Revisão Imunologia

● Sinais para ativação de linfócitos T: a proliferação dos linfócitos T e sua diferenciação em

células efetoras e de memória requerem reconhecimento do antígeno, coestimulação e
citocinas.
○ Reconhecimento do antígeno: o antígeno é o primeiro sinal necessário para a ativação
dos linfócitos, garantindo que a resposta imune resultante seja antígeno-específico.
Uma vez que reconhecem os complexos peptídeos-MHC exibidos pelas APC’s, os
linfocitos T CD4+ e CD8+ respondem apenas aos antígenos proteicos, fonte natural
de peptídeos, ou às substâncias químicas que se ligam e modificam proteínas.
○ Coestimulação: a proliferação e diferenciação das células T naive requerem sinais
fornecidos por moléculas das APC’s, denominadas coestimuladores, além dos sinais
induzidos pelos antígenos. As APC’s expressam moléculas que atuam conjuntamente
com o antígeno para induzir a ativação de célula T. Essas moléculas foram chamadas
de coestimuladores, e o segundo sinal para a ativação da célula T foi denominado
coestimulação.
■ A vida de coestimulação mais bem caracterizada na ativação das células T
envolve o CD28, receptor de superfície da célula T, que se liga às moléculas
coestimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas na superfície de
APCs ativadas.
■ Outros receptores homólogos a CD28 e seus ligantes homólogos a B7 foram
identificados, e essas proteínas regulam as respostas das células T, tanto
positiva quanto negativamente.
■ O resultado da ativação das células T é influenciado por um equilíbrio entre o
acoplamento de receptores de ativação e inibição da família CD28. Os
receptores inibidores da família CD28 são CTLA-4 e PD-1.

● Importância da IL-2: a interleucina-2 é um fator de crescimento, sobrevivência e

diferenciação para os linfócitos T, que desempenha um papel na proliferação de células T
estimuladas pelo antígeno e na manutenção de células T reguladoras funcionais.
○ É produzida principalmente pelos linfócitos TCD4+.
○ A IL-2 estimula a sobrevivência, proliferação e diferenciação de células T ativadas
pelo antígeno. A IL-2 promove a sobrevivência das células pela indução da proteína
antiapoptótica Bcl-2. A IL-2 também estimula a progressão do ciclo celular por meio
da ativação da via de sinalização envolvendo mTOR, a qual induz a síntese de
ciclinas e atenua um bloqueio na progressão do ciclo celular através da degradação do
inibidor de ciclo celular p27. Além disso, a IL-2 aumenta a produção de citocinas
efetoras, tais como IFN-γ e IL-4, pelas células T.
○ A IL-2 é necessária para a sobrevivência e o funcionamento das células T
reguladoras, as quais suprimem as respostas imunes contra os autoantígenos e outros
antígenos. Essas células expressam constitutivamente o receptor de IL-2 completo,
incluindo a cadeia α do CD25, estando assim preparadas para responder à IL-2.

