Bloco Idoso | Isabela Santana

GT 4

ENVELHECIMENTO IMUNOLÓGICO
Função Imune
O sistema imunológico é dependente da capacidade de formar células precursoras. Esta capacidade de renovação
celular diminui com a idade. A linhagem linfoide é composta pelos linfócitos B e T, além das células natural killer
(NK). A linhagem mieloide é constituída pelos neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos, além das hemácias e
dos precursores das plaquetas, os megacariócitos.
 Imunidade inata (também chamada de nativa ou natural): em contato com o patógeno atua prontamente,
porém, de forma inespecífica, por meio de barreiras físicas e químicas como a pele, enzimas de superfície de
mucosas, proteínas especiais e células com capacidade fagocitária. É composta por uma rede celular com
diferentes funções, como os neutrófilos, os monócitos (com alta mobilidade e que darão origem aos
macrófagos), as células dendríticas, apresentadoras de antígenos (fundamentais na ponte que fazem entre o
sistema imune inato e o adquirido) e as células NK, (com função citotóxica e produtora de citocinas), em
resposta a estímulos.
 Imunidade adquirida (também chamada de adaptativa ou específica): proveniente de exposição a
patógenos ao longo da vida, apresenta especificidade e memória. É representada pelos linfócitos T e B. Os
linfócitos T promovem o ataque célula a célula enquanto os linfócitos B agem por meio da produção de
anticorpos. A resposta imune humoral é iniciada pelas imunoglobulinas, as quais são produzidas pela
diferenciação do linfócito B em resposta a antígenos (p. ex., por infecções bacterianas). Já a imunidade
mediada por célula é da responsabilidade do linfócito T, o qual prolifera rapidamente em resposta à
apresentação do antígeno, com produção de proteínas mediadoras (citocinas). Após a produção pela medula
óssea, os linfócitos são submetidos a um processo de maturação para que adquiram suas capacidades
particulares. Enquanto os linfócitos B amadurecem na própria medula, os precursores do linfócito T migram
para o timo, onde receberão moléculas diferenciadas entre si (receptores de membrana) para que adquiram
capacidades muito específicas de reagir.
Os linfócitos T correspondem à proporção de 40 a 70% do total de linfócitos. Após a passagem pelo timo, serão
capazes de iniciar a resposta celular imune quando antígenos invadirem o corpo, sendo também responsáveis
pela modulação da resposta imune para prevenir autoimunidade e defesa contra o crescimento de tumores. A
progressiva involução do timo deve ser lembrada como tendo papel importante na imunossenescência.
Os linfócitos B (independentes do timo), por meio de sua própria diferenciação no interior da medula óssea,
produzirão anticorpos (imunoglobulinas) que protegerão o hospedeiro ao longo da vida. Com base em sua
estrutura e função, as imunoglobulinas são divididas em IgA, IgG, IgM, IgD e IgE.

