Tolerância Imunológica e

Autoimunidade
● Tolerância: não responder a um antígeno após exposição prévia
○ Quando encontram ag os linfócitos específicos podem ser
inativados ou eliminados
○ Tolerogênicos: ag que induzem tolerância
● Autotolerância: tolerância para autoantígenos
○ Defeito: autoimunidade

Visão Geral
● Dado pela inativação ou eliminação de linfócitos autorreativos
● A tolerância é antígeno-específica
○ Resultante do reconhecimento antigênico pelos clones individuais
de linfócitos
○ Qualquer antígeno pode ser imunógeno ou tolerógeno, depende
de muitos fatores
● Pode ser induzida em linfócitos imaturos nos órgãos linfóides 1°
(tolerância central) ou maduros nos órgãos linfóides 2° (tolerância
periférica)
○ Tolerância central leva à apoptose ou substituição de receptor
antigênico e garante que o repertório de linfócitos naive se
tornem incapazes de responder a auto antígenos (não é perfeita)
○ Tolerância periférica: linfócitos maduros que reconhecem autoag
nos tecidos periféricos se tornam incapazes de serem ativados
pela reexposição a aquela ang ou morrem por apoptose (mantida
por Tregs)
● Alguns autoantígenos são sequestradas do sistema imune e outros ag
são ignorados
○ Ag podem ser sequestrados por barreiras anatômicas (ex: olhos e
testículos)
○ Alguns Ag falham em elicitar qualquer resposta, apesar de
estarem disponíveis para o reconhecimento
● Indução da tolerância imunológica: potencial abordagem para
prevenção de doenças autoimunes, alérgicas e rejeição ao transplante
Tolerância dos linfócitos T
Tolerância central
● Seleção negativa → apoptose
○ Células T imaturas que reconhece ag com avidez morrem
○ Algumas células T CD4+ autorreativas não são deletadas e
diferenciam-se em células Tregs específicas para esses antígenos
○ Ocorre em células T duplo-positivas no córtex tímico e em células T
simples positivas recém-geradas na medula
● Ag apresentados
○ Ag presentes no timo incluem proteínas circulantes e proteínas
associadas a células que estão amplamente distribuídas nos tecidos
○ Esses ag são produzidos nas células epiteliais medulares timicas sob
controle da proteína reguladora autoimuune (AIRE)
○ Síndrome poliendócrina autoimune tipo 1: mutações no gene AIRE
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Tolerância periférica
Anergia (ausência de responsabilidade funcional)
● Causada por exposição a autoantígeno sem coestimulador ou imunidade
inata
○ Não há Reconhecimento de coestimuladores (B7-1 e B7-2) pelo CD28
● Transdução de sinal do TCR é bloqueado em células anérgicas
● Quando LT reconhecem ag na ausência de respostas imunes iatas, eles podem
engajar receptores de inibição da família CD28 (coinibidores) → finaliza
respostas dos LT
○ CDTL-4 e PD-1 atuam como receptores inibitórios intrínsecos e
extrínsecos
○ CDLTA-4: liga-se a moléculas B7 e é altamente expresso em Tregs e
transientemente em céluas T recentemente ativadas → compete com
CD28 e reduz a quantidade de B7 disponível para coestimulação. (
CTDLTA-4 limita ativação inicial de LT)
○ PD-1: é expresso em LT ativadas e o acoplamento de seus ligantes PD-L1
e PD-L2 (expresso em APCs) leva a fosforilação de um ITIM e inativação
do LT (PD-1 é importante para finalizar repsostas de LT efetores)

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Linfócitos Tregs
● São LT CD4+ cuja função principal é suprimir resposta imune
○ Elas possuem alta expressão de FOXP3 e CD25 high (receptor de IL-2)
○ Utilizam IL-2 como fator de crescimento
○ Expressam altos níveis de CDTLA-4
● Geração e manutenção
○ São geradas pelo reconhecimento de auto ag no timo e em tecidos
periféricos
○ Sobrevivência e competência funcional depende de IL-2 → promove a
diferenciação em LTregs no timo
○ A geração de algumas Tregs requer a citocina fator transformador do
crescimento-β (TGF-β) → estimula expressão de FOXP3