● Polarização dos linfócitos T CD4: os sinais recebidos pelas células T a partir das APCs e de
outras células no sítio de resposta imune iniciam a conversão das células T
antígeno-estimuladas em células efetoras. As células efetoras em desenvolvimento se tornam
progressivamente comprometidas com um perfil de produção de citocinas em particular, e as
 citocinas amplificam essas vias de diferenciação. O resultado líquido é o acúmulo progressivo
de populações de células T produtoras de diferentes conjuntos de citocinas.
○ As citocinas que dirigem o desenvolvimento de subpopulações de células T CD4 +
são produzidas pelas APCs (primariamente, células dendríticas e macrófagos) e
outras células imunes (como células NK e mastócitos) presentes no órgão linfoide
onde a resposta imune é iniciada.
○ Outros estímulos que não as citocinas também podem influenciar o padrão de
diferenciação da célula T auxiliar.
○ Os perfis de citocinas distintos de populações celulares diferenciadas são controlados
por fatores de transcrição particulares que ativam a expressão dos genes de citocina e
por modificações cromatínicas que afetam a acessibilidade desses fatores aos
promotores e elementos reguladores dos genes das citocinas.
○ Cada subpopulação de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem
seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outras
subpopulações.
○ A diferenciação de cada subpopulação é induzida pelos tipos de microrganismos que
a subpopulação melhor consegue combater.
● Polarização dos linfócitos T CD8: As células T CD4 + auxiliares promovem o
desenvolvimento de CTLs CD8 + e células de memória por meio da secreção de citocinas,
que atuam diretamente sobre as células CD8 + ou ativando APCs para se tornarem mais
eficientes na estimulação da diferenciação das células T CD8 + , por exemplo, aumentando a
expressão de coestimuladores nas APCs .
○ Várias citocinas contribuem para a diferenciação das células T CD8 + e para a
manutenção de células efetoras e de memória dessa linhagem.
○ Primeiro sinal - reconhecimento do antígeno apresentado através do MHC I.
○ Segundo sinal - CD4+.
○ Apresentação cruzada.
○ Ativação e expansão: IL-2, IL-15 e IL-7.
○ Aquisição de competência funcional - grânulos citoplasmáticos contendo granzimas e
perforinas. Secreção de citocinas - IFN-y.
● Células T de memória: respostas imunes a um antígeno mediadas por células T normalmente
resultam na geração de células T de memória específicas para aquele antígeno, as quais
podem persistir por anos, ou mesmo por toda a vida.
○ As células de memória podem se desenvolver a partir de células efetoras ao longo de
uma via linear, ou populações efetoras e de memória seguem uma diferenciação
divergente e representam dois destinos alternativos dos linfócitos ativados pelo
antígeno e outros estímulos.
○ As propriedades que definem as células de memória são sua capacidade de sobreviver
em estado quiescente após a eliminação do antígeno e iniciar respostas maiores e
mais rápidas aos antígenos do que as geradas pelas células naive.
■ As células de memória expressam níveis aumentados de proteínas
antiapoptóticas, as quais podem ser responsáveis por sua sobrevivência
prolongada. As proteínas antiapoptóticas que promovem a sobrevivência das
células de memória incluem Bcl-2 e Bcl-XL , as quais bloqueiam a apoptose
induzida por uma deficiência dos sinais de sobrevivência.
■ As células de memória respondem mais rapidamente à estimulação antigênica
do que as células naive específicas para o mesmo antígeno.
 ■ O número de células T de memória específicas para qualquer antígeno é
maior do que o número de células naive específicas para o mesmo antígeno.
■ As células de memória são capazes de migrar para os tecidos periféricos e
responder a antígenos nesses locais.
■ As células T de memória são menos dependentes de coestimulação do que as
células naive, permitindo que as células de memória respondam a antígenos
apresentados por uma vasta gama de APCs em tecidos periféricos.
■ As células de memória passam por uma proliferação lenta, e essa capacidade
de autorrenovação pode contribuir para o longo tempo de vida do pool de
memória.
■ A manutenção das células de memória é dependente de citocinas, mas não
requer o reconhecimento do antígeno. A citocina mais importante para a
manutenção das células T CD4 + e CD8 + de memória é a IL-7.

Hipersensibilidades

● Hipersensibilidade tipo II: anticorpos IgG e IgM específicos para antígenos da superfície
celular ou da matriz extracelular podem causar lesão tecidual ativando o sistema
complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais.
○ Mediada por anticorpos.
○ Os anticorpos que causam doenças específicas de células ou de tecidos são
geralmente autoanticorpos produzidos como parte de uma reação autoimune, mas,
algumas vezes, são anticorpos específicos para microrganismos.
○ Mecanismos de lesão tecidual e doença:
■ Opsonização e fagocitose de células: os anticorpos que se ligam a antígenos
da superfície celular podem opsonizar diretamente as células ou ativar o
sistema complemento, resultando na produção de proteínas do complemento
que opsonizam as células. Essas células opsonizadas são fagocitadas e
destruídas pelos fagócitos que expressam receptores para a porção Fc dos
anticorpos IgG e receptores para proteínas do complemento.
■ Recrutamento e ativação de leucócitos (neutrófilos e macrófagos) mediadas
por receptor Fc e complemento: Os anticorpos depositados nos tecidos ativam
o complemento, levando à liberação de produtos de clivagem, como o C5a e
o C3a, que recrutam neutrófilos e macrófagos. Esses leucócitos expressam
receptores para Fc e receptores paracomplemento que ligam anticorpos ou
proteínas ligadas do complemento. Os leucócitos são ativados pela
sinalização dos receptores (particularmente receptores Fc), enquanto produtos
de leucócitos (incluindo enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio)
são liberados e produzem lesão tecidual.
■ Anormalidade nas funções celulares, por exemplo, sinalização por receptor
de hormônio, bloqueio de receptor neurotransmissor: Os anticorpos que se
ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas podem interferir com
as funções desses receptores ou proteínas e causar doença sem inflamação ou
dano tecidual. Por exemplo, na doença de Graves (painel esquerdo),
autoanticorpos específicos para o receptor do hormônio estimulador da
tireoide (TSH, do inglês, thyroid stimulating hormone) na glândula tireoide
estimula a atividade dos receptores mesmo na ausência de TSH, causando
liberação excessiva dos hormônios da tireoide (hipertireoidismo).
Imunologia dos transplantes