Imunidade mediada por célula e imunidade humoral

A distinção entre imunidade humoral e celular é de certa forma artificial, porque ambas as células, B e T, podem
participar em cada reação. Enquanto as células T são efetoras na resposta imune celular, elas também são
necessárias para a maior parte da atividade da célula B na resposta imune humoral (anticorpos). Por outro lado,
enquanto as células B envolvem a produção de anticorpos, elas podem agir também como células apresentadoras de
antígenos, na resposta imune celular da célula T.
Os vários componentes celulares do sistema imune podem interagir pelo contato célula a célula como no caso do
linfócito T citotóxico (citolítico) ou liberando fatores que podem modular sua atividade (linfócito T auxiliar) por meio
de moléculas como citocinas (proteínas sinalizadoras envolvidas na regulação do sistema imune que são ativadas em
casos de inflamação (estimulam a proliferação celular, sua migração e iniciam a apoptose) e linfócitos B (por meio
das imunoglobulinas).
Existem ainda células acessórias como os monócitos/macrófagos e células apresentadoras de antígenos que agem
por meio da apresentação ou processamento do antígeno, apresentando-o ao receptor de superfície do linfócito T.
São estes receptores de superfície que, ao interagir com o antígeno, induzirão o linfócito à ativação iniciada pela
mobilização de cálcio intracelular seguida pelos demais eventos que determinarão a ação para a qual tem sua
especificidade (inativar, eliminar, tolerar).
As células que podem responder precisam expressar proteínas de membrana como parte do desenvolvimento ou da
ativação do processo. Estas moléculas de superfície (marcadores) funcionam como uma espécie de impressão digital
da célula, permitindo o reconhecimento do grupo ao qual pertencem e identificando sua fase de ativação. São
chamados de CD – cluster of differentiation – e agem como marcadores de superfície identificados pelo método de
citometria de fluxo.
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Um grupo de diferenciação se define caracterizando a molécula que o constitui. Esta caracterização deve incluir a
natureza bioquímica da molécula, seu tamanho, sua estrutura e sua aparição nos vários estágios de sua
diferenciação. Um bom exemplo de marcador da célula T é o CD3 (linhagem).
Já a molécula de superfície CD25 (receptor da interleucina-2) é um marcador de ativação das células T, presente
apenas quando da ativação da célula T pelo antígeno. Também são conhecidas como moléculas acessórias ou
moléculas de superfície.
Na resposta da imunidade celular, o linfócito T com a molécula de superfície CD8 (também chamado de linfócito T
citolítico ou citotóxico), ao ser ativado por um agente infeccioso, apresentará 3 fases distintas: expansão, contração
e memória. Quando a infecção é controlada, a população de linfócitos T CD8+ que havia se expandido sofre morte
celular (apoptose), iniciando a etapa da contração. Permanecerá, entretanto, uma subpopulação com memória. A
manutenção da memória replicativa da célula CD8+ é primordial no mecanismo da proteção imune. Por outro lado, o
linfócito T com mólecula de superfície CD4+, também conhecido como linfócito T auxiliar (helper), está implicado
com a função dos macrófagos por meio da ação de interleucinas. Apresentará expansão com menor magnitude e
terá uma contração retardada.
Embora muitas vezes a definição dos marcadores em termos de sua função se apresente como um aspecto prático,
nem sempre isto é possível, já que um marcador pode funcionar como marcador de maturação para determinada
linhagem celular e como marcador de ativação para outra.
Na resposta humoral, os linfócitos B produzem anticorpos que podem se ligar a antígenos ou a produtos de
antígenos e então ativar uma série de respostas defensivas mediadas por células fagocitárias e outras proteínas.
Como se observou até aqui, a célula T apresenta receptores específicos (marcadores de membrana) CD3 que a
distinguem das outras e que podem reconhecer e se ligar a um local específico do antígeno (epítopo) – quando este
é muito grande para ser processado pelo linfócito B.
Depois do reconhecimento, há a ativação de um processo que envolve transdução intracelular de sinais para o
citoplasma e o núcleo; isto resulta no avanço da regulação do mRNA para vários componentes receptores e para a
expressão de novas moléculas na membrana celular, qualificando a célula para a fase efetora. A iniciação da
resposta imune requer o reconhecimento do antígeno pelo linfócito imunocompetente. Algumas destas estruturas
estão envolvidas com o reconhecimento da célula B pela célula T. A célula T ativada libera novos fatores de síntese
que resultarão em expansão do próprio clone de célula T, enquanto outros fatores influenciam o desenvolvimento
de células B que, por sua vez, sintetizarão anticorpos.
Ocorre então um período de morte celular (apoptose) no qual a maioria das células T ativadas desaparece e a
atividade efetora declina tanto quanto o conteúdo antigênico. Esta contração na resposta da célula T é tão intensa
quanto a expansão e, na maior parte dos casos, 95% das células T antígeno-específicas desaparecem. Este fenômeno
de morte celular serve como um mecanismo regulador do número de células e de manutenção da homeostase.
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Quando o antígeno é depletado, a rede de anticorpos (memória) já está formada. A resposta diminui, deixando
expandida uma população de células de memória e imunoglobulinas, produto da estimulação de linfócitos B, que
agora estão prontas a responder com rapidez no próximo contato com o mesmo antígeno (memória imunológica).
O sistema imune é um processo dinâmico que interage com vários componentes dele mesmo e com o meio
ambiente. Seu papel é garantir a integridade do organismo. Este objetivo é alcançado pela capacidade de distinguir o
próprio do não próprio, da alta especificidade e da memória imunológica. Assim, a imunidade depende em última
instância do número de células que podem ser ativadas e do número de células-filhas que podem ser produzidas por
esta ativação no espaço de tempo entre o período de exposição ao agente agressor e a resolução do processo. Com
o envelhecimento, todas as etapas deste mecanismo estão modificadas.

