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DOENÇAS AUTOIMUNE Camila Jucá

 Lúpus Eritematoso Sistêmico

O lúpus eritematoso sistêrnico (LES) é uma doença sistêmica


causada por acúmulo de complexos imunes, caracterizando-a
como uma expressão de hipersensibilidade do tipo III. Sob o
aspecto imunológico, a doença está associada a uma grande
variedade de autoanticorpos.
Antígenos alvos: Os autoanticorpos são classificados como
antinucleares (anticorpo contra o DNA, anticorpo contra
histonas, anticorpo contra outras proteínas não histonas ligadas
ao RNA e anticorpo antígenos nucleares) e autoanticorpos
(contra células sanguíneas, fosfolipídios e proteínas).
A principal resposta autoimune envolvida é de linfócitos B. Essa
tolerância é necessária para manter a não responsividade aos
antígenos próprios timo-independentes e, também, aos proteicos.
No caso do Lúpus Eritematoso Sistêmico, a falha desse
mecanismo de tolerância resulta em anticorpos específicos para
partículas intracelulares que contêm ácidos nucleicos e suas
proteínas de ligação.

A radiação UV, cigarro, medicamentos, estrógeno e outros


insultos ambientais induzem apoptose de células. A remoção
inadequada dos núcleos dessas células, em parte por causa de
defeitos nos mecanismos de eliminação, como proteínas do
complemento e nucleases como TREX1, resulta em grande
liberação de antígenos nucleares.
Polimorfismos em diversos genes de suscetibilidade para o lúpus
levam à habilidade defeituosa para manter a autotolerância em
linfócitos B e T, motivo pelo qual os linfócitos autorreativos
permanecem funcionais. A falha na tolerância de células B pode
ocorrer em virtude de defeitos na edição do receptor ou na
deleção de células B imaturas na medula óssea ou na tolerância
periférica. As deficiências do complemento podem resultar na remoção defeituosa de imunocomplexos e de
células apoptóticas e falha na tolerância de células B. Um polimorfismo no receptor de Fc inibidor, FcγRIIB,
foi descrito em alguns pacientes; isso pode contribuir para o controle inadequado da ativação de células B
ou para uma falha na atenuação das respostas inflamatórias em células do sistema imune inato.
As células B autorreativas que não se tornam tolerantes são estimuladas por antígenos próprios nucleares
e ocorre produção de anticorpos contra esses antígenos. Os complexos de antígenos e anticorpos ligam-se
a receptores de Fc em células dendríticas e ao receptor de antígeno de células B e podem ser internalizados
em endossomos. Os componentes de ácidos nucleicos ligam-se a TLRs endossomais e estimulam as
células B a produzirem autoanticorpos e as células dendríticas, particularmente as plasmocitoides, a
produzirem IFN-α, que aumenta ainda mais a resposta imune e pode provocar mais apoptose. O resultado
final é um ciclo de liberação de antígenos e ativação do sistema imune que leva à produção de
autoanticorpos de alta afinidade.
 Artrite reumatoide

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória que


envolve pequenas e grandes articulações das
extremidades, incluindo dedos das mãos e pés, punhos,
ombros, joelhos e tornozelos (no entanto, não acomete as
articulações interfalangeanas distais). A doença é
caracterizada por inflamação da sinóvia associada à
destruição da cartilagem articular e do osso, com uma
imagem morfológica indicativa de uma resposta imune
local.
Antígenos-alvo: colágeno tipo II, proteína cartilaginosa
GP39, filagrina, peptídeos citrulinados, HLA, proteína de
choque térmico.
Patogênese autoimune: alteração genética + falha nos
mecanismos de tolerância + fatores ambientais.
Diversas células são encontradas na sinóvia inflamada,
incluindo células TH1 CD4+ e TH17, linfócitos B
ativados, plasmócitos e macrófagos, bem como outras
células inflamatórias. Inúmeras citocinas, incluindo IL-1,
IL-8, TNF, IL-6, IL-17 e IFN-γ, foram detectadas no líquido
sinovial.
A atividade aumentada dos osteoclastos nas articulações
contribui para a destruição óssea na AR, o que pode ser
causado pela produção do ligante de uma citocina da
família do TNF, RANK (receptor ativador do fator nuclear
κB), por células T ativadas. O ligante de RANK ligase a
RANK, um membro da família do receptor de TNF, que é
expresso em precursores de osteoclastos e induz a
diferenciação e ativação dessas células. Complicações sistêmicas da AR incluem vasculite,
presumivelmente causada por imunocomplexos, e lesão pulmonar.
Como outras doenças autoimunes, a AR é uma doença complexa, na qual fatores genéticos (a
suscetibilidade à AR está ligada ao haplótipo HLA-DR4) e ambientais contribuem para a quebra de tolerância
a antígenos próprios. A especificidade das células B e T patogênicas permanece desconhecida, embora já
se tenha estabelecido a existência de ambas as células B e T capazes de reconhecer peptídeos citrulinados.
De acordo com um modelo, agressões ambientais, como tabagismo e algumas infecções, induzem a
citrulinação de proteínas próprias, levando à criação de novos epítopos antigênicos. Em indivíduos
geneticamente suscetíveis, a tolerância a esses epítopos pode falhar, resultando em respostas de anticorpos
e de células T contra as proteínas. Se essas proteínas próprias modificadas também estiverem presentes
nas articulações, as células T e os anticorpos atacarão as articulações. Células TH17, e talvez TH1,
secretam citocinas que recrutam leucócitos para a articulação e ativam células sinoviais para produzir
colagenases e outras enzimas. O resultado final é a destruição progressiva da cartilagem e do osso. As
respostas imunes crônicas nas articulações podem levar à formação de tecidos linfoides terciários na
sinóvia, e esses tecidos linfoides terciários podem manter e propagar a reação inflamatória local.
Embora grande parte da ênfase em estudos de AR tenha sido sobre o papel das células T, os anticorpos
também podem contribuir para a destruição da articulação (IgM ou IgG ,anti-CCP - constitui um marcador
diagnóstico para a doença e podem estar envolvidos na lesão tecidual). Os peptídeos citrulinados
associados ao fator rematoide + igG = complexo imune – ativa o sistema complemento
 Diabetes melitus tipo I

