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Captulo 9:

Tolerncia
autoimunidade.

imunolgica

Tolerncia: no-resposta aos Ag prprios.


Ocorre quando se discrimina o Ag prprio do no-prprio.
- Se esses mecanismos falham, o SI pode atacar clulas e tecidos do
prprio indivduo. Autoimunidade.

Tolerncia: significncia e mecanismos.

Quando um linfcito exposto a um Ag, podem ocorrer trs situaes:


- Ativao do linfcito. Diz-se que o Ag imunognico.
- Inativao do linfcito.
- Morte do linfcito.
* Nos ltimos dois casos, o Ag tolerognico.
Tambm pode ocorrer a ignorncia. No reagem de forma alguma.
Essas situaes so determinadas por:
- Natureza dos linfcitos (linf) especficos ao Ag;
- Natureza do Ag;
- Como o Ag apresentado ao SI.
Um mesmo Ag, dependendo da via de administrao no SI, pode ser
tolerado ou respondido.
Controle da tolerncia em linf especficos. Prevenir ou controlar
reaes imunolgicas indesejadas.
- Tratar doenas alrgicas e autoimunes;
- Prevenir rejeio em transplante de rgos;
- Terapia gnica: prevenir respostas contra os novos produtos dos genes
expressos.
Tolerncia central: apresentao ao Ag prprio nos rgos linfoides
generativos. Medula ssea e Timo.
Tolerncia perifrica: linf maduros encontram Ag prprio nos tecidos
perifricos.

Autoimunidade: princpios e patognese.

Resulta de uma falha da autotolerncia, ocorrendo por anormalidades:


- Intrnsecas aos linf;
- Na natureza ou apresentao dos Ag prprios.
Fatores genticos e infeces tambm predispe autoimunidade.
So doenas heterogneas e multifatoriais.
Pode resultar da:
- Produo de Ac contra os Ag prprios;
- Ativao das clulas T reativas com Ag prprios.

Tolerncia central do LT.

LT imaturo no Timo reconhecem Ag prprio com alta avidez. LT sofre


apoptose.
Sofre a denominada seleo negativa.
Reconhecem com alta avidez se:
- Ag prprio estiver em alta concentrao no Timo;
- LT imaturo expressar receptores de extrema afinidade ao Ag prprio.
Tipo de Ag mais abundante no Timo: Ag prprio.
- Ag microbiano direcionado a rgos linfoides perifricos;
- Ag prprio tambm est presente no resto do corpo.
LT sobrevive seleo negativa. Vo para a maturao. So
excludos dos LT auto-reativos de extrema afinidade.
- Esse mecanismo ocorre para os LTcd4 e LTcd8.

Tolerncia perifrica do LT.

Se um LT maduro reconhece um Ag prprio nos tecidos perifricos, pode


ocorrer anergia, morte ou supresso ativa dos LT auto-reativos.
A tolerncia perifrica (TP) tambm prov mecanismos de apoio para a
preveno da autoimunidade quando a tolerncia central (TC)
incompleta.

Anergia

Conceito: inativao funcional dos LT que reconhecem Ag sem precisar


dos mecanismos de co-estimulao.
- Sinal 1: apresentao ao Ag;
- Sinal 2: co-estimuladores expressos nas APCs. Ex: protena B7.
O sinal 1 sem o sinal 2 adequado pode induzir anergia do LT de longa
vida.
LT, aps reconhecer o Ag prprio, pode expressar a CTLA-4. Receptor
de alta afinidade para as protenas B7. Envia sinais inibitrios.

Morte celular induzida por ativao

Ativao repetida de LT maduros por Ag prprios. Ativa uma via de


apoptose.
Ativao repetida. Co-expresso do receptor Fas e seu ligante FasL.
O Fas se liga ao FasL na clula vizinha ou na mesma clula.
Ligao Fas-FasL. Gera sinais no receptor de morte do Faz.
Ativao das caspases. Induz a apoptose.
- IL-2: potencializa a apoptose mediada pelo Fas.
Ag microbiano: improvvel de fazer ativao repetida.
Sndrome linfoproliferativa autoimune: mutao nas sinalizaes do Fas
que desenvolve acumulao de linf.

Supresso imunolgica

Se um LT auto-reativo encontra com um Ag prprio, ele pode se


transformar em um LTregulador capaz de prevenir ou inibir outros LT
auto-reativos.