Imunossenescência
Envelhecimento imunológico traduzido por um conjunto de modificações tanto na resposta inata quanto na
adquirida. Tais modificações podem ocorrer em uma ou várias etapas do caminho de ativação celular, as quais
resultarão em menor eficiência do sistema de defesa aumentando a propensão e a gravidade de doenças
infecciosas, autoimunes e neoplásicas.
Imunidade inata, os neutrófilos, que apresentam um papel importante na defesa primária contra fungos e bactérias,
e fazem parte das etapas de ativação (p. ex., liberação de enzimas proteolíticas) são afetados no envelhecimento,
reduzindo seu potencial microbicida como também sua interação com o sistema da imunidade adquirida.
Com o envelhecimento, as células dendríticas, apresentam menor eficiência na apresentação do antígeno, o que
levará a menor estimulação de linfócitos T.
Monócitos/macrófagos: componentes de alta mobilidade, parecem aumentar em número com o avançar da idade,
entretanto sua função (diferenciação) é reduzida.
Células NK: importantes na defesa viral e oncológica, com o envelhecimento ocorre um aumento quantitativo,
porém à custa de células menos eficientes na produção de citocinas (responsáveis pela emissão do sinal e regulação
para a resposta imune). Há um aumento, porém, de células killer de menor competência.
Células T: O declínio da atividade da célula T é representado por um aumento na proporção das células de memória
(que já tiveram contato com um antígeno), em relação a células virgens (naïve), aquelas que ainda não entraram em
contato com um antígeno, o que resultará em uma diminuição do potencial de reatividade a novos antígenos. Com a
involução do timo, diminui o repertório de células T provenientes dele, inclusive aquelas com capacidade supressora
que impediriam a quebra do delicado equilíbrio entre estas e as efetoras, aumentando assim a chance de fenômenos
autoimunes. O envelhecimento é acompanhado por um progressivo aumento na proporção de células T que atuam
de forma disfuncional. O declínio da capacidade imune com a idade poderia ser atribuído à prevalência de um
linfócito T com fenótipo senescente. Suas células virgens apresentam defeitos funcionais, redução dos telômeros,
diminuição na produção de interleucina 2, prejuízo na expansão e diferenciação em célula efetora e consequente
redução na habilidade da resposta antigênica. Sua maior característica é a irreversibilidade da perda de sua
capacidade replicativa. O número de divisões celulares, nos quais a senescência é atingida, depende da espécie, da
idade e do conjunto genético do indivíduo. Assim, células de origem fetal ou neonatal são capazes de um número
maior de divisões do que as células de indivíduos velhos – limite de Hayflick. Com o avanço da idade, há um aumento
no número de células que parecem normais, mas falham em responder ao estímulo ativador.
Linfócitos B: embora não demostrem alteração quantitativa importante, apresentarão a qualidade da função de seus
anticorpos prejudicada, o que se refletirá em respostas mais baixas às vacinas. Com o envelhecimento a medula
óssea tem reduzida a capacidade de expansão da população de linfócitos B. Estes linfócitos são estimulados de
forma menos eficiente, fazendo surgir uma população de linfócitos B de memória cada vez maior e de linfócitos
virgens (naïve) cada vez menor, reduzindo a capacidade de reconhecer novos antígenos. Enquanto os títulos de
anticorpos para partículas estranhas e a resposta imune secundária caem com a idade, os autoanticorpos
aumentam. Aumenta a frequência da autorreatividade que parece se originar na diminuição do potencial de
regulação imune, ou talvez pelo fato de que o sistema imune também preencha a função de remover material
autólogo danificado. Geralmente estes autoanticorpos são IgM e IgG de baixa afinidade A afinidade do anticorpo é
crítica na resposta imune, já que é ela quem determina a força e a especificidade com a qual o anticorpo se ligará ao
antígeno. O declínio na resposta dos anticorpos e a diminuição de sua ligação (afinidade) com o antígeno
aumentarão o estado de anergia (não responsividade ao antígeno). O fato de os anticorpos produzidos pelo linfócito
B de indivíduos velhos serem de baixa afinidade se refletirá no menor percentual de eficácia na vacinação quando
comparados a jovens.
Interleucinas: possuem, entre outras funções, a de ativação dos linfócitos e a indução da divisão de outras células.
Cada interleucina atua sobre um grupo limitado e específico de células que expressam receptores adequados para
elas. Com o envelhecimento, diminui a produção interleucina-2 (IL-2), importante fator de crescimento para linfócito
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T. Além disso, células de doadores velhos não expressam receptor para IL-2 na mesma proporção. A mobilização do
cálcio e a ativação para a progressão do ciclo celular estão modificadas nas células de indivíduos velhos. Enquanto
algumas células podem não liberar interleucina-2 e interferona-γ adequadamente após a ativação, elas liberam
outros fatores, como o TNF-α, com propriedades inflamatórias, interleucina-1, interleucina-6, mais do que os
liberados por células de indivíduos jovens. A interleucina-6 está relacionada com distúrbios inflamatórios crônicos, e
seus níveis parecem aumentar com a idade (Shaw et al., 2010). Assim, existem perda da função celular, modificação
na habilidade em responder aos eventos de ativação e modificações da resposta aos eventos desta ativação.