A diabetes é caracterizada por hiperglicemia e cetoacidose. As complicações crônicas do diabetes tipo 1


incluem aterosclerose progressiva das artérias, o que pode levar à necrose isquêmica dos membros e
órgãos internos, e obstrução microvascular causando danos na retina, nos glomérulos renais e aos nervos
periféricos. Esses pacientes apresentam uma deficiência de insulina resultante da destruição
imunomediada das células β produtoras de insulina das ilhotas de Langerhans no pâncreas e é
necessário proceder a uma terapia de reposição hormonal contínua. Os antígenos alvo são: insulina, células
beta, IA2 e ICA512.

Vários mecanismos podem contribuir para destruição das células β, incluindo inflamação mediada por
células TH1 CD4+ reativas (reação de hipersensibilidade tipo IV) com antígenos das ilhotas (incluindo
insulina) – causando insulinite, produção local de citocinas (TNF, IL-2, interferon gama) que danificam
células das ilhotas, e, além disso, provoca a ativação de células B que produzem autoanticorpos contra as
células das ilhotas. Além disso, existe, principalmente, a ação do linfócito TCD8 que reconhece autoantígeno
pancreático ligado a molécula de MHC de classe I e provoca a destruição das células beta por citotoxicidade
através de granzimas e perforinas.

Os fatores desencadeantes são:


 Predisposição genética: HLA-DR3 HLA-DR4;
 Infecções virais (vírus Coxsackie B4), talvez por iniciarem a lesão celular, induzindo a inflamação e
a expressão do coestimuladores e desencadeando uma resposta autoimune;
 Antígenos exógenos: reação cruzada proteína do leite de vaca.

 Doença de Crohn

A doença inflamatória intestinal é um grupo heterogêneo de distúrbios caracterizados por inflamação


remitente crônica nos intestinos delgado e grosso, provavelmente em razão de respostas mal reguladas a
bactérias comensais. Os dois principais tipos de doença inflamatória do intestino são a doença de Crohn,
que pode afetar a espessura total do tecido da parede intestinal em qualquer parte do trato gastrintestinal,
porém envolve com mais frequência o íleo terminal, e a colite ulcerativa, que é restrita à mucosa colônica.
Sintomas incluem dor abdominal, vômitos, diarreia e perda de peso. Diferentemente das outras doenças
auto-imunes, na doença de Crohn os antígenos alvos são seres da própria microbiota intestinal. Então pode
acontecer por:
 Falha de mecanismos da imunidade inata aos organismos comensais do intestino, como expressão
deficiente de defensinas;
 Defeitos intrínsecos na imunidade adaptativa:
 Resposta elevada de TCD4: TH17 e TH1
 A doença de Crohn também é caracterizada pela inflamação granulomatosa conduzida por
células TH1 produtoras de IFN-γ;
 A IL-23 é necessária para as respostas imunes mediadas por TH17, e a IL-12 é requerida
para as respostas TH1. Ensaios clínicos utilizando tratamento com o antagonista de IL-17
para a doença inflamatória intestinal não demonstraram eficácia, sugerindo que a produção
excessiva de IL-17 não pode, por si só, ser responsável por esses distúrbios.
 Falha da atividade de Treg

