram com iodo refletem,
portanto, a ausncia de clulas do tecido normal (que eram repletas de glicognio). As zonas claras do colo uterino
devem ser biopsiadas, pois este teste demonstra a perda da diferenciao. Quando todo o tecido est tomado, pode-se
dizer que o carcinoma in situ. Com a desdiferenciao, deixa-se de produzir ceratina (que uma caracterstica tpica
do epitlio escamoso).
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OBS : O princpio do teste de Schiller que o epitlio escamoso metaplsico maduro original e o epitlio escamoso
metaplsico maduro recm-formado contm glicognio, ao passo que a NIC e a neoplasia invasiva contm pouco ou
nenhum glicognio. O epitlio colunar no contm glicognio. O epitlio escamoso metaplsico imaturo em geral no
tem glicognio ou, s vezes, pode conter glicognio em pequenas quantidades. O iodo glicoflico e, portanto, a
aplicao de soluo iodada resulta na captao do iodo pelo epitlio que contm glicognio. Assim, o epitlio escamoso
normal que contm glicognio se cora de cor castanho-escura ou preto depois da aplicao do iodo. O epitlio colunar
no capta o iodo e no se cora, mas adquire um aspecto ligeiramente descorado devido a uma pelcula fina de soluo
de iodo; as reas de epitlio escamoso metaplsico imaturo podem no se corar com iodo ou corar-se apenas
parcialmente. Se h descamao (ou eroso) das camadas de clulas superficiais e intermedirias associadas com
afeces inflamatrias do epitlio escamoso, essas reas no se coram com iodo e continuam sendo acentuadamente
incolores contra um fundo circundante preto ou castanho escuro. As reas de NIC e neoplasia invasiva no captam o
iodo (j que no possuem glicognio) e apresentam-se como reas espessas de colorao amarelo-mostarda ou cor de
aafro. As reas com leucoplasia (hiperqueratose) no se coram com iodo.
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OBS : Neoplasia invasiva aquela capaz de romper a membrana basal e invadir o estroma, podendo alcanar vasos
sanguneos e se disseminar. Quanto maior for o tumor, mais provvel de que acontea invaso vascular. Contudo, a
biologia molecular do tumor quem prevalece para que ocorra ou no metstase. Por isso, podem ocorre casos, de que
tumores de 23 cm tenham menor probabilidade de d metstase do que tumoraes de 2,5 cm.
7 4
OBS : Na OBS vimos o exemplo da progresso de
uma leso pr-neoplsica em epitlio cervical
escamoso. Contudo, podemos ainda falar do mesmo
exemplo em glndulas. Na imagem ao lado,
percebe-se a evoluo de alteraes pr-
neoplsicas da mucosa glandular do estmago ou
do intestino. Nesta mucosa, mediadas por fatores
carcinognicos, as alteraes seguem a seguinte
cronologia: as clulas comeam a sofrer displasias e
passam a no sofrer diferenciao; medida que se
tornam menos diferenciadas, as clulas passam a
apresentar-se tortuosas; pode chegar ao ponto em que um grupo populacional de clulas neoplsicas mostre a
capacidade de romper a membrana basal e invadir o estroma para ganhar os vasos sanguneos.
CLASSIFICAO TUMORAL
O cncer classificado de acordo com o tipo de clula normal que o originou, e no de acordo com os tecidos
para os quais se espalhou. Isso o que pode se chamar de classificao primria. Pelo que se sabe sobre classificao
primria do cncer, quase todos os tipos podem ser colocados em um dos seguintes grupos, onde o sufixo oma
significa tumor, literalmente:
Carcinomas: So os tipos mais comuns de cncer, originando-se de clulas que revestem o corpo, incluindo a
pele (ectodermais) e uma srie de revestimentos internos (endodermais), como os da boca, garganta, brnquios,
esfago, estmago, intestino, bexiga, tero e ovrios, e os revestimentos dos dutos mamrios, prstata e
pncreas. H tambm os carcinosarcomas, tumores geralmente de alta malignidade, derivados de dois tipos de
tecidos embrionrios e os teratomas, derivados de trs tipos de tecidos embrionrios. Em outras palavras, so
tumores de clulas originadas a partir do ectoderma e do endoderma embrionrio. Metastizam mais comumente
por via linftica (gnglios e, em segundo lugar, vsceras e ossos).
Sarcomas: Originam-se de tecidos de suporte em vez dos de revestimento, tais como ossos, tecido gorduroso,
msculo e tecido fibroso de reforo, encontrados na maior parte do corpo. Portanto, diferentemente dos
carcinomas, os sarcomas so tumores de clulas originadas a partir do mesoderma embrionrio. Metastizam
mais comumente por via hematolgica (direcionando-se para rgos ricamente vascularizados, como pulmo,
crebro, fgado, rins, ossos, etc.).
Linfomas: Originam-se de clulas conhecidas como linfcitos, encontradas em todo o organismo,
particularmente em glndulas linfticas e sangue. Os linfomas so divididos em Hodgkin e no-Hodgkin, de
acordo com o tipo de clula afetada.
Leucemia: Este cncer origina-se de clulas da medula ssea que produzem as clulas sanguneas brancas.
3 3 5
Na leucemia ocorre uma concentrao muito elevada de glbulos brancos (de cerca de 7,5.10 /mm para 10 -
6 3
10 /mm ) causando problemas nos quais as clulas anormais no funcionam apropriadamente, alm de
restringirem o espao da medula ssea para que novas clulas sejam produzidas.
Mielomas: Malignidades nas clulas plasmticas da medula ssea que produzem os anticorpos (plasmcitos).
Tumores das clulas germinativas: Desenvolvem-se a partir de clulas dos testculos e/ou dos ovrios,
responsveis pela produo de esperma e vulos.
Melanomas: Originam-se das clulas da pele que produzem pigmento, os melancitos.
190
METSTASE
Metstase significa o desenvolvimento de uma segunda populao tumoral
a partir da primeira, mas sem uma conexo direta entre as duas. Em outras
palavras, metstase ocorre quando um tumor primrio localizado em uma dada
regio submetido a uma proliferao celular neoplsica e ainda sofreria uma
expanso clonal (as clulas se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um
subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o
rompimento desta membrana basal, as clulas neoplsicas migram atravs dos
tecidos at alcanar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circulao
onde sofrem ao de clulas do sistema imunitrio. Sobrevivendo a ao das
clulas imunolgicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as clulas
neoplsicas continuam migrando at chegar a um novo stio de instalao.
Para que o processo de metstase se estabelea necessria uma srie de
aes pelas clulas tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento
a distncia, ocorre a liberao de fatores angiognicos que promover a nutrio do
tumor e seu crescimento. Por isto importante tratar o tumor o quanto antes,
prevenindo o surgimento de um subclone metasttico.
Acredita-se que alguns tumores tm maior predileo para desenvolver
metstases para alguns lugares. Isso se d principalmente devido a interao de
vasos sanguneos entre o local sede e o local hospedeiro. Por exemplo, tumores de
pulmo do metstases para suprarrenal: quando se faz necropsia de neoplasia de
pulmo, pode-se identificar a suprarrenal com neoplasias provenientes de
metstases. Existem alguns tumores de mama (carcinoma lobular) que do
metstases para parede intestinal ou tero (dada pela interao de receptores do
tumor com a parede destes locais). O osteossarcoma, muito comumente (e
principalmente, em adolescentes), produz metstase para o pulmo, sendo ele
muito maligno.
Contudo, nem toda neoplasia maligna promove metstase. Por exemplo, o carcinoma basocelular de pele,
apenas infiltra o sentido da pele e rea circunvizinha sem produzir metstase. Os tumores do SNC (como os
astrocitomas) vo apenas infiltrando as estruturas neurais circunvizinhas, porm no do metstases. Em um laudo
mdico, pode-se perceber ou no se a neoplasia pode desenvolver metstase. O tamanho e a caracterstica de
diferenciao so os principais fatores na anlise nestes laudos (embora no seja uma regra geral).
VIAS DE DISSEMINAO
Disseminao hematognica: a via preferencial dos sarcomas, sendo o fgado (recebe a veia porta) e pulmes
(sangue de todo o corpo) os principais rgos de predileo.
Disseminao linftica: a principal via de disseminao dos carcinomas. Todos os rgos apresentam uma
cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa ser drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que se
origina em um determinado rgo, quando chega via linftica, segue para o primeiro linfonodo da cadeia
ganglionar. A expresso linfonodo sentinela o conceito anatmico que foi definido para o primeiro linfonodo a
receber a drenagem da linfa de um determinado rgo. Com isso, em casos de metstase, trata-se do primeiro
linfonodo a receber a linfa do rgo que vai apresentar uma determinada neoplasia.
Contudo, pode haver algumas excees, como no caso do gnglio de Virchow, que um linfonodo sentinela para
carcinomas esofgicos ou gstricos invasores de esfago. Este gnglio localiza-se na fossa supra-clavicular
esquerda (quando aumentado, temos o sinal de Troisier) e, portanto, no faz parte da cadeia ganglionar do
estomago ou do esfago.
Hoje em dia, se o tumor no for muito grande e o paciente no apresentar ndulos
palpveis, pode-se optar por realizar um exame pr-operatrio que consiste na
congelao e infuso de corante para identificar linfonodo sentinela e avaliar se seria
realmente necessria a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo
cirrgico necessrio em casos de metstases mas que traz complicaes adversas,
como o surgimento de edemas). Em casos de cncer de mama, por exemplo, injeta-se
o corante na rvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o
patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminao para
cadeias ganglionares prximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo de
somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de cncer de mama, sem
ser necessrio realizar o esvaziamento ganglionar.
O linfonodo sentinela (LNS) definido, portanto, como o primeiro linfonodo a drenar o
cncer, e por esta razo ser o primeiro stio a receber metstases se ocorrer
disseminao linftica. A bipsia de linfonodo sentinela no cncer de mama est
191
emergindo como um mtodo de amostragem axilar seletiva, minimamente invasivo e altamente sensvel na
identificao de metstases. Se o exame histopatolgico do LNS evidenciar que este est livre de comprometimento
tumoral, ento o restante dos linfonodos da mesma axila tem baixa probabilidade (1% a 2%) de conter clulas
tumorais. Ele ser o nico linfonodo acometido em mais de 40% dos casos. Em caso de melanoma do p, se retira
o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo histopatolgico.
Disseminao por esfoliao (por cavidades corporais): a metstase pode ocorrer por implantao pelas
cavidades corporais (saco pericrdico, espao pleural, cavidade peritoneal, etc.). A principal via de disseminao
pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovrio e apndice). O
ovrio um rgo que est livre dentro do prprio peritnio, da que facilmente disseminado.
o Os tumores mucossecretores de ovrio e apndice enchem a cavidade peritoneal de muco
(pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdmen, a cavidade peritoneal est cheia de muco por
conta desses tumores metastticos).
o Quando o cirurgio faz uma laparotomia e observa mltiplos ndulos tumorais
na cavidade peritoneal a olho nu, indicando a carcinomatose peritoneal.
o Um tumor de Krukenberg se refere a uma malignidade ovariana secundria
cuja localizao primria foi o trato gastrointestinal. Os tumores de
Krukenberg frequentemente so encontrados em ambos os ovrios. Ocorre
quando os dois ovrios recebem clulas metastticas que extravasaram de
tumores do trato gastrintestinal (geralmente, do estmago). O tumor pode
romper a parede gstrica e, via cavidade peritoneal, alcanar os dois ovrios.
Eles aumentam de volume e ficam comprometidos quanto a sua funo.
FATORES CARCINOGNICOS
A causa bsica do cncer o dano em genes especficos, o qual pode ser herdado ou adquirido. No entanto,
curioso observar que alguns indivduos que vivem no mesmo ambiente desenvolvem cncer e outros no. O risco para
cncer depende, evidentemente, da interao entre fatores herdados e componentes ambientais.
Em relao s causas do meio ambiente, observa-se que a exposio continuada a certos agentes ambientais
faz com que o risco do indivduo para desenvolver cncer se altere, por estes possurem propriedades carcinognicas.
Por exemplo, o cigarro, o p de urnio, asbestos, todos implicados diretamente no cncer de pulmo.
Dentre os principais fatores ambientais predisponentes ao cncer, temos:
Tabagismo: o fumo o fator carcinognico que mais diretamente se mostra implicado no desenvolvimento de
vrios cnceres, como de pulmo, de laringe, de boca, de faringe, de esfago, de bexiga e de pncreas.
Descobertas recentes mostram que componentes do cigarro interferem no supressor tumoral protena p53,
considerada a guardi do genoma -, explicando o envolvimento do fumo em diferentes cnceres.
Alcoolismo: o consumo de bebidas alcolicas pode atuar como um potencializador dos efeitos do tabaco,
contribuindo para o cncer de boca, faringe, esfago e laringe. O consumo de lcool tambm tem sido
relacionado ao cncer de fgado, mama, clon e reto.
Nutrio e obesidade: dietas ricas em gorduras, com excesso de calorias, consumo de carne vermelha e
aumento de peso tm sido implicados na carcinognese do intestino grosso. Dietas contendo fibras solveis,
presentes em frutas, verduras e certos gros (como aveia) so importantes, por exemplo, na reduo da
carcinognese do clon.
Radiao ultravioleta e ionizante: a radiao ultravioleta de raios solares apontada como a principal causa de
cncer de pele, incluindo o melanoma maligno. Os efeitos deletrios dos raios ionizantes ocorrem em pessoas
expostas a doses altas ou moderadas de radiao, por motivos mdicos, ocupacionais ou militares.
Poluio: so inmeras as substncias poluentes implicadas na etiologia do cncer. Hidrocarbonetos policclicos,
arsnicos inorgnicos, gs randnico, substncias halogenadas encontradas na gua e o uso indiscriminado de
organofosforados e organoclorados utilizados na agricultura so apontados como a causa de 4% de mortes por
cncer na atualidade.
Ocupao: a exposio a carcingenos ocupacionais responsvel por 5% das mortes por cncer. Os efeitos
deletrios destas exposies tornam-se mais graves devido ao grande nmero de indivduos expostos.
Vrus: os vrus mais implicados na carcinognese so: vrus Epstein-Barr (no linfoma de Burkitt e no cncer
nasofarngeo), o papiloma vrus humano (no cncer de colo uterino), o vrus de hepatite B (no cncer de fgado)
e o vrus de clulas T tipo I, na leucemia de clulas T e no linfoma. O vrus da imunodeficincia humana (HIV)
est relacionado a uma predisposio ao sarcoma de Kaposi e ao linfoma no-Hodgkin.
Alteraes hormonais: h muito, os hormnios so objetos de estudo na carcinognese humana, apesar de
serem considerados, de uma forma geral, no mutagnicos. O estrognio natural 17 beta-estradiol (E2) e o
estrognio sinttico (DES) aumentam a incidncia de tumores mamrios, pituitrios, uterinos, cervicais, vaginais,
linfoides e de testculos em camundongos. Os estrognios promoveriam ainda o crescimento do cncer de
mama j estabelecido e nveis farmacolgicos de progesterona induziriam sua remisso.
Envelhecimento
192
CARCINOGNESE
Um cncer se forma a partir das alteraes genticas (mutaes) dos genes
que controlam a proliferao celular normal. Dentre os genes que podem sofrer
alteraes, destacam-se:
Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por
exemplo, fatores de crescimento que estimula seu prprio crescimento ou o
crescimento de clulas vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode
promover uma maior produo de fatores de crescimento ou um aumento na
expresso de receptores destes fatores, promovendo uma acelerao do
crescimento celular. Este crescimento acelerado predispe a alteraes de
outros genes celulares, como o prprio gene que regula a sntese de DNA,
promovendo, assim, mutaes celulares.
Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento
Genes que regulam a apoptose
Genes envolvidos no reparo do DNA
Os proto-oncogenes e os antioncogenes (genes supressores de crescimento)

controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como
aceleradores e freios para a proliferao celular. Na neoplasia maligna ocorre mutao
combinada, ou seja, so mutaes que ocorrem em vrios genes concomitantemente.
Quando ocorre mutao em um dos genes, no possvel a transformao neoplsica.
Em (a), na figura ao lado, pode-se perceber a ativao de oncogenes que
codifica um fator de crescimento, ocorrendo produo anormal de determinados fatores
de crescimento. Este se liga ao receptor e ativa-o, ligando a uma molcula transdutora
e sinalizando ao ncleo, ocorrendo a formao de sinais positivos de crescimento que
estimulam a diviso da clula.
Em (b), pode-se perceber que a ampliao de oncogenes que codificam
receptores para fator de crescimento, ocorrendo grande quantidade de receptores que
estimulam a proliferao celular. As clulas podem produzir fatores de crescimento que
estimulam seu prprio crescimento. Se estes proto-oncogenes sofrerem uma mutao
gentica, vai se transformar em oncogenes. Uma vez alterado, produz uma maior
quantidade de receptor de crescimento ou de fator de crescimento e as clulas se
proliferam muito rapidamente. A taxa de mitoses vai aumentar, predispondo mutao
em outro gene. A multiplicao celular muito rpida favorece a mutao de uma
segunda carga gentica (por exemplo, gene do reparo do DNA).
Em (c) um proto-oncogene que se transformou em oncogene comea a
secretar uma determinada protena que vai simular a ligao dos receptores de
crescimento com os fatores de crescimento. Ocorrendo, deste modo a sinalizao para
o ncleo promover a diviso celular, sem ser necessria a interao com fatores de
crescimento.
Em (d), observa-se um oncogene que produziu um agente ativador da
transcrio responsvel por promover a produo de uma protena mutante ativadora
da transcrio. Isso faz com que ocorra uma estimulao inadequada do crescimento
celular pela ativao da transcrio.
Em (e) e (f), observamos carcinognese mediada pela inativao dos genes
responsveis pela apoptose celular (morte celular programada).
A prpria clula determina atravs de mecanismos genticos a sua morte. Por
exemplo, tem-se o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (pois vai
determinar a produo de uma protena que vai estabilizar a membrana mitocondrial,
evitando o escape de determinadas enzimas saiam da mitocndria e gerem a
destruio celular). O gene BAX, ao contrrio da bcl-2 que inibe a apoptose, favorece a
sada de caspases que vo destruir o ncleo.
Quando h mutao do gene que codifica a enzima do reparo do DNA, a
sntese deste cido nucleico no passar por suas correes necessrias. O p53
considerado um gene guardio do genoma e representa uma das mutaes mais
frequentes encontradas nos tumores. ativado quando ocorre uma mutao do DNA:
as enzimas codificadas por este gene so responsveis por inibir a multiplicao celular
quando h um erro no metabolismo do DNA, ocorrendo diminuio da mitose para que
haja correo dos cidos nucleicos por enzimas competentes. Se a mutao no
corrigida, o gene p53 induz a expresso de outro gene, que o gene BAX (responsvel
pela apoptose), fazendo com que as membranas mitocondriais tornem-se mais
permeveis e as enzimas passem para o citosol e promovam a apoptose.
193
Caso ocorra mutao no gene p53, ocorre repercusso em uma srie de outros genes e na proliferao celular
normal. A proliferao celular j no teria seu gene guardio e as clulas passariam a se proliferam erroneamente. Isto
favorece uma progresso das mutaes, que sero passadas para as clulas filhas.
8
OBS : Gene p53 o Guardio do genoma. O gene p53 est localizado no cromossomo 17p13.1 e o alvo mais
comum para alteraes genticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutaes
neste gene. A perda homozigtica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de cncer, inclusive
carcinomas de pulmo, clon e mama (trs principais causas de morte por cncer). Na maioria dos casos, as mutaes
de inativao afetam ambos os alelos p53 e so adquiridas nas clulas somticas (no so herdadas na linhagem
germinativa). Com menor frequncia, indivduos herdam um alelo p53 mutante.
O fato de as mutaes p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a protena do p53 funciona como
um guardio crtico contra a formao do cncer. As principais atividades funcionais da protena p53 so a parada do
ciclo celular defeituoso para sua correo e incio do processo de apoptose (por ativao do gene BAX) em resposta a
leso do DNA. O gene chamado para aplicar freios de emergncia quando o DNA lesionado pela radiao, luz UV ou
agentes qumicos mutagnicos e tambm em respostas a alteraes no potencial celular de oxirreduo, hipxia,
senescncia e outras condies de estresse que podem no lesionar diretamente o DNA. Seguindo a leso do DNA,
existe um aumento rpido nos nveis de p53. Ele estimula a produo de diversos genes que medeiam a parada do ciclo
celular (tardiamente na fase G1 por meio da protena CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativao de genes
indutores da apoptose, como o BAX, que se liga e antagoniza a protena inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a
morte celular).
A p53 modificada no se liga ao DNA e produz uma protena defeituosa (mutao missense) que bloqueia a atividade da
protena normal.
9
OBS : Alteraes essenciais para a transformao maligna. Com a viso que tivemos no nosso estudo at agora,
podemos abordar algum detalhe da patognese molecular do cncer e ento discutir os agentes carcinognicos que
infligem leso gentica. So eles;
Autossuficincia nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade prpria de proliferao sem
estmulos externos, em geral como consequncia da ativao de oncogenes.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem no responder s molculas inibidoras
da proliferao de clulas normais.
Evaso da apoptose: os tumores podem ser resistentes morte celular programada, como consequncia da
inativao do p53.
Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a leso no DNA causada por carcingenos ou
proliferao celular desregulada.
Potencial infinito de replicao: clulas tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferao associada
manuteno do comprimento e da funo do telmero.
Angiognese mantida: os tumores no so capazes de crescer sem a formao de um aporte vascular, que
induzido por diversos fatores (como o fator de crescimento endotelial vascular VEGF).
Capacidade de invadir e metastizar: as metstases tumorais so a causa da maior parte de mortes por cncer e
dependem de processos intrnsecos clula ou so iniciados por sinais do ambiente tissular.
CONDIES PREDISPONENTES NO-HEREDITRIAS

