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Vários mecanismos podem contribuir para destruição das células β, incluindo inflamação mediada por
células TH1 CD4+ reativas (reação de hipersensibilidade tipo IV) com antígenos das ilhotas (incluindo
insulina) – causando insulinite, produção local de citocinas (TNF, IL-2, interferon gama) que danificam
células das ilhotas, e, além disso, provoca a ativação de células B que produzem autoanticorpos contra as
células das ilhotas. Além disso, existe, principalmente, a ação do linfócito TCD8 que reconhece autoantígeno
pancreático ligado a molécula de MHC de classe I e provoca a destruição das células beta por citotoxicidade
através de granzimas e perforinas.
Doença de Crohn
A análise genética de pacientes com doença de Crohn e seus familiares identificou uma lista crescente de
genes suscetíveis à doença:
Mutações do gene NOD2 – envolvido no reconhecimento de antígenos microbianos → perda de
função. Sua ativação do NOD2 nas células de Paneth → liberação de grânulos com peptídeos
antimicrobianos → regulação da flora de bactérias comensais no lúmen intestinal;
Mutações nos genes ATG161 e IRGM → comprometimento do processo de autofagia;
Variantes dos genes para o receptor de IL-23 → respostas Th17 aumentadas;
Os sistemas imunes inato e adaptativo normalmente
cooperam para limitar as respostas inflamatórias para
bactérias intestinais por meio de uma combinação de
mecanismos: camada de muco produzida pelas
células caliciformes, junções tensas entre as células
epiteliais intestinais, peptídeos antimicrobianos
liberados de células epiteliais e células de Paneth, e
indução de células T reguladoras que inibem o
desenvolvimento de células T CD4 efetoras e
promovem a produção de anticorpos lgA que são
transportados para dentro do lúmen intestinal, onde
eles inibem a translocação de bactéria intestinal.
Respostas de células TH1 e TH17 desreguladas para
a microbiota intestinal podem surgir em indivíduos
com desarranjos nos mecanismos homeostáticos,
gerando uma doença causada por inflamação
crônica. Para que a doença de Crohn se instale é necessário:
Desregulação da resposta imunitária: na DC, as respostas imunitárias inata e adaptativa são
inadequadas, com incapacidade de reconhecimento e eliminação dos antígenos bacterianos,
ativação exagerada e diminuição da apoptose das células Th1 e inativação de células Treg. Como
resultado ocorre uma perda da tolerância à flora comensal e o desenvolvimento de mecanismos
inflamatórios exagerados;
Defeitos na função de barreira da mucosa intestinal: alterações nas zonas de oclusão, na produção
de muco, de IgA e defensinas e o aumento da permeabilidade contribuem para uma inflamação
persistente característica da Doença de Crohn;
Disbiose: uma alteração no balanço entre os microorganismos protetores e agressivos da microflora
intestinal altera a homeostasia, tendo como consequência uma inflamação intestinal crónica em
indivíduos susceptíveis;
Infecção patogênica persistente: a DC é desencadeada por diversos agentes patogénicos
específicos, entre os quais: MAP, ECAI, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica e
paramixovírus.
Apesar de todas estas teorias contribuírem para a compreensão da patogênese da DC, a hipótese mais
consensual postula que a esta doença resulta de uma interação entre fatores genéticos, ambientais, sistema
imunitário, microorganismos e epitélio intestinal.
Esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune do SNC, na qual as células TCD4+ das subpopulações
TH1 e TH17 reagem contra os antígenos próprios de mielina, resultando em inflamação no SNC com
ativação de macrófagos ao redor dos nervos do cérebro e da medula espinhal, destruição da mielina,
anormalidades na condução nervosa e déficits neurológicos.
Acredita-se que a EM seja causada por células TH1 e TH17 específicas da mielina; essas células foram
detectadas em pacientes e isoladas a partir do sangue e do SNC. O mecanismo pelo qual essas células são
ativadas em pacientes continua a ser um enigma. Foi sugerido que uma infecção, mais provavelmente uma
infecção viral, possa ativar as células T reativas à mielina própria pelo fenômeno de mimetismo molecular,
falha nos processos de autotolerância (central e periférica) devido a herança de genes de suscetibilidade.
Gêmeos idênticos possuem uma taxa de concordância de 25% a 30% para o desenvolvimento de EM, ao
passo que gêmeos não idênticos têm uma taxa de concordância de 6%. Alguns estudos sugeriram que a
manutenção periférica de células T reguladoras é defeituosa em pacientes com EM, mas não se sabe quanto
isso contribui para uma falha da autotolerância. Os principais antígenos são mielina, proteína lipoproteica e
glicoproteína associada a mielina.
Uma vez que as células específicas de mielina T são ativadas, elas atravessam a barreira hematoencefálica,
onde encontram as proteínas da mielina e liberam citocinas (IL12 e interferon gama), que recrutam e ativam
macrófagos e mais células T, levando à destruição da mielina.
Estudos da encefalopatia autoimune experimental (modelo experimental de esclerose múltipla) sugerem que
a doença é propagada por meio de um processo conhecido como espalhamento de epítopos: a ruptura do
tecido resulta na liberação de novos antígenos proteicos e expressão de novos epítopos, previamente
sequestrados, que ativam mais células T autorreativas.
Tireoidite de Hashimoto