Fenótipo senescente e centenários

Os principais aspectos observados no envelhecimento imunológico caracterizam-se por uma resposta de ativação e
efetora diminuída ou disfuncional tanto na resposta imune inata quanto na adaptativa, tendo no linfócito T sua
principal expressão, uma vez que o timo já terá involuído completamente.
Na imunidade inata os neutrófilos demonstram menor atividade quimiotática e fagocítica, e as células NK
apresentam aumento numérico com menor capacidade citotóxica.
Na imunidade adaptativa há atrofia do timo, desequilíbrio entre as células T virgens e as de memória, dificultando a
indução de resposta imunológica adaptativa contra novos antígenos, além de uma alteração na produção de
imunoglobulinas (anticorpos) pelos linfócitos B. Uma marcante característica do fenótipo senescente é a diminuição
de células periféricas nativas (naïve) já depletadas pelo contato com antígenos ao longo da vida e não substituídas
após a involução do timo e, portanto, convertidas a células de memória (imunidade adaptativa).
Estas alterações concorrerão para o aumento da gravidade em caso de exigência defensiva aguda maior, ao mesmo
tempo que a produção de mediadores inflamatórios e sua consequente estimulação antigênica prolongada podem
dar origem a uma situação de cronicicidade inflamatória de baixo grau (inflamm-aging). Este processo tem impacto
no meio interno, podendo mudar sua composição ao longo do tempo, uma vez que uma carga antigênica crônica
formada por antígenos não eficientemente inativados e por restos celulares não completamente eliminados poderá
estar envolvida na estimulação imunológica continuada e contribuir para a patogênese de doenças crônico-
degenerativas. Estas alterações que estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias, proteases, quimiocinas,
entre outros, são conhecidas como fenótipo secretor relacionado à senescência, que pode ser benéfico ou deletério,
dependendo do momento no qual ele é desencadeado e por quanto tempo é mantido. O estado inflamatório
prolongado, de baixa intensidade (inflamm-aging), é o resultado da ativação de macrófagos e linfócitos T dirigidos
contra vírus comuns como por exemplo o Epstein-Barr (EPV) ou o citomegalovírus (CMV).Trata-se de um
desequilíbrio entre os agentes inflamatórios e a rede anti-inflamatória (pleiotropia antagônica), aumentando a
morbidade. Tanto uma condição inflamatória subclínica como uma incapacidade do sistema imune em degradar
estes produtos, ao mesmo tempo que, induzindo certa tolerância ao antígeno facilitando, a destruição de tecido
sadio, esta distorção do reconhecimento, podem estar envolvidas na patogênese das doenças crônicas do
envelhecimento bem como a ocorrência de fenômenos alérgicos e autoimunes. Em outras palavras, a fonte
antigênica tanto pode ser externa (vírus, bactérias) como endógena, derivada de macromoléculas alteradas que
continuam a estimular a atividade dos macrófagos.