H fatores ambientais que favorecem a mutao gentica. H ainda fatores congnitos que tambm favorecem o
processo de formao tumoral.
A nica maneira segura de evitar um cncer no nascer: viver significa correr este risco. Como a replicao
celular est envolvida na transformao neoplsica, as proliferaes regenerativas, hiperplsicas e displsicas
consistem num solo frtil para a origem de um tumor maligno. As principais condies que podem predispor a formao
de neoplasias, sem que haja um componente gentico, so:
Inflamao crnica: em 1863, Virchow props que o cncer se desenvolve em locais de inflamao crnica, e
as relaes potenciais entre o cncer e inflamao crnica foram estudadas desde ento. fato que pacientes
afetados por diversas doenas inflamatrias do aparelho gastrintestinal, por exemplo, apresentam maior risco de
desenvolvimento de cncer. Entre elas, inclui-se colite ulcerativa, doena de Chron, gastrite pelo Helicobacter
pylori, hepatite viral e pancreatite crnica. Os mecanismos exatos que relacionam a inflamao e os processos
inflamatrios podem resultar na produo de citocinas, que estimulam o crescimento das clulas transformadas.
Em alguns casos, a inflamao crnica pode aumentar o grupo de clulas-tronco tissulares, que se tornam
sujeitas ao efeito de mutgenos. interessante notar que a inflamao crnica tambm pode promover uma
instabilidade genmica atravs da produo de espcies reativas ao oxignio, predispondo assim a uma
transformao maligna. Seja qual for o mecanismo exato, tal elo pode apresentar implicaes de ordem prtica.
Por exemplo, a expresso da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), que converte o cido araquidnico em
prostaglandinas, induzida por estmulos inflamatrios e est aumentada nos tumores de clon e noutros
tumores. O desenvolvimento dos inibidores da COX-2 para o tratamento de cncer uma rea promissora.
necessrio lembrar tambm que a simples presena dos mediadores inflamatrios (como citocinas e fatores de
crescimento) em um microambiente de proliferao celular neoplsica cria um efeito sinrgico neste processo.
194
Condies pr-cancerosas: algumas condies no-neoplsicas (a gastrite crnica atrfica da anemia