● Ativação de linfócitos alorreativos: A resposta das células T a um enxerto de órgãos pode

ser iniciada nos linfonodos que drenam o enxerto.No caso do alorreconhecimento direto, as
células dendríticas do doador no aloenxerto migram para tecidos linfoides secundários, onde
apresentam diretamente as moléculas de MHC alogênicas para as células T do hospedeiro. No
caso do alorreconhecimento indireto, as células dendríticas do receptor que entraram no
aloenxerto transportam as proteínas do MHC do doador para os tecidos linfoides secundários
e apresentam os peptídeos derivados destas proteínas do MHC a células T alorreativas do
hospedeiro. Isso é mostrado para as células T CD4 + e o reconhecimento indireto do MHC
alogênico por células T CD8 + é provavelmente menos importante. Após o
alorreconhecimento direto e indireto, as células T se tornam ativadas e se diferenciam em
células T efetoras CD4 + auxiliares e CTL CD8 + . As células T efetoras alorreativas migram
para o aloenxerto, são reativadas pelos aloantígenos e medeiam a lesão. No enxerto, o
reconhecimento direto do MHC de classe I alogênico por CTL CD8 + é necessário para a
destruição de células parenquimais do enxerto, porque estas células expressam somente o
MHC alogênico. Ao contrário, as células T auxiliares CD4 + que podem reconhecer o MHC
alogênico de classe II diretamente e indiretamente podem ser ativados por APCs do doador ou
do receptor, respectivamente, e em ambos os casos, promover inflamação que provoca lesão
no enxerto.
1. A maioria dos órgãos contém APCs residentes, tais como as células
dendríticas e, consequentemente, o transplante desses órgãos para um
receptor alogênico fornece APCs que expressam as moléculas de MHC do
doador, bem como coestimuladores.
2. Essas APCs dos doadores podem migrar para os linfonodos regionais e
apresentar, em sua superfície, moléculas do MHC de classe I ou classe II
alogênicas não processadas às células T CD8 + e CD4 + do receptor,
respectivamente (alorreconhecimento direto do MHC).
3. As células dendríticas do receptor podem também migrar para o enxerto,
adquirir aloantígenos e transportá-los de volta para os linfonodos drenantes,
onde são exibidos (via indireta).
4. Os linfócitos naive CD4 + e CD8 + que normalmente trafegam através do
linfonodo encontram esses aloantígenos e são induzidos a proliferar e
diferenciar-se em células T auxiliares e linfócitos T citotóxicos (CTLs)
efetores. Esse processo é algumas vezes chamado sensibilização aos
aloantígenos.