Alguns LT auto-reativos podem produzir TGF-beta e IL-10, responsveis


por inibir a ativao de linf, macrfagos e outras clulas imunolgicas.
- Tambm podem inibir as respostas imunolgicas sem o intermdio de
citocinas.
Teoria: LT ativados viram os Ag prprios e se tornam LTregulador.

Tolerncia do LB.

Ag T-independentes: polissacardeos, lipdeos e cidos nucleicos.


Esses Ag devem induzir a tolerncia nos LB para que no ocorra a
produo de Ac.

Tolerncia central do LB

LB imaturo interage fortemente com um Ag prprio na medula ssea.


Sofrem seleo negativa ou mudam a especificidade do seu receptor.
Elimina LB com receptores de alta afinidade.
- Reconhece Ag prprio da membrana celular ou solveis.
LB reconhece Ag prprio na medula ssea. Reativam o rearranjo
gnico das suas Ig. Expressam uma nova cadeia leve de Ig.
- Esse processo chamado de edio de receptor.
Falha na TC dos LB. Pode resultar na autoimunidade.

Tolerncia perifrica do LB

LB maduro + altas concentraes de Ag prprio nos tecidos linfoides


perifricos = Anergia.
LB reconhece Ag auxlio do LT = Anergia dos LB.
- Ag T-independentes s ativam os LB se dispararem fortes sinais.
LB anrgico pode sair dos folculos linfoides e morrer.
Lpus eritematoso sistmico: tolerncia defeituosa nos LB e nos
LTauxiliares.

Fatores genticos na autoimunidade.

Principais genes que predispes autoimunidade: genes do MHC.


- Tm uma associao complexa a mltiplos loci gnicos.
Muitas doenas em consanguneos esto ligadas a alelos especficos do
MHC.
HLA: padro de protenas da superfcie celular que identifica a clula
como prpria ou no prpria. Alguns padres podem, por exemplo,
definir indivduos suscetveis ao diabetes tipo 1.
Associao HLA e doenas autoimunes. Primeira evidncia de que os
LT tm um papel importante nesse distrbio.
Um alelo HLA pode aumentar o risco de desenvolver uma doena
autoimune especfica, mas no , por si s, causa desta.
Alelos especficos do MHC:

- Ineficientes na apresentao de Ag prprios, o que leva a uma seleo


negativa defeituosa dos LT;
- Ou os Ag peptdicos apresentados por esses alelos no estimulam as
clulas supressoras.

Papel das infeces na autoimunidade.

Manifestaes clnicas da autoimunidade so habitualmente precedidas


por prdromos infecciosos.
Infeco de um tecido. Induz resposta imune inata local. Estimula a
expresso aumentada de co-estimuladores e das citocinas pelas APC
teciduais. APC ativadas podem estimular LT auto-reativo que encontra
Ag prprio no tecido.
- Em outras palavras, pode quebrar a anergia das clulas T.
Alguns micrbios infecciosos podem produzir Ag peptdicos semelhantes
aos Ag prprios, ocorrendo uma reao cruzada.
- Tambm chamado de mimetizao molecular.
Infeces tambm podem liberar Ag sequestrados do SI.
- Alguns Ag do olho, por exemplo, so ignorados pelo SI.
- A partir do momento que ocorre um trauma ou algo do gnero, pode
iniciar uma reao autoimune contra o tecido.

Influncias hormonais na autoimunidade.

Muitas doenas autoimunes possuem incidncia maior no sexo feminino.


Exemplo: SLE.
No se sabe se a essa predominncia resulta da influncia de hormnios
sexuais ou de outros fatores relacionados ao gnero.

Organizao genmica do MHC e o sistema HLA.

Vrias protenas envolvidas no processamento de Ag proteicos e na


apresentao de peptdeos s clulas T so codificadas pelos genes
localizados no MHC.
Genes da classe 1: HLA-A, HLA-B e HLA-C.
- Prximos do telmero do locus do HLA.
Genes da classe 2: prximos do centrmero.
- Codificam vrias protenas crticas para o processamento de Ag.
O polimorfismo gentico e/ou mutaes tambm tm um papel
preponderante na relao de certos genes do HLA com doenas
autoimunes.