perniciosa, a ceratose cutnea solar, a colite ulcerativa crnica e a leucoplasia da cavidade oral, da vulva e do
pnis) apresentam uma associao to bem definida com o cncer que foram denominadas condies pr-
cancerosas.
CARCINOGNESE MICROBACTERIANA
1. Vrus de DNA
Vrus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos
benignos (verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV foram relacionados experimentalmente
com diversos tipos de tumor (carcinoma de clulas escamosas da crvice interna, da regio anurretal,
cavidade oral e faringe). As sequncias de DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequncia 31, 33, 35 e 51 so
encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de clulas escamosas e seus precursores
presumidos (displasias graves e carcinomas in situ).
O potencial oncognico do HPV16 e 18 pode ser relacionado com dois produtos genticos virais iniciais que
agem em conjunto para causar danos clula: as protenas E6 e E7. A protena E6 se liga ao gene p53 e E7
se liga ao gene RB, p21 e tambm ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de supresso do ciclo celular
da p53 e da RB. Assim, as protenas E6 e E7 do HPV de alto risco incapacitam dois genes supressores de
tumor importantes que regulam o ciclo celular.
o O APV apresenta um tropismo/afinidade pelo epitlio escamoso cervical.
o Pode provocar proliferaes hiperplsicas do epitlio escamoso. Os subtipos que apresentam
tropismo pelo epitlio escamoso cervical podem causar leses pr-neoplsicas intra-epiteliais (in situ)
cervicais escamosas do colo uterino ou mesmo carcinomas invasores de clulas escamosas.
o Contudo, alguns subtipos de HPV pode causar ainda verrugas vulgares, papiloma de laringe com
hiperplasia de epitlio larngeo, condilomas aculminados,
o O vrus do HPV produz duas protenas (E6 e E7) que vai interromper a funo das protenas do gene
p53.
Vrus da hepatite B (HBV): a infeco pelo HBV e a ocorrncia do cncer de fgado esto diretamente
associadas. Contudo, fatores ambientais favorecem nesta associao: nos pases do Oriente de da frica,
em que o HBV endmico, apresentam uma incidncia maior de carcinoma hepatocelular. Em praticamente
todos os casos de cncer de clulas hepticas relacionadas com o HBV, o DNA viral est integrado no
genoma da clula hospedeira e como ocorre com o HPV, os tumores so clonais em relao com estas
inseres. O genoma do HBV no codifica qualquer oncoprotena e foi sugerido que os tumores poderiam se
desenvolver atravs da mutagnese de insero.
Causando uma leso heptica crnica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o nmero
de clulas no ciclo celular com risco de subsequentes alteraes genticas. O HBV codifica ainda um
elemento regulador chamado de protena HBx que interrompe o controle do crescimento celular normal dos
hepatcitos infectados. Alm disso, o processo inflamatrio (e seus mediadores) produzido pela infeco do
HBV, associado capacidade de autorregenerao heptica, gera um microambiente proliferativo alterado e,
presumivelmente, gera uma instabilidade gentica e desenvolvimento do cncer.
o 5% dos indivduos portadores podem se tornar portadores crnicos, tornando-se 200x mais
susceptveis a desenvolver o hepatocarcinoma.
o Ocorre no s pela integrao do DNAviral e DNAhospedeiro, mas tambm pelo processo
inflamatrio que o vrus determina no fgado.
o Durante o processo inflamatrio, ocorre liberao de citocinas, fatores de crescimento (em um
microambiente em que j se tem mutao), radicais livres de oxignio (que podem promover mais
mutao), restos de clulas mortas, regenerao celular rpida, etc. Promove-se, portanto, um
microambiente propcio ao desenvolvimento da neoplasia devido aos mediadores da inflamao.
Vrus Epstein-Barr (EBV): o EBV, membro da famlia do herpes, foi implicado na patognese de quatro tipos
de tumores: a forma africana dos linfomas de Burkitt, os linfomas de clulas B nos pacientes
imunossuprimidos, linfomas de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe.
O EBV infecta clulas epiteliais da faringe e os linfcitos B. Conseguem entrar nessas clulas por meio da
molcula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de sobrevida normais
das clulas portadoras da infeco latente. A membrana proteica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa uma
molcula de sinalizao que normalmente ativada pelo receptor CD40 nas clulas B. A LMP-1, simulando a
CD40, ativa as vias NFB e JAK/STAT e promove sobrevida e proliferao das clulas B
o O EBV tem tropismo por clulas B e est relacionado com a mononucleose infecciosa (doena
infecciosa autolimitada e debelada pela imunidade do portador).
o Est relacionado ainda com linfomas de clulas B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin
(principalmente, em pacientes imunodeprimidos).
195
o O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma no-Hodgkin) um tumor de linfcitos B mais comum na
infncia em certas regies da frica e em Nova Guin. Nestas regies, a forma mais comum deste
tipo de tumor o que se manifesta na regio malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica
imunossupresso e malria concomitante. Existe, portanto, um cofator ambiental a malria.
2. Vrus de RNA
Vrus da Leucemia de Clulas T Humanas tipo 1 (HTLV1): o HTLV1 est associado com uma forma de
leucemia/linfoma de clulas T (principalmente no Caribe e no Japo). Este vrus apresenta tropismo por
clulas T CD4+ (assim como o HIV) e promove uma acelerao na proliferao celular. Contudo, a leucemia
s se desenvolve entre 3 a 5% dos indivduos infectados depois de um grande perodo de latncia de 40 a 60
anos.
O vrus infecta a clula T, promove a alterao de proto-oncogenes que regulam a proliferao celular e faz
com que ocorra grande quantidade de fatores de crescimento e expresso de receptores na superfcie
celular. Essas clulas infectadas comeam a se multiplicar de forma exacerbada. Tambm determina a
liberao do fator estimulador de colnias de moncitos-granulcitos (GM-CSF), estimulando a mitose de
macrfagos que, por sua vez, estimulam mais ainda a mitose de linfcitos que j se encontravam em rpida
proliferao, gerando um clone neoplsico. Ocorre tambm mutao do gene supressor do tumor.
3. Bactrias
Helicobacter pylori: existem muitas evidncias que relacionam a infeco gstrica com a bactria H. pylori
na etiologia dos carcinomas gstricos e dos linfomas gstricos, como tambm de ulceras ppticas.
Acredita-se que a infeco crnica com H. pylori leva formao de infiltrados linfoides em que as clulas B
se proliferam ativamente e podem adquirir anormalidades genticas. O crescimento do tumor inicialmente
dependente de estmulo imune pelo H. pylori, mas em estgios posterior no requer mais a presena da
bactria.
Toxinas desta bactria funcionam como fator mitognico, no momento em que estimula o processo de
proliferao celular. Estas clulas vo se proliferar muito rapidamente e, podem ocorrer algumas alteraes
em outros genes ainda. A bactria tambm provoca a inflamao (ocorre estimulao de proliferao) em um
meio cheio de citocinas pr-estimulatrias.
CARCINOGNESE POR RADIAES