Imunidade Tumoral

● O principal mecanismo de imunoproteção contra tumores é o killing de células tumorais por

CTLs CD8 +. Os CTLs podem exercer uma função de imunovigilância reconhecendo e
destruindo células potencialmente malignas que expressam peptídeos derivados de antígenos
tumorais e apresentados em associação com moléculas do MHC de classe I.
○ Os antígenos tumorais são captados pelas células dendríticas do hospedeiro, e as
respostas são iniciadas nos órgãos linfoides periféricos (secundários). Os CTLs
tumor-específicos migram de volta para o tumor e matam as células tumorais (via
linfática).
 ○ As respostas de células T CD8 + específicas para antígenos tumorais podem requerer
apresentação cruzada dos antígenos tumorais pelas células dendríticas. A maioria das
células tumorais não derivam de células apresentadoras de antígeno (APC, do inglês,
antigen-presenting cells) e, portanto, não estão presentes nos órgãos linfoides
secundários onde podem exibir antígenos para as células T naive.
○ A maioria das células tumorais também não expressa os coestimuladores necessários
para iniciar as respostas de célula T ou as moléculas do MHC de classe II necessárias
à estimulação de células T auxiliares promotoras de diferenciação de células T CD8 +
. Uma provável explicação de como as respostas de células T a tumores são iniciadas
é que as células tumorais ou seus antígenos são ingeridos pelas APCs do hospedeiro,
particularmente as células dendríticas, e os antígenos tumorais são processados dentro
das APCs.
○ Os peptídeos derivados desses antígenos são então exibidos ligados a moléculas do
MHC de classe I para o reconhecimento por células T CD8 + . Em adição, as APCs
expressam coestimuladores e tanto as APCs como as células T auxiliares ativadas ao
mesmo tempo fornecem os sinais necessários à diferenciação das células T CD8 +
naive em CTLs tumorespecíficos. Uma vez gerados, os CTLs efetores são capazes de
reconhecer e matar as células tumorais em qualquer tecido, sem nenhum
requerimento de coestimulação.

● A ativação crônica de algumas células imunes inatas é caracterizada por angiogênese e

remodelamento tecidual, que favorecem o crescimento e a disseminação tumorais. As células
imunes inatas também podem contribuir para a transformação maligna das células gerando
radicais livres que causam dano ao DNA e provocam mutações em genes supressores
tumorais e oncogenes.
○ Embora a inflamação possa promover a transformação maligna das células e o
desenvolvimento de cânceres, tumores estabelecidos costumam criar um
microambiente que suprime a imunidade antitumoral e promove o crescimento da
célula cancerosa. Os tumores alteram o fenótipo das DCs de modo a promover a
diferenciação de células Th2 e Tregs anti-inflamatórias, as quais então promovem a
diferenciação e o acúmulo de macrófagos M2 e células supressoras
mieloide-derivadas. Essas células bloqueiam a ação de CTLs antitumorais e células
Th1, além de fornecerem fatores de crescimento para as células tumorais e vasos
sanguíneos tumorais.
● Vacinação com antígenos tumorais: A vacinação de indivíduos portadores de tumores com
antígenos tumorais pode resultar em respostas imunes intensificadas contra o tumor.
○ vacinas compostas por células tumorais mortas, antígenos tumorais recombinantes ou
células dendríticas incubadas com antígenos tumorais.
○ Novas tecnologias de sequenciamento de DNA agora são amplamente usadas para
determinar com rapidez todas as mutações nas sequências de DNA codificadoras de
proteína (exomas) dos genomas da célula cancerosa. Os algoritmos preditivos de
ligação ao MHC são aplicados a esses dados para identificar os peptídeos mutantes
mais propensos a se ligarem aos alelos de MHC de cada paciente.
○ O DNA tumoral pode ser purificado (1), e o sequenciamento do exoma pode detectar
mutações ao acaso no genoma das células cancerosas (2). O algoritmo
computadorizado pode então ser usado para determinar quais mutações ocorrem em
sequências de aminoácidos codificadoras de peptídeos que se ligariam aos alelos do
MHC no paciente (3). A validação dos peptídeos neoantigênicos putativos pode ser
 testada por meio de ensaios da resposta de célula T do paciente a estes peptídeos in
vitro ou testando se os complexos MHC-peptídeo multiméricos podem se ligar às
células T.
○ As moléculas pró-inflamatórias são usadas para intensificar os números de células
dendríticas ativadas no sítio de vacinação.
○ Os antígenos tumorais são entregues na forma de vacinas de células dendríticas .
■ As células dendríticas, geradas in vitro com base em monócitos sanguíneos
de um paciente com tumor, podem ser pulsadas com antígenos tumorais
definidos e infundidas de volta no paciente, onde apresentarão o antígeno a
células T específicas para este antígeno e reforçarão a resposta imune
tumor-específica. Em outras abordagens, as células dendríticas são
transfectadas com um gene codificador de antígeno tumoral e, às vezes,
também com uma citocina promotora de respostas imunes. Essas células,
então, são usadas como vacinas.
○ As vacinas de DNA e os vetores virais codificadores de antígenos tumorais.
● Os pacientes de câncer podem ser tratados com citocinas que estimulam a proliferação e
diferenciação de linfócitos T e células NK. Essas citocinas podem intensificar a ativação de
células dendríticas e células T tumorespecíficas, particularmente de CTLs CD8. Exemplos:
IL-2 e IFN-alfa.