A análise genética de pacientes com doença de Crohn e seus familiares identificou uma lista crescente de
genes suscetíveis à doença:
 Mutações do gene NOD2 – envolvido no reconhecimento de antígenos microbianos → perda de
função. Sua ativação do NOD2 nas células de Paneth → liberação de grânulos com peptídeos
antimicrobianos → regulação da flora de bactérias comensais no lúmen intestinal;
 Mutações nos genes ATG161 e IRGM → comprometimento do processo de autofagia;
 Variantes dos genes para o receptor de IL-23 → respostas Th17 aumentadas;
Os sistemas imunes inato e adaptativo normalmente
cooperam para limitar as respostas inflamatórias para
bactérias intestinais por meio de uma combinação de
mecanismos: camada de muco produzida pelas
células caliciformes, junções tensas entre as células
epiteliais intestinais, peptídeos antimicrobianos
liberados de células epiteliais e células de Paneth, e
indução de células T reguladoras que inibem o
desenvolvimento de células T CD4 efetoras e
promovem a produção de anticorpos lgA que são
transportados para dentro do lúmen intestinal, onde
eles inibem a translocação de bactéria intestinal.
Respostas de células TH1 e TH17 desreguladas para
a microbiota intestinal podem surgir em indivíduos
com desarranjos nos mecanismos homeostáticos,
gerando uma doença causada por inflamação
crônica. Para que a doença de Crohn se instale é necessário:
 Desregulação da resposta imunitária: na DC, as respostas imunitárias inata e adaptativa são
inadequadas, com incapacidade de reconhecimento e eliminação dos antígenos bacterianos,
ativação exagerada e diminuição da apoptose das células Th1 e inativação de células Treg. Como
resultado ocorre uma perda da tolerância à flora comensal e o desenvolvimento de mecanismos
inflamatórios exagerados;
 Defeitos na função de barreira da mucosa intestinal: alterações nas zonas de oclusão, na produção
de muco, de IgA e defensinas e o aumento da permeabilidade contribuem para uma inflamação
persistente característica da Doença de Crohn;
 Disbiose: uma alteração no balanço entre os microorganismos protetores e agressivos da microflora
intestinal altera a homeostasia, tendo como consequência uma inflamação intestinal crónica em
indivíduos susceptíveis;
 Infecção patogênica persistente: a DC é desencadeada por diversos agentes patogénicos
específicos, entre os quais: MAP, ECAI, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica e
paramixovírus.

Apesar de todas estas teorias contribuírem para a compreensão da patogênese da DC, a hipótese mais
consensual postula que a esta doença resulta de uma interação entre fatores genéticos, ambientais, sistema
imunitário, microorganismos e epitélio intestinal.

 Esclerose múltipla

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune do SNC, na qual as células TCD4+ das subpopulações
TH1 e TH17 reagem contra os antígenos próprios de mielina, resultando em inflamação no SNC com
ativação de macrófagos ao redor dos nervos do cérebro e da medula espinhal, destruição da mielina,
anormalidades na condução nervosa e déficits neurológicos.
Acredita-se que a EM seja causada por células TH1 e TH17 específicas da mielina; essas células foram
detectadas em pacientes e isoladas a partir do sangue e do SNC. O mecanismo pelo qual essas células são
ativadas em pacientes continua a ser um enigma. Foi sugerido que uma infecção, mais provavelmente uma
infecção viral, possa ativar as células T reativas à mielina própria pelo fenômeno de mimetismo molecular,
falha nos processos de autotolerância (central e periférica) devido a herança de genes de suscetibilidade.
Gêmeos idênticos possuem uma taxa de concordância de 25% a 30% para o desenvolvimento de EM, ao
passo que gêmeos não idênticos têm uma taxa de concordância de 6%. Alguns estudos sugeriram que a
manutenção periférica de células T reguladoras é defeituosa em pacientes com EM, mas não se sabe quanto
isso contribui para uma falha da autotolerância. Os principais antígenos são mielina, proteína lipoproteica e
glicoproteína associada a mielina.
Uma vez que as células específicas de mielina T são ativadas, elas atravessam a barreira hematoencefálica,
onde encontram as proteínas da mielina e liberam citocinas (IL12 e interferon gama), que recrutam e ativam
macrófagos e mais células T, levando à destruição da mielina.
Estudos da encefalopatia autoimune experimental (modelo experimental de esclerose múltipla) sugerem que
a doença é propagada por meio de um processo conhecido como espalhamento de epítopos: a ruptura do
tecido resulta na liberação de novos antígenos proteicos e expressão de novos epítopos, previamente
sequestrados, que ativam mais células T autorreativas.
 Tireoidite de Hashimoto

A tireoidite de Hashimoto acontece através da ação de autoanticorpos contra antígenos tecido-específicos


da tireoide como a peroxidase da tireoide e a tireoglobulina que são encontrados em níveis extremamente
elevados por períodos prolongados.
Parece ser causada por um evento inflamatório iniciador, seguindo por uma quebra da resposta de tolerância
imunológica em um hospedeiro que apresenta suscetibilidade genética (mutações CTLA-4). Após o evento
inflamatório, ocorre a liberação de auto antígenos que provocam a resposta inflamatória. As células APC
apresentam muitos autoantígenos as células T, gerando uma resposta inapropriada e exagerada. O infiltrado
linfocitário é rico em células TH1 e suas citocinas (IL2, TNF e interferon gama) – o que favorece a
apoptose (pela via do Fas-ligante), fagocitose, ativação do complemento e opsonização. Parece ter defeito
na ação do Treg que não regula a ação do TH1. A citotoxicidade direta mediada por células TCD8
provavelmente também é importante nessa doença.