A energia radioativa (seja sob a forma de raios UV ou como radiao eletromagntica) e a radiao de partculas
so capazes de transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e
nos modelos experimentais.
Raios ultravioletas: os raios UV derivados do sol levam a uma maior incidncia de carcinoma de clulas
escamosas, carcinomas basocelulares e possivelmente de melanoma cutneo maligno. Esses raios apresentam
alguns efeitos sobre as clulas, inclusive a inibio da diviso celular, a inativao das enzimas, induo das
mutaes e, numa dose suficiente, morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB atribuda a formao de
dmeros de pirimidina no DNA. Este tipo de leso no DNA dificilmente corrigido pela via de exciso de
nucleotdeos. Isto leva a grandes erros de transcrio e, em alguns casos, ao cncer.
o So os principais responsveis pelo carcinoma basocelular, carcinoma de clulas escamosas e pelos
melanomas, determinando mutaes no DNA. Ocorre formao de pontes de pirimidina.
o O xeroderma pigmentoso um distrbio autossmico recessivo que se caracteriza por extrema
fotossensibilidade, gerando um aumento de 2000 vezes no risco de cncer de pele nas reas expostas e
em alguns casos em anormalidade neurolgicas. A base molecular das alteraes degenerativas na pele
exposta ao sol e a ocorrncia de tumores cutneos encontram-se numa incapacidade hereditria de
corrigir a leso causada pelos raios UV no DNA. A incapacidade est exatamente em um dos genes que
controla a via de exciso de nucleotdeos.
Raios-X: promove quebra direta da estrutura do DNA. No pescoo, podem desenvolver o microcarcinoma
papilfero de tireoide.
Fisso nuclear: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
Radionucldeos: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
CARCINOGNESE POR AGENTES QUMICOS