● O bloqueio de moléculas inibidoras da célula T emergiu como um dos métodos mais

promissores para intensificar efetivamente as respostas imunes dos pacientes aos seus
tumores. Pacientes com tumor frequentemente montam respostas de célula T ineficientes
contra seus tumores, devido à regulação positiva de receptores de inibição, como CTLA-4 e
PD-1, nas células T tumorespecíficas, bem como à expressão do ligante PD-L1 nas células
tumorais. Anticorpos bloqueadores anti-CTLA4 ou anti-PD-1 ou ainda anti-PD-L1 são
altamente efetivos no tratamento de vários tipos de tumores avançados, via liberação da
inibição de células T tumor-específicas por essas moléculas. O anti-CTLA4 pode atuar
bloqueando CTLA-4 nas células T efetoras (mostrado) ou em Tregs.
● Terapia celular adotiva → Terapia de célula T com receptor antigênico quimérico: células T
isoladas do sangue de um paciente são expandidas em cultura com IL-2, anti-CD3 e
anti-CD28, geneticamente modificadas para expressar receptores antigênicos quiméricos
recombinantes (CARs), e transferidas de volta no paciente. B, CARs são compostos por um
fragmento variável de cadeia única de Ig extracelular específico para um antígeno tumoral, e
domínios sinalizadores citoplasmáticos que ativam células T, como os ITAMs de cadeia ζ do
complexo TCR e os motivos no domínio citoplasmático dos receptores coestimuladores,
como CD28 e 4- 1BB, que promovem ativação robusta da célula T. A terapia com células
T-CAR tem sido bem-sucedida no tratamento de certas leucemias e linfomas.
● A terapia passiva com anticorpos envolve a transferência de anticorpos tumor-específicos em
pacientes, sendo uma abordagem rápida e, teoricamente, muito específica (que com
frequência é chamada, de forma até entusiástica, “balas mágicas”), mas que não leva à
imunidade duradoura.
○ Alguns anticorpos antitumorais se ligam a moléculas da superfície celular presentes
nas células tumorais e engajam mecanismos efetores do hospedeiro que destroem as
células tumorais.
○ Outros anticorpos monoclonais usados na terapia do câncer se ligam a receptores de
fatores de crescimento presentes nas células cancerosas e interferem na sinalização
requerida para o crescimento e sobrevida tumoral.
 ○ Os engajadores de célula T bi-específicas (BiTEs, do inglês, bispecific T cell
engagers) facilitam o direcionamento das células T do hospedeiro de qualquer
especificidade para o ataque às células tumorais. Esses reagentes são anticorpos
recombinantes obtidos por engenharia genética, de modo a expressarem dois sítios de
ligação antigênica distintos, um específico para um antígeno tumoral, e outro
específico para uma molécula de superfície da célula T, em geral CD3.
○ As imunotoxinas, ou anticorpos monoclonais conjugados, são anticorpos específicos
para antígenos tumorais ligados a um fármaco quimioterápico ou a um radioisótopo.

Um desenvolvimento recente é o uso bem-sucedido do anticorpo anti-CD20 (rituximabe), que

depleta apenas células B, para o tratamento de doenças que se pensava serem causadas
principalmente pela inflamação mediada por células T. A eficácia do anti-CD20 pode estar
relacionada com um papel das células B como células apresentadoras de antígeno nas respostas
de células T, especialmente para a geração e manutenção das células T de memória.