● Mecanismo de ação
- Suprimem a ativação de células T naive em órgãos linfóides e na fase
efetora dessas respostas nos tecidos
- Controlam as respostas de LT inibindo a capacidade estimuladora das
DCs e suprimindo a ativação das células T
○ CTLA-4 das Tregs ligam-se a B7s das APCs e inibem a coestimulação de
LT
○ Produzem citocinas imunossupressoras (IL-10 e TGF-β)
○ Consomem muito IL-2 e priva outras populações desse fator de
crescimento
● Produção de IL-10
○ Inibe produção de IL-12 por DC e Mø, logo, inibe produção de IFN-𝛄
○ Inibe macrófagos e DCs ativados → envolvida no controle de reaçõe
simunes inatas e na imunidade celular
○ Também é produxida por macrófagos, Dcs e LB
○ Inibe produção de IL-2 por Dcs e macrófagos → dimunui a produção de
IFN-γ → IFN-γ antes desempenhava importante papel nas reações de
imunidade inata e adaptativa
○ Inibe expressão de coestimuladores e de MCHII em DCs e macrófagos →
inibe ativação de LT
● Produção de TGF-β
○ Inibe proliferação e funções efetoras dos LT e ativação clássica dos
macrófagos
○ Regula a diferenciação de subpopulações de Tregs funcionalmente
distintas → TGF-β estimula desenvolvimento de Tregs FOXP3, mas na
presenla de IL-1 e IL-6 estimula desenvolvimento de LTh17
○ Estimula produção de IgA
○ Promove reparo tecidual após as reações imunes e inflamatórias
Deleção dos LT via morte celular por apoptose
● Linfócitos T que reconhecem antígenos com alta afinidade morrem por
apoptose
○ Há duas vias: via mitocondrial (intríseca) e via do receptor de morte
(extrínseca)
● Via mitocondrial
○ Regulada pela família de proteínas BCL-2
○ Fatores de crescimento e sinais de sobrevivência induzem a expressão
de membros anti apoptóticos (BCL-2 e a BCL-XL) → bloqueia BAX e BAK
○ Se as células são privadas de sinais de sobrevivência ocorre uma
deficiência de proteínas antiapoptóticas
○ Conteúdo mitocondrial extravasa e ativam caspases → induz
fragmentação do DNA e morte apoptótica
● Via do receptor de morte
○ Receptores TNF são engajados por ligantes TNF → ativam caspases →
apoptose
○ No LT o receptor mais importante é o FAS (CD95)
○ A via mitocondrial pode ser ativada no processo e amplificar a
sinalização de morte
● Essas duas vias de morte podem funcionar de diferentes maneiras para
manter a autotolerância
○ Células T que reconhecem autoantígenos na ausência de coestimulação
podem induzir apoptose pela via mitocondrial
○ A estimulação repetida das células T resulta em coexpressão do
receptor de morte FAS e seu ligante, FAS-L, desencadeando a apoptose
Fatores que determinam a tolerogenicidade de autoantígenos
● A natureza da DC que exibe antígenos para os linfócitos T é um determinante
importante da resposta subsequente
○ DCs podem apresentar auto ag e manter a tolerância
○ DCs teciduais normalmente permanecem em estado de repouso e
expressam poucos coestimuladores
○ APCs podem apresentar auto ag sem forte coestimulação → LT que
reconhecem se tornam anérgicas ou se diferenciam em Treg ao invés de
LT efetores ou de memória

Tolerância dos linfócitos B

● Necessária para manter a não responsividade aos autoantígenos
T-independentes (polissacarídeos e lipídeos)
Tolerância central
● Durante maturação na MO os LT expressão IgM como receptor antigênico, se
eles reconhecerem autoańtígenos com afinidade esles mudam sua
espeficidade ou são deletados
● Edição dos receptores
○ Células B reconhecem autoantígenos → sinalização para nova
recombinação VJ do receptor → cria um receptor com outra
especificidade
● Deleção
○ Forte reconhecimento de auto ag na MO ou logo após emergirem da
MO pode levar à apoptose
● Anergia
○ Se células B reconhecem auto ag fracamente, elas tornam
funcionalmente não responsivas e saem da medula nesse estado
○ Anergia decorre da regulação negativa da expressão do receptor
antigênico
Tolerância periférica
● LB que reconhecem auto ag em tecidos periféricos na ausência de LTh podem
ficar anérgicos o morrer por apoptose
○ Reconhecimento do ag na ausência de estímulos adicionais resulta em
tolerância
● Anergia
○ Células B autorreativas tornam-se não responsivas a aativações
subsequentes
○ Necessitam de altos niveis de BAAF (fator de ativação de LB), mas não
podem competir com as células B naive normais
○ LB que encontram autoantǵenos tem sobrevidade reduzida
● Deleção: LB que se ligam com alta avidez aos autoantígenos na periferia
podem sofrer morte por apoptose pela via mitocondrial
● Sinalização por receptores de inibição
○ Função dos receptores de inibição é definir um limiar para ativação de
LB → permite respostas a antígenos estranhos, porque elicitam sinais
fortes
○ CD22 recruta SHP1 que atenua sinalização do BCR
● Regulação de LB por Tregs
○ Feito por um subconjunto especializado: células T reguladoras
foliculares (Tfr)
○ Entram nos folículos contribui para atenuação de LT que participam do
centro germinativo
Tolerância a microrganismos comensais
● Microrganismos comensais não desencadeiam respostas imunes
○ São abundantes no intestino, pele, etc.
○ Não são capazes de invadir as barreiras epiteliais → não estão
acessíveis ao SI
○ Esses mo. ativam e induzem Tregs
● Administração de antígenos estranhos pode induzir tolerância ou imunidade
○ Ag protéicos administrados com adjuvantes → favorece imunidade
○ Doses repetidas de ag sem adjuvantes → favorece tolerância