Como sabemos, a carcinognese um processo que se manifesta em etapas mltiplas. A carcinognese por
agentes qumicos dividida em trs estgios:
Iniciao: resulta da exposio de clulas a uma dose suficiente de um agente carcinognico (iniciador); uma
clula iniciada est alterada geneticamente, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. A
iniciao isolada, no entanto, no suficiente para a formao do tumor. A iniciao causa leso DNA
permanente (mutaes)
Promoo: os promotores (tais como hormnios, fenois e drogas) podem induzir tumores nas clulas
previamente iniciadas, mas no so tumorignicos por si s. Alm do mais, os tumores no ocorrem quando o
196
agente promotor aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes
qumicos promotores no afetam o DNA diretamente e so reversveis.
Progresso: induo de novas mutaes genticas com desenvolvimento de subclones de clulas neoplsicas.
Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva o ponto final da progresso.
Os agentes qumicos que iniciam a carcinognese so de estrutura extremamente diversa e incluem tanto os
produtos sintticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos: (1) os carcingenos de ao direta no precisam
sofrer metabolismo heptico j agem aderindo s molculas de DNA e as lesando; (2) e os carcingenos de ao
indireta (hidrocarbonetos policclicos - fumaa de churrasco; aminas aromticas corantes; nitrosaminas alimentos
enlatados; asbestos que causam mesotelioma; cloreto de vinil que causam hepatocarcinoma; cromo presente no
cimento que cncer de pele) precisam de converso metablica para produzir carcingenos finais capazes de
transformar clulas.
Os principais agentes qumicos carcinognicos so:
Agentes alquilantes com ao direta: parecem exercer efeitos teraputicos com a interao e leso do DNA,
mas so exatamente estas aes que os tornam carcinognicos.
Hidrocarbonetos policclicos aromticos: precisam de ativao metablica e podem induzir tumores numa
grande variedade de tecidos e espcies. Eles podem ser produzidos a partir da combusto do tabaco,
especialmente com o fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento dos tumores do
pulmo e bexiga. Tambm so produzidos a partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes (como
em churrascos) e presentes nas carnes defumadas e nos peixes.
Aminas aromticas e corantes nitrogenados: a ao carcinognica destes elementos se d principalmente no
fgado, onde o agente carcinognico final se forma pela ao dos sistemas do citocromo p450 oxigenase.
Agentes carcinognicos de ocorrncia natural: a aflatoxina b1, potente agente carcinognico heptico,
produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus que cresce no milho mal armazenado,
arroz e amendoins. A aflatoxina e o HBV colaboram na produo de carcinoma hepatocelular em algumas partes
da frica e da China.
Agentes diversos:
o Arsnico ou compostos de arsnico: um subproduto da fundio de metais, componente de ligas,
equipamentos eltricos e semicondutores. Causam tumores de pulmo, pele e hemangiossarcomas.
o Asbestos: usado em diversas aplicaes devido a sua resistncia ao fogo, calor e atrito. Causa cncer
de pulmo, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato gastrointestinal.
o Benzeno: principal componente da luz a leo e de algumas tintas, borrachas e adesivos. Causa
leucemia, linfoma de Hodgkin.
o Compostos do cromo: componente de ligas metlicas, tinas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa
cncer de pulmo e do pelo
o xido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa leucemia.
o Cloreto de vinil: utilizado como refrigerantes, monmero para polmeros de vinil, adesivos para
plsticos, entre outros. Causa angiossarcoma e cncer de fgado.
197