Concentrações elevadas de interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) são relacionados como
preditores de fragilidade, morbidade e mortalidade. Este fenômeno não é incompatível com a longevidade, uma vez
que mesmo em centenários pode ser encontrado, entretanto, aumenta sua vulnerabilidade. A maior sobrevivência
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associada a uma boa qualidade de saúde dependerá do nível particular de citocinas anti-inflamatórias e de um
“genótipo protetor”. Dessa forma os centenários parecem estar equipados com variantes de genes que lhes
permitem otimizar o equilíbrio entre os agentes pró e anti-inflamatórios. Os marcadores genéticos encontrados no
fenótipo pró-inflamatório relacionados a doenças comuns no envelhecimento estão sub-representados nos
centenários ao mesmo tempo que mediadores anti-inflamatórios estão representados de forma mais importante
neste grupo, chamando a atenção para o controle genético desta condição. Estudos epidemiológicos em diferentes
populações indicam a presença de forte componente familiar. Estes estudos revelam que parentes de longevos, mas
não cônjuges, têm maior chance de serem longevos também e correrem menor risco de sofrer de doenças crônico-
degenerativas como diabetes, doenças cerebrovasculares e câncer.
Centenários em boas condições de saúde parecem ser capazes de neutralizar estas respostas inflamatórias, mas não
são capazes de alterar a competência imunológica contra agentes infecciosos. Deve-se considerar que a longevidade
depende também de outros fatores não exclusivamente genéticos. Dessa forma, o fenótipo senescente parece
refletir não apenas uma função prejudicada, mas uma desregulação.

A longevidade e o envelhecimento saudável têm sido relacionados também com altos níveis de citotoxicidade das
células NK que desempenham importante papel contra células infectadas por vírus e tumores, enquanto baixos
níveis funcionais têm sido associados ao aumento da morbidade e mortalidade por infecções, má resposta a
vacinação contra a gripe e aterosclerose.
Há ainda dois aspectos que vêm sendo estudados: o encurtamento dos telômeros e o estresse oxidativo igualmente
envolvidos na diminuição da eficiência imunológica relacionada à idade. Tal fenótipo, a chamada senescência celular
replicativa, indica que a capacidade de proliferar chegou à exaustão com o encurtamento máximo dos telômeros.
Essas modificações poderiam explicar o aumento da morbidade relacionado com o envelhecimento, incluindo não
somente as doenças infecciosas, mas também doenças vasculares, demência e neoplasias. O declínio da função
imune inata tem consequências sobre a imunidade adaptativa, uma vez que sua ação está intimamente relacionada.

Papel Neuroendócrino
O sistema imunológico se relaciona e é modulado quimicamente por padrões hormonais. Aumentam os estudos que
relacionam sua eficiência com padrões de comportamento de humor. Quando uma infecção desencadeia uma
resposta inflamatória as células do sistema imune inato produzem citocinas pró-inflamatórias que agem no cérebro
provocando um “estado de enfermidade”. Se a ativação imunológica prossegue como durante uma infecção
sistemica, um câncer ou uma doença autoimune, o resultado subsequente poderá ser uma sinalização para o
cérebro de exacerbação do “estado de enfermidade”, com sintomas de depressão, agravados em indivíduos com
maior vulnerabilidade.
Ainda que os fatores que iniciam um estado de estresse psicológico e de estresse físico sejam diferentes, a forma
pela qual eles afetam o sistema imunológico é parecida e inclui a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o
eixo simpático-adrenal-medular que, por sua vez, influenciarão o sistema imunológico. Um aumento do cortisol
encontrado após trauma físico (fratura de bacia) está associado a uma diminuição da produção de superóxido pelos
neutrófilos e aumento do risco de infecção.
Assim, com o envelhecimento, condições estressantes emocionais (perdas, insegurança) ou físicas (traumas,
doenças), ativarão os caminhos que poderão levar o eixo medular à depressão crônica, diminuindo a resposta
imune.
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