Estratégias de indução de tolerância terapêutica

● Administração de pequenas doses de peptídeos imunodominantes derivados
do autoantígenos
○ Usado para tratar alergias
● Administração de peptídeos derivados de auto ag acoplados a substratos não
imunogÊnicos
● Transferência ou ativação de Tregs
● Bloqueio da coestimulação; bloqueio de B7s usando CTLA4-Ig

Mecanismo de autoimunidade
Características gerais das doenças autoimunes
● Podem ser sistêmicas ou órgão-específicas
○ Depende da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos
○ Ex: Lúpus eritematoso sistêmico (imunocomplexos circulantes) x
miastenia gravis (músculo)
● Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de
autoperpetuação

Anormalidades imunológicas que levam à autoimunidade

 ● Autotolerância defeituosa: Eliminação ou regulação inadequadas dos LT e LB
○ Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de
receptor em células B
○ Defeito nos n° ou funções dos LTregs
○ Apoptose defeituosa de LT autorreativos maduros
○ Função inadequada de receptores de inibição
● Exibição anormal de autoantígenos
○ Alterações estruturais em autoantígenos resultantes de modificações
enzimáticas, estresse ou lesão celular
○ Cria-se um neoantígeno que pode ser reconhecido por linfócitos
● Inflamação ou resposta imune inata inicial
○ Ativa APCs para apresenta coestimuladores e resulta em ativação
excessiva de células T

Bases genéticas da autoimunidade

● Doenças autoimunes são decorrentes de traços poligênicos complexos
○ Herança de polimorfismos genéticos múltiplos contribuem para a
suscetibilidade
○ Esses genes agem em conjunto com os fatores ambientais Papel das
infecções na autoimunidade
● Associação de alelos de MHC → os mais fortes
○ O locus do HLA sozinho contribui para metade ou mais da
suscetibilidade genética
○ A herança de certos alelos de HLA confere proteção contra o
desenvolvimento de algumas doenças autoimunes
Bases genéticas da autoimunidade
● Polimorfismos em genes não HLA (exemplos:)
○ Proteínas do complemento → afeta a função de remoção de
imunocomplexos circulantes
○ Receptor de IL-23
○ CD25 → afeta geração de Tregs
○ Insulina → associada a diabetes 1
● Anormalidades herdadas de gene único (mendelianas)
○ Mutações muito raras, mas com alta penetrância
○ AIRE → afeta tolerância central
○ DOXP3, IL2, IL2R → afeta geração de Tregs
○ CTLA4 → afeta função das Tregs
○ FAS e FAS-L → afeta deleção periférica de LT e LB

Papel das infecções na autoimunidade

● Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento e a
exacerbação da autoimunidade
○ Respostas imunes do hospedeiro podem ser desencadeadas ou
desreguladas pelo mo
● Infecções de tecidos podem induzir respostas inatas que recrutam leucócitos e
resultam na ativação de APCs teciduais
○ APCs passam a expressar coestimuladores
○ Resulta na ativação de auto ag, não somente daqueles específicos para
o mo
● Mimetismo molecular
○ Mo podem conter antígenos que reagem de maneira cruzada com
autoantígenos
○ Respostas imunológicas podem resultar em reações contra
autoantígenos
● Algumas infecções podem proteger contra o desenvolvimento da
autoimunidade → não se sabe como
● Alterações no microbioma intestinal e cutâneo afetam a incidência e a
gravidade de doenças autoimunes
Outros fatores na autoimunidade
● Alterações anatômicas em tecidos por podem levar à exposição de
autoantígenos que normalmente são ocultos ao SI
○ Podem ser causadas por inflamação, lesão isquêmica ou traumatismo
○ Autoantígenos previamente ocultos podem interagir com linfócitos
imunocompetentes
○ Imunoprivilegiados (ocultos do SI) incluem proteínas testiculares e
intraoculares
● Doenças autoimunes possuem incidência maior em mulheres