Medresumo 2016 - Módulo 04 - Mecanismos de Agressao e Defesa (Mad) II

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Medresumo 2016 - Módulo 04 - Mecanismos de Agressao e Defesa (Mad) II

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www.medresumos.com.

br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 MAD II

MDULO: MECANISMOS DE AGRESSO E DEFESA (MAD) II

Arlindo Ugulino Netto

Raquel Torres Bezerra Dantas

MDULO: MECANISMOS DE AGRESSO E DEFESA II 2016

IMUNOLOGIA: INTRODUO AO SISTEMA IMUNOLGICO

O sistema imunolgico (do latim: imuunis =

SISTEMA IMUNE E HOMEOSTASIA

MECANISMOS INATOS (NO-ESPECFICOS)

MECANISMOS ADAPTATIVOS OU ADQUIRIDOS (ESPECFICOS)

(produtoras de anticorpos ou citotxicas, ou ainda coordenadoras) e clulas memria. As clulas de memria so

LINFCITOS B E PRODUO DE ANTICORPOS

FILOGENIA DO SISTEMA IMUNE

IMUNOLOGIA: CLULAS DO SISTEMA IMUNE

CLULAS DO SISTEMA IMUNOLGICO

SISTEMA FAGOCITRIO MONONUCLEAR

SISTEMA GRANULCITO POLIMORFONUCLEARES

Portanto, tem-se como clulas do sistema linfocitrio:

SISTEMA DE CLULAS DENDRTICAS

IMUNOLOGIA: RGOS DO SISTEMA IMUNE

As clulas do sistema imune esto organizadas em tecidos ou rgos linfoides.

RGOS LINFOIDES PRIMRIOS

A partir do momento em que os timcitos expressam os receptores de antgenos na membrana, esses so

No timo, portanto, h tambm um ensinamento ao linfcito T quanto composio de peptdeos estranhos e

RGOS LINFOIDES SECUNDRIOS

TECIDOS LINFTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)

IMUNOLOGIA: IMUNIDADE INATA

Especificidade: Os micro-organismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de padres

COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA

CLULAS EFETORAS CIRCULANTES

PROTENAS EFETORAS CIRCULANTES

RESISTNCIA NATURAL EXTERNA

RESISTNCIA NATURAL INTERNA CLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO

OBS: Funo microbicida dos fagcitos - Fagocitose

PROTENAS DO SISTEMA COMPLEMENTO

PROTENAS DE FASE AGUDA

FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAO)

ETAPAS DA MIGRAO CELULAR

COLABORAO IMUNIDADE INATA X IMUNIDADE ADQUIRIDA

IMUNOLOGIA: ANTGENO E ANTICORPOS

O binmio Antgeno x Anticorpo corresponde, praticamente, base fundamental da imunologia. Um antgeno

Pelas suas caractersitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacardios complexos so as principais

INTERAO ANTGENO x ANTICORPO

LOCALIZAO DAS IMUNOGLOBULINAS

MECANISMO DE AO (DE MORTE)

ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS

TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS)

SNTESE E EXPRESSO DA IMUNOGLOBULINA

CARACTERISTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS

IMUNOLOGIA: IMUNIDADE ADQUIRIDA RESPOSTA IMUNE HUMORAL

A resposta imune didaticamente

A funo, portanto, da resposta imune humoral a mesma

NEUTRALIZAO DOS MICRORGANISMOS E DAS TOXINAS MICROBIANAS

OPSONIZAO E FAGOCITOSE MEDIADA POR ANTICORPO

CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS ADCC

PASSOS TARDIOS DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

FUNO DO SISTEMA COMPLEMENTO

Aps ativado, o sistema complemento exerce funes

REGULAO DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

IMUNOLOGIA: IMUNIDADE ADQUIRIDA RESPOSTA CELULAR

Imunidade humoral Imunidade celular

A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos

DESENVOLVIMENTO DOS LT EFETORES